Điều trị ung thư đại tràng có di căn gan bằng phẫu thuật cắt ổ dicăn gan cùng với u nguyên phát hoặc chỉ cắt u nguyên phát ở đại tràng màkhông thể cắt được khối di căn gan do vị trí khó,
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư phổbiến trên thế giới, đứng thứ 03 ở nam sau ung thư phế quản phổi và ung thưtuyến tiền liệt, đứng thứ 02 ở nữ sau ung thư vú Theo thống kê của Tổ chứcnghiên cứu ung thư Quốc Tế IARC (Globocan 2012), trên toàn thế giới mỗinăm cả hai giới có khoảng 1360602 ca mắc mới và 693933 ca tử vong vìUTĐTT [1]
Tại Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, UTĐTT đứng hàng thứ
04 ở nam và thứ 06 ở nữ, tỷ lệ mới mắc UTĐTT là 8768 và số bệnh nhân chết
là 5796 ca, trong đó tỷ lệ mắc của cả nam và nữ tương ứng là 11,5 và 9,0/100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ là 1.28 [1]
Ung thư đại tràng có thể di căn gan, phổi và phúc mạc, trong đó gan là
vị trí thường bị ung thư di căn nhất, khoảng 10% - 25% người bệnh đã xuấthiện di căn gan vào thời điểm chẩn đoán Nếu không áp dụng các biện phápđiều trị, thời gian sống của bệnh nhân chỉ có 08 tháng, hầu như không cótrường hợp nào sống được 05 năm [2]
Do triệu chứng lâm sàng thường không rầm rộ, người bệnh đến khámthường đã đến giai đoạn muộn Chẩn đoán trước mổ ung thư đại tràng thườngdựa vào lâm sàng, nội soi, siêu âm, giải phẫu bệnh qua nội soi, CT scanner,CEA máu [3] Điều trị ung thư đại tràng có di căn gan bằng phẫu thuật cắt ổ dicăn gan cùng với u nguyên phát hoặc chỉ cắt u nguyên phát ở đại tràng màkhông thể cắt được khối di căn gan do vị trí khó, đa ổ hoặc do thể trạng bệnhnhân không cho phép tiến hành phẫu thuật Những nguyên nhân này chính làmột thách thức trong điều trị ung thư đại tràng có di căn gan hiện nay
Hóa trị liệu UTĐTT đã khẳng định vai trò quan trọng làm tăng thời giansống thêm và đem lại nhiều hi vọng cho các bệnh nhân ở giai đoạn muộn Một
Trang 2số nghiên cứu chứng minh các phác đồ hóa chất có Oxaliplatin trong điều trịUTĐT như FOLFOX, FLOX, IROX, XELOX… cho thấy tỷ lệ đáp ứng từ20,5% đến 55% [4], [5], [6], [7], phác đồ XELOX là sự kết hợp giữaOxaliplatin và 5-FU được áp dụng điều trị cho những bệnh nhân UTĐT giaiđoạn muộn và có di căn gan cho thấy nhiều ưu điểm như đáp ứng tốt, tác dụngkhông mong muốn thấp, dễ sử dụng và kiểm soát [8] Trong những năm gầnđây tại bệnh viện K đã áp dụng phác đồ XELOX trong thực hành lâm sàngnhiều hơn, tuy nhiên tỷ lệ đáp ứng cũng như độc tính của phác đồ vẫn đangcòn là một dấu chấm hỏi Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằmmục tiêu:
1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại tràng có di căn gan tại bệnh viện K từ năm 2011 - 2015.
2 Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính của hóa chất phác đồ XELOX
ở nhóm bệnh nhân trên.
Trang 3CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 GIẢI PHẪU CỦA ĐẠI TRÀNG
1.1.1 Hình thể ngoài và trong của đại tràng
Hình 1.1: Giải phẫu hình thể ngoài, trong và mạch máu đại tràng [ 9 ].
• Hình thể ngoài của đại tràng:
Đại tràng là phần cuối của ống tiêu hóa, nối từ hồi tràng đến trực tràngnhư một chiếc khung hình chữ “U ngược” quây lấy ruột non Độ dài của đạitràng dao động từ 1,4m đến 1,8m Đại tràng ngang và đại tràng sigma cónhiều thay đổi [10]
Trang 4• Hình thể trong của đại tràng:
Đại tràng là một phần của ống tiêu hóa, từ ngoài vào trong, thành đạitràng có 4 lớp: Lớp thanh mạc, lớp cơ (có hai loại sợi dọc và vòng), lớp dướiniêm mạc chứa mạch máu với thần kinh, lớp niêm mạc (niêm mạc đại tràngkhông có van và mào tràng) [10]
ĐMMTTD: Tách ra từ ĐM chủ bụng tương ứng đốt thắt lưng L4 - L5, chialàm 4 đoạn: Đoạn sau tá tràng; Đoạn thắt lưng; Đoạn chậu; Đoạn chậu hông
Trang 5bé ĐMMTTD chia ra các nhánh bên sau: Động mạch đại tràng trái trên; Thânđộng mạch sigma; ĐM trực tràng trên.
