Một số nghiên cứu trên thế giới về phác đồ GEMOX trong điều trị ung thư tụy giai đoạn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn...10 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...11 2.1.
Trang 1BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
Trang 2§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ CñA PH¸C §å GEMOX TRONG §IÒU TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤ TUYÕN TôY
T¹I BÖNH VIÖN K
Chuyên ngành: Ung Thư
Mã số: 62722301
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS Trần Văn Thuấn
HÀ NỘI – 2018MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
Trang 31.1.2 Các yếu tố nguy cơ 4
1.2 Giải phẫu tụy 4
1.2.1 Vị trí và hình thể 4
1.2.2 Ống tụy 5
1.2.3 Mạch máu và thần kinh 6
1.3 Chẩn đoán ung thư tụy 7
1.3.1 Đặc điểm lâm sàng ung thư tụy 7
1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 7
1.3.3 Đặc điểm mô bệnh học của ung thư tụy ngoại tiết 8
1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn 8
1.4 Điều trị ung thư tụy 9
1.4.1 Phẫu thuật trong ung thư tụy 9
1.4.2 Hóa chất trong ung thư tụy 9
1.4.3 Xạ trị trong ung thư tụy 9
1.4.4 Điều trị giảm nhẹ trong ung thư tụy 9
1.5 Phác đồ GEMOX trong nghiên cứu 9
1.5.1 Gemcitabine 9
1.5.2 Oxaliplatin 10
1.5.3 Một số nghiên cứu trên thế giới về phác đồ GEMOX trong điều trị ung thư tụy giai đoạn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn 10
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11
2.1 Đối tượng nghiên cứu 11
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 11
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 11
2.2 Phương pháp nghiên cứu 11
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 11
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 11
2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 12
2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 12
Trang 4CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 20
3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 20
3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 20
3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 22
3.2 Hiệu quả điều trị của phác đồ GEMOX trên nhóm nghiên cứu: 23
3.2.1 Mô tả phương pháp điều trị 23
3.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính của phác đồ GEMOX 23
3.2.3 Đánh giá thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 26
CHƯƠNG 4 27
DỰ KIẾN BÀN LUẬN 27
4.1 Bàn luận theo mục tiêu 1 27
4.2 Bàn luận theo mục tiêu 2 27
DỰ KIẾN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 5Bảng 2.1: Phân độ độc tính của hóa chất trên huyết học và chức năng gan thận 16
Bảng 3.1: Yếu tố nguy cơ 21
Bảng 3.2: Lý do vào viện 21
Bảng 3.3: Triệu chứng lâm sàng 21
Bảng 3.4: Đặc điểm ung thư tụy trên phim chụp CLVT 22
Bảng 3.5: Nồng độ CA 19.9 23
Bảng 3.6: Giai đoạn 23
Bảng 3.7 Đáp ứng điều trị 23
Bảng 3.8 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với một số đặc điểm lâm sàng, và cận lâm sàng 24
Bảng 3.9 Độc tính phác đồ trên máu ngoại vi 24
Bảng 3.10 Độc tính của phác đồ trên chức năng gan thận 25
Trang 6Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi 20Biểu đồ 3.2: Phân bố giới 20
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Thiết đồ cắt ngang qua tụy 5Hình 1.2: Ống tụy 6Hình 1.3: Ung thư biểu mô tuyến ống 8
