5. Cách tiếp cận
3.3.2. Nghiên cứu quy trình tách và tinh chế Alfuzosin
Alfuzosin bazơ thô có độ tinh khiết khoảng 78-79% và còn chứa nhiều tạp chất.
Để tinh chế và kết tinh alfuzosin bazơ chúng tôi đã tiến hành theo một số phương pháp sau:
a. Phương pháp 1: qua 3 bước
Bước 1: Lấy 100 gam alfuzosin bazơ thô thêm 850 ml isopropanol, rồi làm lạnh xuống 20°C và cho dòng khí HCl khô đi qua cho đến khi đạt pH = 2. Khi đó kết tủa trắng tạo thành, khuấy trong 1 giờở nhiệt độ 25-30°C. Lọc chất rắn thu được,rửa bằng 50 ml isopropanol và sấy khô ở nhiệt độ 50°C trong 3 giờ để nhận được 70 gam alfuzosin hydrocloride đạt hàm lượng 91% theo HPLC.
Bước 2: Đưa 70 gam alfuzosin hydrocloride hàm lượng 91% thu được trong bước 1 vào hỗn hợp dung môi gồm 700 ml methylene dichloride và 350 ml nước. Chỉnh pH của hỗn hợp đến 12 bằng dung dịch NaOH 10% ở 20-25°C. khuấy trong 15 phút và để tách lớp. Thu lấy lớp nước và chiết lại bằng 350 ml methylene dichloride. Tập hợp các lớp hữu cơ, rửa lại bằng 1000 ml nước và sau đó rửa bằng 500 ml dung dịch NaCl 10%. Làm khô lớp hữu cơ trên bằng Na2SO4 và cất loại dung môi trong chân không. Thêm 300 ml axeton và khuấy trong 1 giờ 30 phút ở 40-45°C. Để nguội xuống 25-30°C và khuấy trong 2 giờ. Loc lấy chất rắn và rửa bằng 50 ml axeton và sau
đó rửa bằng 50 ml diisopropyl ether và sấy ở 50-55°C trong 4 giờ, thu được 60 gam alfuzosin bazơ.
Bước 3: Đưa 60 gam alfuzosin bazơ đạt hàm lượng 97% vào 300 ml axeton tạo thành huyền phù. Khuấy huyền phù trong 1 giờ ở 40-45°C, rồi để nguéi xuống 20- 25°C. Lọc chất rắn tạo thành, rửa bằng 50 ml axeton, sau đó thêm 50 ml diisopropyl ether và sấy ở 50-55°C trong 4 giờ, thu được 50 gam alfuzosin bazơ.
c. Phương pháp 2: qua 2 bước.
Bước 1: Cho 100 gam alfuzosin bazơ thô vào 300 ml axeton, tạo thành huyền phù. Nâng nhiệt độ lên 40-50°C và khuấy trong 30 phút, sau đó để nguội xuống 25- 30°C. Khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ 25-30°C trong 4 giờ. Lọc chất rắn và rửa bằng 50 ml axeton. Sấy trong 4 giờở 50-55°C, thu được 60 gam alfuzosin bazơ (97%).
Bước 2: có 3 cách khác nhau, xuất phát từ alfuzosin bazơ 97%.
Cách 1: Cho 5 gam alfuzosin bazơ 97% thu được ở bước 1 vào 250 ml axeton,
đun nóng lên 55-60°C và khuấy trong 15 phút để tạo thành dung dịch trong suốt. Lọc dung dịch để loại bỏ chất rắn không tan, dịch lọc được khuấy 12 giờ ở 25-30°C. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 10-15°C và khuấy 2 giờở nhiệt độ này. Lọc và sấy chất rắn ở 50-60°C trong 4 giờ, thu được 3 gam alfuzosin bazơ.
Cách 2: Từ alfuzosin bazơ 97% thu được ở bước 1 vào 300 ml axeton và khuấy trong 30 phút ở 50-55°C. Để nguội xuống 25-30°C và khuấy trong 2 giờ. Lọc tách chất
rắn và rửa bằng 50 ml axeton. Sấy chất rắn ở 50-55°C trong 4 giờ, thu được 40 gam alfuzosin bazơ.
Cách 3: Lấy 5 gam alfuzosin bazơ 97% thu được ở bước 1 đưa vào 55 ml metanol và đun hồi lưu tạo thành dung dịch trong suốt. Để nguội xuống 25-30°C và khuấy ở nhiệt độ này trong 12 giờ. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 10-15°C và khuấy 2 giờ ở nhiệt độ này. Lọc chất rắn và rửa bằng 5 ml metanol và sấy ở 50-60°C trong 4 giờ , thu được 3,5 gam alfuzosin bazơ.
c. Phương pháp 3: qua 1 bước
Cho 2 gam alfuzosin bazơ thô vào 100 ml methyl isobutyl xeton nâng nhiệt độ
lên 80-85°C để tạo thành dung dịch trong suốt. Để nguội dung dịch xuống 25-30°C và khuấy 1 giờ ở nhiệt độ này. Chất rắn tạo thành được lọc rửa và sấy để thu được 1,0 gam alfuzosin bazơ có độ tinh khiết trên 99%.
d. Phương pháp 4:
Đun nóng hỗn hợp 40 gam alfuzosin bazơ thô và 250 ml etyl axetat đến nhiệt
độ hồi lưu. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 60 phút ở nhiệt độ hồi lưu. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 0-5°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 90 phút ở 0-5°C. Lọc chất rắn và rửa bằng etyl axetat. Sấy sản phẩm ở 70-80°C.
e. Phương pháp 5: qua 2 bước.
Bước 1: Đun nóng hỗn hợp 20 gam alfuzosin bazơ thô và 125 ml etyl axetat
đến nhiệt độ hồi lưu. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 60 phút ở nhiệt độ hồi lưu. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 0-5°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 90 phút ở 0-5°C. Lọc chất rắn và rửa bằng etyl axetat. Sấy sản phẩm ở 70-80°C.
Bước 2: Cho sản phẩm thu được ở bước 1 vào 40 ml axeton tạo dạng huyền phù. Đun, khuấy hỗn hợp ở 40-50°C trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống nhiệt độ phòng và khuấy ở nhiệt độ này trong 4 giờ. Lọc, rủa chất rắn thu được
bằng axeton. Sấy sản phẩm thu được ở 50-55°C. Sản phẩm thu được có hàm lượng trên 99% theo HPLC.