Tĩnh mạch của đại tràng:
Các tĩnh mạch của đại tràng bắt nguồn từ lưới mao mạch dưới niêmmạc ĐT, đi kèm ĐM tương ứng rồi đổ vào TMMTTT và TMMTTD, tiếp theoTMMTTD hợp với TM lách thành thân tỳ mạc treo tràng rồi hợp với TM MTTTthành tĩnh mạch cửa đổ vào gan do đó di căn của UTĐT hay xảy ra ở gan
1.1.3 Dẫn lưu bạch huyết của ĐT:
Hệ thống bạch huyết được bố trí giống nhau trong suốt chiều dài củađại tràng và được chia thành 4 chặng hạch như sau
Chặng hạch trong thành đại tràng: Các đám rối bạch huyết dưới niêmmạc và dưới thanh mạc trong thành của đại tràng kết hợp với nhau thông qualớp cơ và đổ vào các hạch bạch huyết nằm ngay trên thành đại tràng dướithanh mạc, đặc biệt các hạch thuộc chặng này xuất hiện nhiều ở đại tràngsigma
Chặng hạch cạnh đại tràng: Hạch trong thành đại tràng đổ vào chặnghạch cạnh đại tràng, đây là chặng hạch nằm dọc theo thành của đại tràng lên,đại tràng xuống và đại tràng sigma, nằm bờ trên của đại tràng ngang và dọctheo mạc treo của đại tràng sigma
Chặng hạch trung gian: Bạch huyết từ chặng hạch cạnh đại tràng đổvào hạch trung gian, đó là các hạch nằm dọc theo các nhánh của động mạchmạc treo tràng cung cấp máu cho phần đại tràng tương ứng
Chặng hạch chính: Từ các hạch trung gian, bạch huyết từ đại tràng phải
đổ vào hạch chính nằm ở quanh gốc của động mạch mạc treo tràng trên, bạchhuyết từ đại tràng trái đổ vào các hạch quanh gốc của động mạch mạc treotràng dưới, rồi tất cả đều tập trung đổ vào ống ngực
Trang 6ca mới mắc hàng năm chiếm 10,0% tổng số các loại ung thư, ở nữ UTĐTTđứng hàng thứ 2 với 614000 ca mới mắc chiếm 9,2% tổng số các loại ung thư.
Tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia/New Zealand với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổicho cả nam và nữ lần lượt là 44,8 và 32,2/100000 dân Tỷ lệ thấp ở các nướckém phát triển như Châu Phi, châu Á, thấp nhất ở Tây Phi với 3,5/100000dân Tuổi hay mắc UTĐTT là từ 50 - 70, tỷ lệ nam mắc cao hơn nữ [1]
Ở Việt nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc
tế (Globocan 2012 - IARC), mỗi năm có khoảng 8768 bệnh nhân mắc mới,
5976 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng Tỷ lệ mắc và chết doUTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản, và dạ dày, đứng
vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày, ung thư cổ tử cung Tỷ
lệ mắc chuẩn theo tuổi:
+ Ở nam: 11,5/100.000 dân
Trang 7+ Ở nữ: 9,0/100.000 dân
+ Tỷ lệ mắc nam/nữ: 1,28
Theo số liệu từ Báo cáo tình hình hoạt động phòng chống ung thư giaiđoạn 2011-2014 [11] UTĐTT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 2 ở nữ với tỷ lệmắc chuẩn theo tuổi ở nam, nữ lần lượt là 19,0 và 14,7/100000 dân, tỷ lệ mắcnam/nữ là 1,24 Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao nhất ở tuổi
65 và giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới, theo báo cáo này thì so với những nămtrước tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh ở cả 2 giới, đặc biệt là ở nữ
Biểu đồ 1.2: Tỷ lệ mắc và tử vong chuẩn theo tuổi của
UTĐTT trên thế giới [ 1 ] .
Trang 81.2.2 Bệnh sinh
Yếu tố dinh dưỡng
Ung thư đại tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ độngvật, ít chất xơ làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT, chất xơ làm tăng khối lượngphân dẫn đến các chất gây ung thư được hòa loãng, bài tiết nhanh, giảm thờigian tiếp xúc với niêm mạc ruột, ngoài ra một nghiên cứu cho thấy nhữngngười sống ở vùng có nguy cơ thấp khi chuyển đến vùng có nguy cơ cao thì
tỷ lệ phát triển UTĐTT cũng tăng cao (những người Nhật Bản di cư đến sống
ở Mỹ) [12],[13] Chế độ ăn nhiều thịt, mỡ làm tăng lượng axit mật, làm thayđổi sự phát triển của các vi khuẩn trong ruột Những thực phẩm có chứa cácchất gây ung thư, do chuyển hóa như Benzopyren, Nitrosamin, Aflatoxin Uống nhiều rượu, nghiện thuốc lá là những nguyên nhân thuận lợi gây ungthư [3]
Các thương tổn tiền ung thư
Viêm loét đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn Nhiều nghiên cứucho thấy nguy cơ bị ung thư ở những bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảymáu (20-25% ung thư hoá sau thời gian 10 năm) [14],[15]
Polyp đại tràng
Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học Loạipolyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thưhoá 25-40% Những polyp có kích thước >2cm, nguy cơ ung thư cao [15]
Yếu tố di truyền
• Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng
* Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (hội chứngLynch): Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc UTĐTT Có thể phối hợpnhững ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng trứng [16 ]
Trang 9* Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm, hàngngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có cuống, gặp ởlứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao, nhất là sau tuổi 35 [16].
* Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thểthường Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc biệt làruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [16]
* Juvenile polyposis
* Cowden syndrome
* Hội chứng Gardner
* Hội chứng Turcot
Muir-Torre syndrome Gen sinh ung thư:
Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhómgen: gen sinh ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor) Hai loạigen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quátrình sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương trình của
tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể
Gen sinh ung thư (oncogenes): là những gen có nhiệm vụ điều khiển sự phát
triển bình thường của tế bào nhưng khi các gen này bị đột biến sẽ dẫn đếntăng sinh tế bào một cách bất thường và gây ung thư
Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras Ras là một loại gensinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, nó mã hoá cho một loại protein G,
có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào Nhưng khi nó bị độtbiến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế bào phân chia liêntục vô độ dẫn đến ung thư Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% các utuyến kích thước hơn 1cm và những ung thư biểu mô sớm có đột biến gen raskhi xét nghiệm [17]
Trang 10 Gen ức chế sinh ung thư (suppressor):
Gen APC (Adenomatous poliposis coli)
Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung thưđại trực tràng Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thưđại trực tràng Gen APC là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài củanhiễm sắc thể số 5 (5q21) Gen APC mã hoá một loại protein có chức nănglàm kết dính giữa các tế bào, đột biến gen APC, gặp trong bệnh đa polyp đạitrực tràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và ung thư đại trực tràngkhông di truyền [17]
Gen P53
Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể
17 Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giớihạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chếttheo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế bào…Do vậy người ta coigen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển bình thường Các nghiên cứucho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn có đột biến gen P53,
tỷ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75% Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tốtiên lượng xấu của bệnh [18]
Gen DCC (Deleted in colorectal cancer): Là một loại gen kháng ung
thư nằm ở cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đạitrực tràng, 47% các u tuyến lớn ung thư hóa [19]
Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR).
Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặpnucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN Một số gen sửa chữaghép cặp: hMSH2, hMLH1, hPMS1 và hPMS2, hMSH6, hMLH3, đây là gentương tác với gen MLH1 [20],[21]
Các tế bào có các gen sửa chữa ghép cặp bị đột biến, nó sẽ tạo ra một
bộ gen mới được gọi là microsatellite instability (MSI), phần lớn các bệnh
Trang 11Loạn sản U tuyến sớm U tuyến TG U tuyến muộn Ung thư Di căn
Đột biến
Tế bào biểu mô
nhân ung thư đại trực tràng di truyền không phải đa polyp có MSI cao, ngượclại ung thư đại trực tràng không di truyền có MSI thấp [20],[21]
Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng
Ung thư đại trực tràng là một bệnh lý phức tạp về mặt di truyền học Cónhiều đột biến gen xảy ra trong quá trình hình thành và phát triển UTĐTT Ngàynay với những tiến bộ vượt bậc của công nghệ phân tử đã giải đáp khá rõ ràng cơchế sinh ung thư Vogelstein đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐTT bắt đầu
với sự đột biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 gây ra biến đổi từ biểu mô bình
thường thành biểu mô tăng sản Một trong những tế bào tăng sản sẽ phát triểnthành u tuyến sớm có bộ gen được methyl hóa mức thấp Đột biến kế tiếp liên
quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở nhánh ngắn NST số 12 tạo nên u tuyến trung gian Tiếp theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới
sự phát triển u tuyến muộn với nghịch sản Đột biến gen cuối cùng được tìm thấy
trong UTĐTT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17 [22]
Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [ 22 ].
Trang 121.3 ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG GIẢI PHẪU BỆNH
1.3.1 Tổn thương đại thể
Khoảng 60-75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại tràng TheoCorman M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy 43,0%ung thư ở trực tràng, 25,0% ở đại tràng sigma, 5,0% ở đại tràng xuống,9,0% ở đại tràng ngang, 18,0% ở đại tràng lên [23 ] Tổn thương đại thể củaung thư đại tràng bao gồm 3 thể chính: Thể sùi, thể loét và thể thâm nhiễm,trong đó thể sùi chiếm khoảng 2/3 các trường hợp
Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại tràng, mặt u không đều có thể chia
thành múi, thùy Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím Mật độ mủn bở, dễ rụng
vỡ chảy máu Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các thểkhác [16],[23]
Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào thành đại
tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn Bờ ổ loétphát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u rõ ràng
U thể loét hay gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào cáclớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn vào các cơ quan khác, có tỷ lệ dicăn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn [16],[23]
Thể thâm nhiễm hay thể nhiễm cứng: Tổn thương lan toả, không rõ ranh giới,
mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu, mấtbóng Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần Khối
u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi.Nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [16],[23]
Thể chít hẹp kiểu vòng nhẫn: Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng
sigma, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt khẩukính đại tràng, gây tắc ruột Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương nhưvành khăn bó chặt u thường gây di căn hạch sớm [21],[28]
Trang 13 U thể dưới niêm: U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc phía
trên bình thường Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác tính,hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [21],[28]
1.3.2 Tổn thương vi thể
Phân loại type mô bệnh học của ung thư đại tràng: Cho đến nay đã cónhiều bảng phân loại UTĐTT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian.WHO đã đưa ra 1 bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tácgiả áp dụng [21]
Khối u biểu mô:
Trong ung thư đại trực tràng thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới90-95% bao gồm các type mô bệnh học sau:
Ung thư biểu mô (UTBM - Carcinoma):
+ UTBM tuyến (Adenocarcinoma)+ UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)+ UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)+ UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
+ UTBM tế bào vảy (Adenosquamous carcinoma)+ UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao)
+ Các khối u sản xuất ra serotonin (EC-cell)+ Các khối u sản xuất ra chất giống glucagon (L-cell)
U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed adenocarcinoma).
carcinoid- Các khối u không phải biểu mô:
+ U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumour).+ Sarcôm cơ trơn (Leiomyosarcoma)
+ Sarcoma mạch máu (Angiosarcoma)
Trang 14+ Kaposi sarcoma.
+ U hắc tố ác tính (Malignant melanoma)
+ U lymphô ác tính
Ung thư thứ phát
* Độ biệt hóa tế bào.
Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, về cơbản dựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến Được phân thành 4 mức độdựa trên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: Độ biệt hoá cao(well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa(poorly differentiated), và không biệt hóa (undifferentiated), đồng thời cũngdựa trên độ biệt hóa để xếp loại về mức độ ác tính ở 2 mức độ: độ ác tính thấp(low-grade) gồm độ biệt hoá cao và biệt hóa vừa; độ ác tính cao (high-grade)gồm loại kém biệt hóa, và loại không biệt hóa [16]
* Phân loại độ biệt hoá
+ Độ 1 (Well differentiated ): >95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến
+ Độ 2 (moderately differentiated): 50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.+ Độ 3 (poorly differentiated): 5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.+ Độ 4 (undifferentiated): <5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến
Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhày, ung thư biểu mô tế bào nhẫnđược xếp loại như ung thư biểu mô kém biệt hóa, ung thư biểu mô thể tủy
có MSI-H được xếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [16]
Trang 151.3.3 Xâm lấn của ung thư biểu mô đại trực tràng
* Lan rộng của u tại chỗ
Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu của thành đại trực tràng là một yếu
tố có giá trị tiên lượng, theo thời gian u mới đầu ở lớp niêm mạc, sau đó nó sẽphá vỡ màng đáy xâm lấn lớp cơ, qua lớp cơ đến thanh mạc, trên bề mặt thanhmạc, qua thanh mạc xâm lấn vào tổ chức xung quanh
* Di căn hạch vùng.
Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quantrọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật [24],[25]
* Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết.
Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượngbệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn
* Di căn xa theo đường máu
Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến các cơ quankhác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa Ung thư đại trựctràng hay di căn gan (25,0%), phúc mạc, phổi, não, xương [26],[27],[28]
1.4 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
1.4.1 Đặc điểm lâm sàng
UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu Bệnh
có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sànglọc tìm máu tiềm ẩn trong phân
Triệu chứng cơ năng
+ Hội chứng lỵ: Đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi haygặp ở ung thư đại tràng trái [29]
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ungthư đại tràng phải [29]
Trang 16+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn haygặp ở ung thư đại tràng trái [29].
+ Đại tiện phân có máu: Xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệuchứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng [29]
+ Rối loạn lưu thông ruột: Xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu sớm,báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua [29]
+ Đau bụng: Xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruộthoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổnthương lan tràn ổ phúc mạc [29] Đau bụng là triệu chứng thường gặp, khôngđặc hiệu, giai đoạn đầu đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ởbụng, càng muộn, đau càng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiệnđược thì đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính)
Triệu chứng toàn thân
- Gầy sút cân là một triệu chứng không phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn tiếntriển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp [29]
- Thiếu máu: Là triệu chứng có liên quan đến các tổn thương ở ĐT phải Đây làtriệu chứng không đặc hiệu với biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt trên lâmsàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit đều giảm Đa phần bệnhnhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ [29]
Triệu chứng thực thể
- Khối u trên thành bụng: Do u to, có khi xâm lấn thành bụng [30],[31]
- Gan to do di căn gan: Sờ thấy gan dưới bờ sườn [30]
- Bụng lổn nhổn: Do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng [29]
- Hội chứng tắc ruột: Do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóa bệnhnhân không đại tiện, không đánh hơi [30],[31]
- Viêm phúc mạc: Biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ [30],[31]
- Phát hiện hạch ngoại vi: Thường là hạch thượng đòn [29]
- Vàng da: Do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật [29]
Trang 17- Ho khó thở: Do di căn phổi [30],[31] Tuy nhiên đây là những triệu chứng củabệnh ở giai đoạn muộn gặp khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám.
- Thăm trực tràng: Cho phép xác định kích thước u so với lòng trựctràng, khoảng cách u tới rìa hậu môn, mức độ di động theo chiều dọc và haibên thành trực tràng liên quan với các tạng xung quanh [12],[26],[30], [31],[32]
1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng
Nội soi đại trực tràng ống mềm:
Cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương sùi,loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinh thiết đánh giá mô bệnh họckhối u [3]
Chụp cản quang ĐT:
Trước đây khi chưa có nội soi ống mềm, chụp khung ĐT có cản quang làphương pháp chủ yếu để chẩn đoán với các hình ảnh như hình khuyết, cắt cụt haythâm nhiễm Ngày nay phương pháp này hầu như không sử dụng
Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound)
Đây là phương pháp chẩn đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, nó
có vai trò khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tìnhtrạng di căn hạch [27]
PET Scans.
PET Scans được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng trong
Trang 18một số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEAtăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, cáctổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị [34].
Xét nghiệm CEA (carcinoembryonic antigen)
CEA rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát, đánh giákết quả điều trị, tiên lượng bệnh [19],[35]
ổ di căn từ 2 cm siêu âm có độ nhạy tương đương chụp CLVT
Các ổ tăng âm trong nhu mô gan, thường là hình ảnh ổ di căn của UTĐT
Có thể chỉ có một ổ di căn đơn độc ở gan phải hoặc gan trái nhưng cũng cóthể rất nhiều các ổ di căn lan tràn toàn bộ gan Các di căn ở thận, tụy hiếm gặphơn khi siêu âm [36]
1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn
Hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại UTĐT trong đó phânloại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng
Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến
Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giaiđoạn Dukes
- Giai đoạn A: U giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch
- Giai đoạn B1: U xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch
- Giai đoạn B2: U xâm lấn lớp cơ tới thanh mạc, chưa di căn hạch
- Giai đoạn C1: U chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràng nhưng có
di căn hạch
- Giai đoạn C2: U đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch.Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với phân loại
Trang 19Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện hơn, đượcnhiều nước ứng dụng vào điều trị ung thư đại trực tràng [26],[37],[38].
Phân loại theo TNM
Hệ thống phân loại TNM với ung thư biểu mô cung cấp nhiều thông tinhơn tất cả các hệ thống phân loại khác So với phân loại Dukes, phân loạiTNM chỉ ra các yếu tố tiên lượng đối với từng nhóm nhỏ Phân loại đánh giádựa trên sự xâm nhập của khối u thành đại trực tràng, xâm lấn vào các cơquan kế cận và tổ chức xung quanh (T), số hạch vùng liên quan (N), và việc
có hay không có di căn xa (M) (dựa vào cả chẩn đoán giai đoạn lâm sàng vàgiải phẫu bệnh) [38],[39],[40]
- T: U nguyên phát
o Tx: Không thể đánh giá được u nguyên phát
o T0: Không có biểu hiện u nguyên phát
o Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ
o T1: U xâm lấn lớp dưới niêm
o T2: U xâm lấn lớp cơ
o T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ chức xungquanh đại trực tràng
o T4a: U xâm lấn vượt thanh mạc
o T4b:Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các cấu trúc lâncận
- N: hạch bạch huyết vùng
o Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng
o N0: Không có di căn vào hạch vùng
o N1: Di căn vào 1-3 hạch quanh đại trực tràng
N1a: Di căn 1 hạch
Trang 20 N1b: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng
N1c: Các tế bào ung thư tập trung thành khối ở dưới thanh mạc, mạc treo, các
mô quanh đại tràng, trực tràng không liên quan đến phúc mạc và không có dicăn hạch kèm theo
o N2: Di căn vào từ 4 hạch quanh đại trực tràng trở lên
N2a: Di căn vào từ 4-6 hạch quanh đại trực tràng
N2b: Di căn vào từ 7 hạch quanh đại trực tràng trở lên
• M: Di căn xa
o M0: Chưa có di căn xa
o M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, não…)
Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn của AJCC-2010 [ 38 ].