Trang 7ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tụy là một loại u ác tính có nguồn gốc từ các tế bào của mô tụy.Trong đó hơn 95% là ung thư biểu mô tuyến của tụy xuất phát từ phần tụy ngoạitiết được gọi là ung thư tụy ngoại tiết, khoảng 5% ung thư phát triển từ tế bàođảo tụy thuộc phần tụy nội tiết và được xếp vào nhóm u thần kinh nội tiết [1,2].Trên thế giới, ung thư tụy xếp hạng 7 trong các nguyên nhân gây tử vong(300,000 ca tử vong trong số 338,000 ca mắc mới) [3] Tại Hoa Kỳ, tỷ suấtmắc mới ung thư tụy ở nam giới xếp thứ 9 và ở nữ giới xếp thứ 10; tuy nhiên
tỷ lệ tử vong còn cao hơn, đứng thứ 4 đối với cả hai giới [4] Ung thư tụy có
tỷ lệ sống sau 5 năm thấp nhất (5-6%) và kỳ vọng sống ngắn nhất (6 tháng)khi so sánh với các bệnh ung thư khác [4,5] Tại Việt Nam, theo ước tính thìung thư tụy đứng thứ 12 về tỷ suất mắc mới (2.6/100,000) và tỷ lệ tử vong(1.0/100,000) Tuy nhiên, kết quả của nghiên cứu gần đây tại Hà Nội chỉ rarằng ung thư tụy thậm chí còn đứng thứ 5 về tỷ lệ tử vong đối với cả nam giới
và nữ giới [6] Ung thư tụy thường gặp ở tuổi từ 70 đến 80 và khá cân bằnggiữa 2 giới, một số yếu tố nguy cơ gây ung thư tụy như các yếu tố về ditruyền, hút thuốc lá, béo phì, đái tháo đường, uống rượu, viêm tụy, các yếu tố
về môi trường làm việc và chế độ ăn … [2,7]
Nhờ những tiến bộ của y học nên việc chẩn đoán ung thư tụy có nhiềucải thiện Tuy nhiên do các triệu chứng bệnh thường xuất hiện muộn và khôngđặc hiệu mà 80% bệnh nhân ung thư tụy được chẩn đoán là ở giai đoạn khôngcòn khả năng phẫu thuật cắt bỏ u [7]
Điều trị ung thư tụy, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản, đượcchỉ định cho bệnh nhân ở giai đoạn sớm còn khả năng cắt bỏ u Với ung thưtụy giai đoạn III, IV hoặc ung thư tụy tái phát thì hóa trị toàn thân là phươngpháp điều trị chính với mục đích là giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện thờigian sống thêm Có nhiều phác đồ hóa chất đã được áp dụng trong thực hành
Trang 8lâm sàng, trong đó phác đồ gemcitabine đơn thuần hoặc kết hợp vẫn đượcxem là phác đồ tối ưu cho điều trị ung thư tụy giai đoạn tiến triển [1,7] Tuynhiên, ung thư tụy vẫn là bệnh có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm trungbình của ung thư tụy giai đoạn tiến triển tại chỗ là từ 8 - 12 tháng và ở giaiđoạn có di căn là từ 3 - 6 tháng [2,7].
Đối với giai đoạn tiến triển, di căn xa, điều trị hệ thống (hóa trị và điềutrị đích) có vai trò cải thiện triệu chứng và sống thêm so với chăm sóc giảmnhẹ đơn thuần Với bệnh nhân có thể trạng tốt và Bilirubin toàn phần nhỏ hơn1.5 lần giá trị bình thường, phác đồ FOLFIRINOX là lựa chọn thích hợp Cáctrường hợp còn lại có thể điều trị bằng phác đồ có Oxaliplatin và 5Fluorouracil như FOLFOX hoặc Gemcitabine đơn thuần hoặc Capecitabineđơn thuần [8,9,10,11,12]
Theo Louvet và cộng sự, phối hợp Gemcitabin với Oxaliplatin (GEMOX)được sử dụng là điều trị bước đầu đối với bệnh nhân ung thư tụy giai đoạntiến triển, di căn Phác đồ này cũng được chứng minh là có tỉ lệ đáp ứng (RR),đáp ứng có lợi về lâm sàng (CBR) và thời gian sống bệnh không tiến triển(PFS) tốt hơn so với Gemcitabine đơn thuần [11]
Tại bệnh viện K, đã sử dụng phác đồ GEMOX trong điều trị ung thư tụygiai đoạn tiến triển, di căn xa Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá về
hiệu quả của phác đồ này, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá hiệu quả của phác đồ GEMOX trong điều trị ung thư biểu mô tuyến tụy tại Bệnh viện K” với 2 mục tiêu:
1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn được điều trị bằng phác đồ GEMOX tại bệnh viện K.
