Nghiên cứu qui trình tổng hợp terazosin hydroclorid

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC • • B ộ Y TẾ Dược HÀ NỘI • • Đỗ NGUYỄN THANH CẦN NGHIÊN CỨU QUI TRÌNH Tổ NG HỢP TERAZOSIN HYDROCLORID LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC • • • • CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ Dược PHẨM VÀ BÀO CHỂ MÃ SỐ: 60.73.01 Người hướng dẫn khoa học PGS - TS Nguyễn Hải Nam t r n g đh đ ợ c h nộ i ữ BI t*» « — £* HÀ NỘI 2010 a — LỜI CÁM ƠN Trong q trình thực luận văn, tơi nhận nhiều giúp đỡ từ thầy cơ, gia đình bạn bè Nhân dịp tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc PGS.TS Nguyễn Hải Nam - Bộ mơn Hóa Dược - Trường Đại học Dược H Nội, người thầy trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt, bảo cho tơi ý kiến q báu q trình thực hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cám ơn giúp đỡ thầy, cô, cán kỹ thuật viên Bộ mơn Hóa Dược tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành luận văn Trong q trình thực luận văn, tơi nhận giúp đỡ tận tình cán phòng thí nghiệm trung tâm - Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng phân tích phổ - Viện hóa học Cơng nghệ Việt N am .cùng tồn thể thầy giáo trường, phòng ban, thư viện Tơi xin chân thành cám ơn Cuối cùng, xin gửi lời cám ơn tới gia đình bạn bè - người sát cánh, động viên học tập sống Hà nội, ngày 28 tháng 10 năm 2010 Học viên Đỗ Nguyễn Thanh cầ n MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIế T TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐÈ CHƯƠNG TỎNG QUAN 1.1 Tổng quan terazosin 1.1.1 Cơng thức cấu tạo ỈA Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Tác dụng dược lý terazosin 1.1.4.1 Cơ chế phân tử kích thích hệ a 1-adrenergic 1.1.4.2 Tác dụng terazosin 1.2 Phưong pháp tổng họp terazosin 1.2.1 Phương pháp 1.2.2 Phương pháp 1.2.3 Phương pháp 10 1.2.4 Phương pháp 11 1.2.5 Phương pháp 12 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIế T BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 16 2.1 Nguyên liệu 16 2.1.1 Hóa chất 16 2.1.2 Dung mơi hóa chất khác 16 2.2 Thiết bị dụng cụ 16 2.3 Nội dung nghiên cứu 17 2.4 Phương pháp nghiên cứu 18 2.4.1 Tổng họp hóa học, tinh chế sản phẩm kiểm tra độ tinh khiết 18 2.4.2 Khảo sát điều kiện số bước tổng hợp 18 2.4.3 Xác định cấu trúc 18 2.4.4 Phương pháp kiểm nghiệm terazosin 18 2.4.4.1 Tính chất 18 2.4.4.2 Độ màu sắc dung dịch 19 2.4.4.3 Định tính 19 2A.4.4 Mất khối lượng làm khô 19 2.4.4.5 Tro sulfat 19 2.4.4.Ó Kim loại nặng 20 2.4.4.7 Giới hạn acid tetrahydrofiưan-2-carboxylic 20 2.4.4 Giới hạn l-[(tetrahydro-2-furanyl)carbonyl] piperazin 20 2.4.4.9 Định lượng 20 2.4.5 Phương pháp thử độc tính cấp 20 2.4.5.1 Động vật thí nghiệm 20 2.4.5.2 Mầu thử 21 2.4.5.3 Tiến hành 22 CHƯƠNG THựC NGHIỆM, KÉT QUẢ 23 3.1 Triển khai cải tiến qui trình tổng hợp terazosin 23 hydroclorid 3.1.1 Tổng họp (RS)-(tetrahydrofuran-2-yl)(piperazin-1-y 1) 23 methanon (7) tò acid tetrahydrofiiran-2-carboxylic (4) 3.1.2 Tổng họp TEZ từ (RS)-(tetrahydrofuran-2-yl) 30 (piperazin-1-yl)methanon (7) 3.1.3 Tổng hợp TEZ.HC1.2H20 từ TEZ 34 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết khẳng định cấu trúc 36 3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết 36 3.2.2 Khẳng định cấu trúc sản phẩm chất trung gian 37 3.2.2.1 Phổ hồng ngoại 37 3.2.2.2 Phổ khối lượng 39 3.2.