B 1
B 1
Giai đoạn IIA
Giai đoạn IIB
Giai đoạn IIC
B 2
B 2
B 3
Giai đoạn IIIA
Giai đoạn IIIB
Giai đoạn IIIC
1.5.1 Điều trị phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng
Nguyên tắc phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng.
Trang 21Phẫu thuật triệt căn là phương pháp điều trị chủ yếu ung thư đại tràng.Nguyên tắc chính trong phẫu thuật ung thư đại tràng triệt căn là phẫu thuật đạtmục đích lấy bỏ triệt để khối ung thư, kể cả các khối di căn Phẫu thuật triệtcăn gồm có 3 mức:
- R0: Không còn tổ chức ung thư trên vi thể
- R1: Còn tổ chức ung thư trên vi thể
- R2: Còn tổ chức ung thư trên đại thể cả u nguyên phát và hạch vùng
Những phương pháp phẫu thuật cơ bản điều trị ung thư đại tràng.
• Phẫu thuật triệt căn: Các phẫu thuật được coi là triệt căn là phẫu thuật đạt
mục đích lấy bỏ triệt để khối ung thư với khoảng cách an toàn, kể cả các khối
di căn nếu có [41],[42]
Phẫu thuật cắt đại tràng phải: Cắt ĐT phải được chỉ định cho UTĐT từ
manh tràng đến đại tràng góc gan Phẫu thuật gồm cắt đoạn cuối hồi tràng,manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan, phần bên phải của đại tràngngang, nối hồi tràng - đại tràng ngang bên bên hoặc tận tận
Phẫu thuật cắt đại tràng trái: Chỉ định cho ung thư đại tràng từ góc lách tới đại
tràng sigma Nạo vét hạch, lấy rộng tổ chức u và mạc treo ruột Đối với ĐTT:Chỉ định tuỳ vị trí và kích thước khối u mà lựa chọn phẫu thuật sau
Phẫu thuật đoạn đại tràng sigma-trực tràng: Áp dụng cho ung thư ở đoạn
cuối của ĐT sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigma với trực tràng Phẫuthuật cắt đại tràng Sigma, sau đó nối đại tràng xuống với trực tràng
Phẫu thuật đại tràng ngang: Chỉ định cho ung thư nằm ở giữa đại tràng
ngang, là phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ đại tràng ngang bao gồm cả góc gan vàgóc lách, sau đó nối đại tràng trái với đại tràng phải
Phẫu thuật gần toàn bộ và toàn bộ đại tràng: Chỉ định với các trường hợp
Trang 22nhiều ổ ung thư ở cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp vớinhiều ở polip ở các phần khác của đại tràng, nhất là bệnh đa polip tuyến giađình Phẫu thuật cắt toàn bộ đại trực tràng, ống hậu môn được nối trực tiếpvới hồi tràng sau khi đã được cắt bỏ lớp niêm mạc ống trực tràng, bảo tồn cơthắt.
Phẫu thuật đại tràng mở rộng: Chỉ định cho khối u nguyên phát lan rộng tại chỗ,
là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chứcung thư ngoài đại tràng do u xâm lấn rộng ra xung quanh
Phẫu thuật Hartmann: Chỉ định ung thư đại tràng sigma hoặc đoạn tiếp giáp
trực tràng Khối u được cắt bỏ cùng một đoạn trực tràng, đầu trên đưa ra làmhậu môn nhân tạo, đầu dưới đóng lại Phẫu thuật Hartmann được áp dụng,trong những trường hợp cấp cứu hoặc đối với những bệnh nhân gặp khó khăn
về gây mê hồi sức như bệnh nhân cao tuổi
•Phẫu thuật tạm thời: Là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ các triệu
chứng, biến chứng hoặc hậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt
để được các khối ung thư đó [41],[42]
Cắt u không triệt để: Đây là phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại bỏ các
biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không có khảnăng cắt khối di căn
Hậu môn nhân tạo: Đây là phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân và hơi
ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại tràng gây tắc hoặc có nguy
cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ
Nối tắt - dẫn lưu trong: Là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng cách nối
hồi-đại tràng hoặc đại tràng-đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo đường tắt,không qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi các khối u gây tắc ruột mà không
có khả năng cắt bỏ
1.5.2 Điều trị hóa chất
Đối với UTĐT, tại thời điểm chẩn đoán 75-80% các trường hợp có thểphẫu thuật triệt căn Mục đích của điều trị hóa chất là tiêu diệt những ổ di căn
Trang 23vi thể và làm giảm nguy cơ tái phát Hóa chất sau mổ với UTĐT giai đoạn III,
IV được chứng minh là kéo dài thời gian sống không bệnh, thời gian sốngtoàn bộ và được coi là phương pháp điều trị chuẩn [43]
Các phác đồ hóa trị thường được sử dụng hiện nay là một trong cácphác đồ FOLFOX 4, FOLFOXIRI, FLOX, XELOX… Các nhà lâm sàng sẽchọn lựa phác đồ phù hợp với từng bệnh nhân, giai đoạn bệnh, thể giải phẫubệnh
Một số phác đồ điều trị ung thư đại tràng
Phác đồ FUFA (Mayo Clinic):
5FU 425 mg/m2 da /ngày TM ngày 1-5
Calcium folinate 20 mg/ m2 da/ngày TM ngày 1-5, Chu kỳ 28 ngày
Phác đồ mFOLFOX 6 biến đổi:
Leucovorin 400 mg/ m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1, 15
5FU 400 mg/m2 da /ngày tiêm TM ngày 1, 15
2400 mg/m2 da /ngày truyền TM 46 giờOxalipatin 85 mg/m2 da /ngày truyền TM ngày 1, 15, chu kỳ 4 tuần
Phác đồ CAPECITABINE:
Trang 24Xeloda 1250 mg/m2 uống 2 lần ngày sau khi ăn, 14 ngày, chu kỳ 21 ngày
Phác đồ XELOX
Oxalipatin 130 mg/ m2 da /ngày truyền TM ngày 1