2 Đánh giá hiệu quả của phác đồ GEMOX ở các bệnh nhân nêu trên (Đáp ứng, Độc tính, Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)
Trang 9CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ của ung thư tụy
1.1.1 Dịch tễ học
Ung thư tụy là một bệnh ung thư rất ác tính Do không được phát hiệnsớm, phần lớn các trường hợp ung thư tụy đều được chẩn đoán ở giai đoạn
tiến triển Trên thế giới, ung thư tụy xếp hạng 7 trong các nguyên nhân gây tử
vong (300,000 ca tử vong trong số 338,000 ca mắc mới) [3] Tại Hoa Kỳ, tỷsuất mắc mới ung thư tụy ở nam giới xếp thứ 9 và ở nữ giới xếp thứ 10; tuynhiên tỷ lệ tử vong còn cao hơn, đứng thứ 4 đối với cả hai giới [4] Ung thưtụy có tỷ lệ sống sau 5 năm thấp nhất (5-6%) và kỳ vọng sống ngắn nhất (6tháng) khi so sánh với các bệnh ung thư khác [4,5] Ngoài ra, trong khi cácbệnh ung thư khác tỷ suất mắc mới và tỷ lệ tử vong đều giảm, tỷ suất mắcmới ung thư tụy lại tăng 1.5% mỗi năm [4,16], còn tỷ lệ tử vong không cảithiện đáng kể trong suốt 4 thập niên vừa qua [4,17]
Tại Việt Nam, theo ước tính thì ung thư tụy đứng thứ 12 về tỷ suất mắcmới (2.6/100,000) và tỷ lệ tử vong (1.0/100,000) Tuy nhiên, kết quả củanghiên cứu gần đây tại Hà Nội chỉ ra rằng ung thư tụy thậm chí còn đứng thứ
5 về tỷ lệ tử vong đối với cả nam giới và nữ giới [6] Tỷ lệ sống của các bệnhnhân ung thư tụy tại Việt Nam thậm chí còn thấp hơn các nơi khác trên thếgiới Ví dụ, trong một nghiên cứu thuần tập tại 12 huyện của tỉnh Phú Thọ,Ngoan và cộng sự chỉ ra rằng tỷ lệ sống sau 5 năm của các bệnh nhân ung thưtụy tham gia nghiên cứu chỉ là 3% [6]
Trang 101.1.2 Các yếu tố nguy cơ
4 phần: đầu, cổ, thân và đuôi tụy [14,18] Tụy đi từ phần xuống tá tràng đếncuống lách,nằm vắt ngang trước cột sống thắt lưng, chếch lên trên, sang trái,phần lớn tụy nằm ở tầng trên mạc treo đại tràng ngang, một phần nhỏ ở dướimạc treo này
- Đầu tụy: dài 4 cm, dầy 3 cm, nằm tương ứng với đốt sống thắt lưng 2, ởgiữa hoặc hơi lệch bên phải Đầu tụy dẹt, gần hình vuông và có tá tràng vâyquanh, đầu dưới tách ra một mỏm gọi là mỏm móc [18]
- Cổ tụy: dài 1,5-2 cm thường nằm trước đốt sống thắt lưng 1 Phía trước
cổ tụy được môn vị che phủ một phần, phía sau là tĩnh mạch cửa [18]
- Thân tụy: hình lăng trụ tam giác vắt chéo từ phải sang trái ngay trướcđốt sống thắt lưng 1 [18]
- Đuôi tụy: như một cái lưỡi tiếp nối theo thân tụy Phía trên đuôi cóđộng mạch lách chạy qua Đuôi tụy di động trong mạc nối tụy - lách Đuôi tụycùng với động mạch lách và phần đầu của tĩnh mạch lách nằm trong mạc nốilách thận [18]
Trang 11Hình 1.1: Thiết đồ cắt ngang qua tụy [14]
1.2.2 Ống tụy
Tụy là một tuyến vừa nội tiết, vừa ngoại tiết
- Phần nội tiết tiết ra insulin và một số hormone khác đi vào máu quacác mao mạch trong tuyến
- Phần ngoại tiết: các ống tiết liên tiểu thùy đổ vào các ống lớnỐng tụy chính (Wirsung): bắt đầu từ đuôi tụy ở dưới sườn trái chạy suốttoàn bộ tuyến, từ đuôi qua thân tụy theo trục của tụy Tới khuyết tụy thì bẻcong xuống dưới qua đầu tụy để tới nhú tá lớn rồi cùng ống mật chủ đổ vàobóng Valter Ở thân và đuôi tụy có khoảng 15 - 20 nhánh nhỏ đổ vào ống tụychính [18]
Ống tụy phụ (Santorini): tách ở ống chính ra, đi chếch lên trên tới nhú tá
bé ở phần xuống của tá tràng [14,18]
Trang 12Động mạch lách cho các nhánh sau đến tụy: động mạch tụy lưng,