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 41 3.3 43 Kết kiểm nghiệm terazosin hydroclorid tổng họp theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 30 3.4 Xác định độc tính cấp LD 50 terazosin hydroclorid 46 CHƯƠNG BÀN LUẬN 50 4.1 Tổng họp hóa học 50 4.1.1 v ề qui trình phản ứng tổng họp terazosin hydroclorid 50 4.1.2 v ề điều kiện số bước tổng họp để thu hiệu suất cao 52 4.2 Khẳng định cấu trúc 53 4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 53 4.2.2 Phổ khối lượng (MS) 4.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 4.3 kết xác định độc tính cấp (LD50) TEZ.HC1 tổng họp 4.4 kết kiểm nghiệm TEZ.HC1 tổng hợp theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ USP 30 KẾT LUẬN VÀ KIÉN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIET t ắ t Trong luận văn sử dụng m ột số chữ viết tắt sau: ACDQ 4-amino-2-cloro-6,7-dimethoxyquinazolin 13C-NMR I3C-Nuclear Magnetic Resonance Spectrometry (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C) CTCT Công thức cấu tạo DCM Dicloromethan DMSO Dimethylsulfoxid 'H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton HPLC High performance liquid cromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) IR Infrared Spectrometry (Phổ hồng ngoại) KLPT Khối lượng phân MS Mass Spectrometry tò (Phổ khối lượng) SKLM Sắc ký lớp mỏng TEZ Terazosin TEZ.HC1 Terazosin hydroclorid TLT Tiền liệt tuyến DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1: Hiệu suất phản ứng tổng hợp ester 26 Bảng 3.2: Hiệu suất phản ứng tổng hợp từ ester 5bằng 28 phản ứng với piperazin dung môi DMF Bảng 3.3: Hiệu suất phản ứng tổng họp từ ester 5bằng 29 phản ứng với piperazin số dung môi điều kiện khác Bảng 3.4: Hiệu suất phản ứng tổng hợp terazosin phản 31 ứng chất trung gian ACDQ dung môi alcol isoamyl Bảng 3.5: Hiệu suất phản ứng tổng họp terazosin phản 32 ứng chất trung gian ACDQ dung môi DMF Bảng 3.6: Hiệu suất phản ứng tổng hợp terazosin phản 32 ứng chất trung gian ACDQ dung môi dioxan Bảng 3.7: Hiệu suất phản ứng tổng hợp terazosin phản 33 ứng chất trung gian với ACDQ dung môi dioxan với tỷ lệ 7/ACDQ khác Bảng 3.8 Hiệu suất phản ứng tổng họp terazosin hydroclorid 35 Bảng 3.9: Giá trị Rf, hệ dung mơi khai triển nhiệt độ nóng chảy 36 chất tổng họp Bảng 3.10: Số liệu phân tích phổ IR ( cm’1) 38 Bảng 3.11: số liệu phân tích phổ MS chất tổng hợp 41 Bảng 3.12: số liệu phân tích phổ 'H-NM R 42 Bảng 3.13: số liệu phân tích phổ Bảng 3.14: Kết kiểm nghiệm terazosin hydroclorid 44 Bảng 3.15: Kết kiểm nghiệm terazosin hydroclorid II 45 13C-NMR TEZ.HC1 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.2: us patent 4026894 Tổng họp terazosin theo us Patent 5675006 Hình 1.3: Tổng hợp terazosin theo European patent 0034471 10 Hình 1.4: Tổng hợp terazosin theo phương pháp Manoury 11 Hình 1.5: Tổng họp alfuzosin hydroclorid theo phương pháp 12 Hình 1.1: Tổng hợp terazosin theo Reddy Hình 1.6: Tổng họp ACDQ 14 Hình 3.7: Quy trình tổng hợp terazosin hydroclorid 23 Hình 3.8: Sơ đồ phân mảnh ester 40 Hình 3.9: Sơ đồ phân mảnh chất 40 Hình 3.10: Sơ đồ phân mảnh terazosin base 40 * THAO-TEZHCL-DMSO-C13CPD %o rr• ư> H VO VO H ■*r r* cn CM r* cr» r-4 m rH kO • ro