Capecitabine 1000 mg/m2 uống 2 lần ngày sau khi ăn, 14 ngày
từ việc sử dụng Cetuximab [44],[45]
Thời điểm bắt đầu điều trị hóa chất bổ trợ:
Thời gian bắt đầu hóa trị liệu bổ trợ sớm nhất có thể, trong thời gian 4tuần sau phẫu thuật Richard M, Goldberg tiến hành nghiên cứu điều trị bổ trợung thư đại tràng giai đoạn III, đã chứng minh những bệnh nhân bắt đầu điềutrị bổ trợ trong vòng 4 tuần sau phẫu thuật, có thời gian sống thêm cao hơn
Trang 25những bệnh nhân bắt đầu điều trị muộn hơn James J, Biagi cũng chỉ ra, nênđiều trị hóa trị liệu bổ trợ sau phẫu thuật sớm nhất có thể, nếu điều trị hóa chất
bổ trợ sau 3 tháng sẽ không mang lại hiệu quả Dựa trên phân tích kết quả14.000 bệnh nhân, James J, Biagi cho thấy điều trị bổ trợ bắt đầu muộn hơn 4tuần sau mổ, cho kết quả tăng nguy cơ tái phát 15%, tăng nguy cơ chết 12%,
so với nhóm được điều trị trước 4 tuần [12]
+ Thuốc đào thải chủ yếu qua thận, không di qua hàng rào máu não
- Chỉ định: Điều trị UT đại tràng, dạ dày, tụy
- Chống chỉ định: BN đang bị suy thận, đang cho con bú
- Tác dụng không mong muốn:
+ Triệu chứng thần kinh ngoại biên: Tê ngón tay, chân hay xung quanhmiệng hay cổ họng
+ Rụng tóc: Mức độ trung bình
+ Viêm niêm mạc miệng
+ Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn và tiêu chảy
+ Làm giảm số lượng tế bào máu
Trang 26- Bảo quản: Dung dịch sau khi pha ổn định trong 24h ở nhiệt độ phòng
và 48h trong tủ lạnh
* Capecitabine.
- Hoạt chất chính: Capecitabine [47], là dẫn xuất Fluoropyrimidinecarbamate được điều chế để dùng đường uống
- Dạng uống: Viên nén bao phim 500mg
- Cơ chế tác dụng: Capecitabine là thuốc kìm tế bào trên những khối uhoạt động và chọn lọc
- Dược động học: Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên invitro Tuy nhiên trên in vivo, thuốc được biến đổi liên tiếp thành chất bán độc
tế bào là 5-FU, chất này sẽ được chuyển hóa tiếp Sự hình thành 5-FU tại khối
u nhờ xúc tác một cách ưu tiên của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u làThymidine phosphorylase nhờ đó giảm tối đa diện tiếp xúc của mô lành với
hệ thống 5-FU Sau đó các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyểnhóa 5-FU thành FdUMP và FUTP Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổnthương tế bào bằng 2 cơ chế: Ức chế tổng hợp Thymidine triphosphate là mộtchất cần thiết cho sự tổng hợp AND, gây ức chế sự phân bào và tiếp theo cácmem sao chép có thể kết hợp nhầm lẫn FUTP thay vì Uridine triphosphatetrong quá trình tổng hợp ARN và protein Cuối cùng 5-FU được chuyển hóathành các chất không có hoạt tính rồi đào thải ra ngoài qua nước tiểu (95,5%)
và một lượng rất ít qua phân
- Chỉ định: Điều trị UT vú, dạ dày, đại tràng, buồng trứng…
Trang 27+ Da và tổ chức dưới da: Capecitabine có thể gây nên hội chứng bàntay- chân, viêm da, da khô, ban đỏ hoặc rụng tóc do nhiễm độc da
+ Chức năng gan: Tăng bilirubin máu hoặc men gan
+ Rối loạn toàn thân: Mệt mỏi, ngủ lịm, chán ăn, suy nhược, trầm cảm…
- Độc tính do dùng: Capecitabine có thể kiểm soát bằng việc điều trịtriệu chứng hoặc giảm liều hoặc ngưng điều trị
Các tác dụng phụ thường gặp và không đặc hiệu khi dùng XELOX
- Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa: Nôn và buồn nôn thường xuất
hiện trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu điều trị hóa chất Viêm niêm mạc từxước nhẹ niêm mạc tới loét, gây đau rất nặng Sự xuất hiện sớm trong chu kỳ
có thể cần ngừng điều trị để tránh các biến chứng nặng hơn Tiêu chảy thườnggặp khi uống Capecitapine liên tục Mất nước do tiêu chảy, nôn, ăn kém, vàphải được điều trị kịp thời
- Độc tính lên hệ tạo máu: thường gặp, phụ thuộc liều, với nguy cơ
thiếu máu, hạ bạch cầu, tiểu cầu với các nguy cơ nhiễm trùng và chảy máu
- Hội chứng ly giải: do nhiều tế bào chết đi do tác dụng của hóa chất
điều trị, gây tăng ure máu, tăng kali máu, tăng phospho máu hay hạ calci máu
Các tác dụng phụ đặc hiệu
Các biến chứng đặc hiệu của hóa chất không phải do tác dụng ly giải tếbào mà là do bản chất của phân tử, điều này giúp phát triển các thuốc mớiđược dung nạp tốt hơn mà hiệu quả không kém hơn Một số độc tính đặc hiệucủa các thuốc trong phác đồ gồm có
- Độc tính lên hệ tiêu hóa: Tiêu chảy (do 5-FU hay capecitabine ), nôn
và buồn nôn
- Các biến chứng thần kinh tâm thần:
Các rối loạn thần kinh do Oxaliplatin gồm dị cảm, co thắt thanh quảnkhi tiếp xúc lạnh
Trang 28- Độc tính da cơ: Có thể xuất hiện dưới dạng: Nhạy cảm ánh sáng và
tổn thương móng Capecitabine
Tần suất và mức độ nặng của một số tác dụng phụ nhất định của hóachất cần phải được theo dõi trong và sau khi điều trị bằng cách đánh giá cẩnthận về lâm sàng và sinh học trước mỗi chu kỳ hóa chất tiếp theo
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Trang 29Gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư đại tràng có di căngan, tổn thương trên giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tuyến được điều trị phẫuthuật, hóa chất phác đồ XELOX tại bệnh viện K từ năm 2011 đến 2015.