động mạch tụy dưới, động mạch đuôi tụy, động mạch tụy lớn [18].+ Động mạch mạc treo tràng trên: đến tá tràng và đuôi tụy bởi các độngmạch tá tụy dưới Động mạch này cho nhánh tá tụy trước dưới và tá tụy saudưới đến nuôi mặt trước và mặt sau của phần dưới khối tá tụy [18]
- Tĩnh mạch: tĩnh mạch tụy đổ trực tiếp hoặc gián tiếp vào tĩnh mạch cửa+ Tĩnh mạch trên tá trên, tĩnh mạch sau tá tràng đổ về tĩnh mạch cửa+ Tĩnh mạch tụy dưới đổ vào tình mạch mạc treo tràng trên
+ Tĩnh mạch thân và đuôi tụy đổ vào tĩnh mạch lách
Trang 13- Bạch huyết: bạch huyết của tụy đổ trực tiếp vào những hạch gần nhất,không có một thuật ngữ tiêu chuẩn nào đặt tên cho các hạch này Hệ bạchhuyết tụy rất phong phú nối với nhau thành lưới đổ về những kênh chính chạydọc theo mặt tuyến và khoang liên thùy, cùng với hệ mạch máu chúng đổ về 5nhóm hạch chính là: hạch trên, hạch dưới, hạch trước, sau, và hạch lách Cả 5nhóm này hợp thành chuỗi hạch tụy lách Không có sự giao lưu giữa hệ thốnghạch bạch huyết tụy và hệ bạch huyết bờ cong lớn, bờ cong nhỏ dạ dày[14,18].
- Thần kinh: thần kinh tự chủ của tụy tách từ đám rối tạng và đám rốimạc treo tràng trên [14]
1.3 Chẩn đoán ung thư tụy
1.3.1 Đặc điểm lâm sàng ung thư tụy
1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng
1.3.2.1 Xét nghiệm
- Bilirubin máu
- CA 19-9
- Amylase máu, SGOT, SGPT
1.3.2.2 Các biện pháp chẩn đoán hình ảnh và thăm dò:
- Siêu âm ổ bụng
- Chụp CLVT ổ bụng
- Chụp cộng hưởng từ
- Chụp mật tụy ngược dòng qua nội soi (ERCP)
- Siêu âm nội soi
Trang 14- Nội soi ổ bụng
- Chẩn đoán mô bệnh học và tế bào học
1.3.3 Đặc điểm mô bệnh học của ung thư tụy ngoại tiết
1.3.3.1 Đại thể
1.3.3.2 Vi thể
Hình 1.3: Ung thư biểu mô tuyến ống [15]
1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn
Phân loại giai đoạn ung thư tụy theo AJCC 2017
Tiêu chuẩn phân loại TNM
T: U nguyên phát
Tx: Không xác định được u nguyên phát
T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát
Tis: Ung thư tại chỗ
T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm
T1a: U kích thước ≤ 0.5 cm
Trang 15T1b: U kích thước > 0.5 cm nhưng ≤ 1cmT1c: U kích thước >1cm nhưng ≤ 2cmT2: U có đường kính lớn nhất > 2 cm nhưng ≤ 4cm.
1.4 Điều trị ung thư tụy
1.4.1 Phẫu thuật trong ung thư tụy
1.4.2 Hóa chất trong ung thư tụy
1.4.3 Xạ trị trong ung thư tụy
1.4.4 Điều trị giảm nhẹ trong ung thư tụy
1.5 Phác đồ GEMOX trong nghiên cứu
Trang 16- Nghiên cứu của Louvet và CS (2002) ở pha II khi điều trị GEMOX trên
64 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến tụy giai đoạn tiến triểntại chỗ hoặc di căn xa tỉ lệ đáp ứng đạt 30,6% Thời gian sống bệnh khôngtiến triển trung bình đạt 5,3 tháng Với 574 chu kì điều trị độc tính độ 3,4được ghi nhận: Hạ bạch cầu, tiểu cầu độ là 11%, buồn nôn hoặc nôn 14%, tiêuchảy 6,2%, độc tính lên thần kinh ngoại biên 11% và không có trường hợpnào tử vong do độc tính
- Nghiên cứu pha III của Louvet và CS (2005) so sánh hiệu quả giữaGEMOX và Gemcitabine đơn thuần trong điều trị ung thư tụy giai đoạn muộn(Tiến triển, di căn xa): GEMOX vượt trội hơn Gemcitabine đơn thuần về tỉ lệđáp ứng (26,8% với 17,3%) và thời gian bệnh không tiến triển (5,8 tháng với3,7 tháng)
Trang 17CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Được chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến tụy.