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân
- Được chẩn đoán xác định UTĐT nguyên phát giai đoạn IV theo phân loại củaAJCC
- Mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến
- Có kèm theo di căn gan xác định bằng tổn thương khi mổ và hoặc chẩn đoánhình ảnh
- Không có bệnh ung thư khác kèm theo
- Không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong trongthời gian nghiên cứu
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Những bệnh nhân không phù hợp với một trong các tiêu chuẩn lựa chọn trên
- Có chống chỉ định điều trị hóa chất: Suy thận, phụ nữ đang cho con bú
- Hồ sơ bệnh án bị thất lạc không đủ điều kiện cần thiết
Trang 302.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu mô tả lâm sàng, hồi cứu kết hợp tiến cứu
Z: Giá trị z1−α/2 = 1,96 tương ứng với giá trị α = 0,05.
Tính được cỡ mẫu tối thiểu n = 50
Nghiên cứu này tiến hành trên 64 bệnh nhân
2.3 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU
- Thu thập thông tin cần thiết theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất
2.3.1 Lâm sàng: Trước khi can thiệp phẫu thuật
- Lý do vào viện: Đại tiện phân nhày máu, đau bụng, rối loạn tiêu hóa
- Tuổi, giới, ngày vào viện
- Thời gian phát hiện bệnh (tháng): Là khoảng thời gian kể từ khi phát hiện dấuhiệu đầu tiên của bệnh đến khi vào viện
- Triệu chứng cơ năng:
+ Đau bụng
+ Đi ngoài phân nhày máu
+ Rối loạn tiêu hóa (đi ngoài phân táo hoặc lỏng xen kẽ)
+ Thay đổi thói quen đại tiện
Trang 31+ Tự sờ thấy u
- Triệu chứng thực thể:
+ Sờ thấy khối u
+ Tình trạng ổ bụng: Tắc ruột
- Triệu chứng toàn thân
+ Gầy sút cân: Giảm 10% trọng lượng cơ thể (hiện tại so với cân nặngtrước của BN) trong vòng 6 tháng
+ Thể trạng: Đánh giá chỉ số toàn trạng theo ECOG
2.3.2 Cận lâm sàng: Trước can thiệp phẫu thuật
- Các xét nghiệm cơ bản trước điều trị: Công thức máu (số lượng hồngcầu, bạch cầu, hemoglobin, tiểu cầu) và sinh hoá máu (chức năng gan thận:GOT, GPT, creatinin)
- Xét nghiệm giúp theo dõi điều trị: Chỉ điểm u CEA
- Đặc điểm nội soi, sự xâm lấn khối u tính theo chu vi lòng đại tràng:
o Chiếm ¼ chu vi, chiếm ½ chu vi, chiếm ¾ chu vi, chiếm toàn bộchu vi
Trang 32- Đặc điểm trên siêu âm, chụp CT 64 dãy ổ bụng:
o Siêu âm: Hình ảnh khối u, hạch ổ bụng, tổn thương kèm theo, cóthể phát hiện di căn gan
o CT 64 dãy ổ bụng: Vị trí và kích thước khối u, mức độ xâm lấnthành đại tràng, hạch ổ bụng và di căn gan
- Đánh giá vị trí của UTĐT trên CLVT:
o ĐT phải gồm: Manh tràng, ĐT lên, ĐT góc gan
o ĐT trái gồm: ĐT góc lách, ĐT xuống
o ĐT ngang, ĐT sigma
- Đánh giá di căn gan: Có thể đánh giá bằng các cách sau
o Dựa vào hình ảnh di căn của UTĐT đầu tiên được chú ý tới làgan, cho thấy di căn gan là hình ổ giảm tỷ trọng, bờ viền rõ nét sovới nhu mô gan bình thường rõ nhất ở thì tĩnh mạch cửa với sựngấm thuốc của gan; ở thì ĐM sớm, di căn gan có thể xuất hiệnngấm thuốc dạng viền hoặc tăng tỷ trọng hoặc đồng tỷ trọng (sosánh với nhu mô gan lành) Tổn thương có thể có dạng nang hoặcvôi hóa và có thể đa kích thước Có kết luận của bác sỹ chuyênkhoa chẩn đoán hình ảnh
o Dựa trên tổn thương khi phẫu thuật can thiệp không thể cắt khối
di căn gan
o Dựa vào giải phẫu bệnh sau mổ khối di căn gan là UTBM tuyến
di căn đại tràng
o Căn cứ vào chọc sinh thiết khối u gan cho kết quả giải phẫu bệnh
là UTBM tuyến di căn của đại tràng
2.3.3 Điều trị phẫu thuật
Phương pháp phẫu thuật:
• Phương pháp mổ:
o Cắt ĐTP, ĐTT, ĐT ngang, cắt đoạn ĐT Sigma, cắt toàn bộ ĐT(Áp dụng cho UTĐT ở nhiều vị trí), phẫu thuật Hartman hoặcnối tắt
Trang 33o Cắt ĐT mở rộng: Cắt ĐT kèm tổ chức ngoài ĐT do ung thư xâm lấn
o Thể sùi, thể loét, thể sùi + loét, thể thâm nhiễm
• Thể mô bệnh học: Theo phân loại của WHO 2000
• UTBM tuyến, UTBM tuyến nhầy, UTBM tế bào nhẫn
• Độ biệt hóa:Phân loại theo WHO 2000
o Biệt hóa cao, biệt hóa vừa, biệt hóa thấp
• Giai đoạn bệnh phân độ TNM theo AJCC 2010:
o Giai đoạn IV: Đánh giá tổn thương khối u, hạch và tình trạng dicăn xa
2.3.5 Điều trị hóa chất phác đồ XELOX.