- Chẩn đoán ở giai đoạn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn hoặc tái
phát di căn xa
- Được điều trị bằng phác đồ GEMOX ít nhất 1chu kì và không bỏ điều trị
- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ
- Có thông tin đầy đủ sau điều trị
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
- Không có chuẩn đoán mô bệnh học hoặc mô bệnh học không phải là
ung thư biểu mô tuyến tụy
- Các bệnh nhân chẩn đoán ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật triệt căn
- Hồ sơ lưu trữ không đầy đủ hoặc mất thông tin sau điều trị
- Bệnh nhân bỏ điều trị hoặc tử vong trong quá trình điều trị do bệnh lý
khác (không phải do ung thư tụy)
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
- Nghiên cứu thống kê mô tả phân tích, hồi cứu kết hợp tiến cứu
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu
- Căn cứ vào phương pháp tính cỡ mẫu mô tả tỉ lệ:
Trang 18p: tỉ lệ đáp ứng và bệnh giữ nguyên ở bệnh nhân ung thư tụy giai đoạn tiến triển, di căn xa được điều trị bằng phác đồ kết hợp có Gemcitabine theo Đặng Thị Vân Anh là 38,8% [13]
α: mức ý nghĩa thống kê chọn=0,05
Z1-α/2 là hệ số giới hạn độ tin cậy 95% tra bảng kết quả: 1.96α/2 là hệ số giới hạn độ tin cậy 95% tra bảng kết quả: 1.96
ε là giá trị tương đối được chọn trong khoảng 0.1-α/2 là hệ số giới hạn độ tin cậy 95% tra bảng kết quả: 1.960.4 Vì số lượng bệnh nhân ung thư tụy
ít gặp nên chọn ε=0.4
Thay vào công thức tính được n=38
Cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu là 38 bệnh nhân.
2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu
Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứuthống nhất dựa trên hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nhóm hồi cứu, kết hợp hồ sơ
và thăm khám hỏi bệnh bệnh nhân nhóm tiến cứu
2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.2.4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
* Đặc điểm lâm sàng
+ Tên, tuổi, giới, nghề nghiệp,
+ Tiền sử bản thân và gia đình
Tiền sử bản thân: hút thuốc lá, uống rượu, đái tháo đường, viêm tụy,bệnh khác
Tiền sử gia đình: bệnh ung thư, bệnh có tính chất gia đình
Nhóm hồi cứu: thời gian chẩn đoán bệnh lần đầu, giai đoạn bệnh, cácphương pháp đã điều trị
+ Lý do vào viện: đau bụng, gầy sút cân, vàng da, sờ thấy u bụng, khámđịnh kỳ
+ Thời gian phát hiện bệnh: là khoảng thời gian từ lúc có triệu chứng đầutiên của bệnh đến khi vào viện, tính theo tháng
+ Thời gian phát hiện tái phát bệnh: là khoảng thời gian từ lúc được điềutrị bệnh lần đầu đến khi vào viện do tái phát bệnh, tính theo tháng
Trang 194: Bệnh nhân nằm liệt giường
5: Bệnh nhân tử vong
* Đặc điểm cận lâm sàng
+ Đặc điểm tổn thương trên hình ảnh CLVT:
- Vị trí khối u: gồm u đầu tụy, u thân đuôi tụy, u lan rộng toàn tụy
- Kích thước u (cm): > 5cm; ≤ 5 cm
- Xâm lấn các cơ quan xung quanh tuỵ: thâm nhiễm mỡ bao quanh các
cơ quan này hoặc phát triển vào trong các cơ quan này
- Xâm lấn mạch máu: khi có 1 trong những tiêu chuẩn sau:
Xâm lấn vào lớp mỡ quanh các mạch máu