Phác đồ XELOX
Trang 34Oxaliplatin 130 mg/m2 truyền tĩnh mạch (trong 2 giờ) ngày 1.
Capecitabine 1000 mg/m2/lần, uống 2 lần /ngày, trong 14 ngày, bắt đầu
từ chiều ngày thứ 01
Chu kỳ 21 ngày
- Tất cả các chỉ số về lâm sàng, cận lâm sàng được ghi nhận vào mẫubệnh án in sẵn Các xét nghiệm đánh giá khả năng dung nạp thuốc sẽ đượcđánh giá sau mỗi chu kỳ và các xét nghiệm đánh giá khả năng đáp ứng vớiđiều trị sẽ được đánh giá sau 04, 08 đợt điều trị
2.3.6 Các tiêu chuẩn, chỉ tiêu áp dụng trong nghiên cứu.
Đánh giá toàn trạng PS theo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) [ 48 ].
Trang 35• Bệnh giữ nguyên: Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so vớitổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị.
• Bệnh tiến triển: Tăng ≥ 20% hoặc ít nhất 5 mm tổng đường kínhlớn nhất của tổn thương đích so với kích thước nhỏ nhất của tổng
đường kính lớn nhất ghi nhận được Hoặc xuất hiện tổn thương
mới, cả những tổn thương phát hiện bằng PET
Đánh giá một số tác dụng phụ của hóa chất dựa theo tiêu chuẩn của
ban đêm, co thắt nhẹ
7-9 lần/24h, không kiểm soát, co thắt nặng
> 10 lần, đi ngoài ra máu, cần điều trị
Xung huyết đau, loét, không ăn được
Cần hỗ trợ bằng đường
Bệnh huyết thanh, co thắt phế quản
Shock phản vệ
Tê vừa, giảm xúc giác
Tê nhiều, ảnh hưởng chức năng
thay đổi
Dị cảm, đau nhói ở bàn tay
và bàn chân
Sưng phù, cầm nắm không thoải mái
Sưng phù đau
ở gan tay và gan chân,
Bong tróc da, loét, mụn ước, đau nhiều Rụng tóc Không
Trang 36Các độc tính của điều trị được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn củaWHO Phân độ theo mức độ nặng của mỗi độc tính từ độ 0-4 là: Bình thường,nhẹ, trung bình, nặng, rất nặng Không phải mỗi độc tính đều có đủ cả 5 mức
độ, một số tác dụng phụ được liệt kê ít hơn 5 lựa chọn phân độ độc tính
Bảng 2.2: Độc tính trên hệ tạo huyết [ 24 ].
Hạ bạch cầu 103/ml ≥ 4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0
Hạ bạch cầu hạt 103/ml ≥ 2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 < 0,5Thiếu máu (Hb) gam/lít BT 100-bt 80-100 65-79 < 65
Hạ tiểu cầu 103/ml BT 75-bt 50-74.9 25-49.9 < 25
Bảng 2.3: Độc tính trên chức năng gan, thận [ 24 ].
Creatinin µmol/l BT < 1,5xN 1,5-3,0xN 3,1-6,0xN >6,0xNAST/ALT UI/ml BT <2,5xN <2,6-5,0xN 5,1-20,0xN >20,0xN
N: normal range (giới hạn bình thường- BT)
Trang 37Đánh giá độc tính thần kinh: theo tiêu chuẩn đánh giá độc tính và tác dụng phụ của hóa chất của Viện ung thư quốc gia Mỹ [ 38 ].
- Độ 1 : Không có triệu chứng, mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm) nhưng không ảnh hưởng chức năng
- Độ 2 : Thay đổi cảm giác hoặc di cảm (bao gồm cảm giác kim châm), ảnh hưởng chức năng nhưng không cản trở sinh hoạt
- Độ 3 : Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm cản trở sinh hoạt
- Độ 4 : Tàn tật
- Độ 5 : Tử vong
2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU
* Các thông tin thu thập được mã hoá và xử lý trên phần mềm SPSS 20.0
* Các thuật toán thông kê:
- Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max
- Kiểm định so sánh:
+ Đối với biến định tính: Sử dụng test so sánh χ2, có ý nghĩa thống kêvới p< 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test χ2 có hiệuchỉnh Fisher
+ T- student để so sánh trung bình (p< 0,05)
2.5 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
- Rủi ro và nguy cơ của nghiên cứu: Không có nguy cơ và rủi ro chobệnh nhân khi tham gia nghiên cứu này
- Lợi ích mà nghiên cứu mang lại: Nếu đáp ứng tốt với hóa chất sẽ kéodài thời gian sống thêm
- Tính tự nguyện: Nghiên cứu này là hoàn toàn mang tính tự nguyện vàchỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị (cuộc sống), không nhằmmục đích nào khác
Trang 39lâm sàng,
cận lâm
sàng
Đánh giá đáp ứng,độc tính
Không đáp ứng Có đáp ứng
Chuyển phác đồ Điều trị tiếp tới 08
đợt
Đánh giá đáp ứng,độc tính
LUẬN
MỤC TIÊU 2
Trang 40CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG