TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2-THIOL

Header Page of 126 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu Đề tài: TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2-THIOL Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Công Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Kim Loan MSSV: K37.106.044 Lớp: Hóa K37C THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2015 Footer Page of 126 tốt nghiệp Header Khóa Page 2luận of 126   GVHD: TS Nguyễn Tiến Công NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG                                                                         SVTH: Footer Page ofNguyễn 126 Thị Kim Loan   Tp Hồ Chí Minh, ngày……tháng ……năm……… Trang tốt nghiệp Header Khóa Page 3luận of 126   GVHD: TS Nguyễn Tiến Công LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành tốt khóa luận này, em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy nhiệt tình hướng dẫn, bảo, giúp đỡ tạo điều kiện để em hoàn thành khóa luận cách tốt Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban chủ nhiệm khoa quý thầy cô khoa tạo điều kiện để giúp em hoàn thành khóa luận cách tốt thời hạn Cảm ơn gia đình sát cánh em chặng đường, ủng hộ động viên em giai đoạn khó khăn Cảm ơn bạn bè thân thiết giúp đỡ em nhiều việc hoàn thành khóa luật cách hay cách khác Do kiến thức hạn hẹp lực hạn chế nên tránh khỏi sai xót hoàn thành khóa luận Em mong quý thầy cô bạn góp ý, em xin ghi nhận chỉnh sửa để giúp khóa luận hoàn chỉnh Lời cuối, em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô bạn Kính chúc quý thầy cô bạn dồi sức khỏe bình an Xin chân thành cảm ơn   SVTH: Footer Page ofNguyễn 126 Thị Kim Loan   Trang tốt nghiệp Header Khóa Page 4luận of 126 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công   LỜI MỞ ĐẦU Hóa học ngày phát triển mạnh đạt số thành to lớn nhiều lĩnh vực như: sinh học, công nghệ thực phẩm, dược phẩm, ứng dụng bảo vệ môi trường, chăn nuôi trồng trọt… Con người mong muốn tổng hợp nên nhiều hợp chất mang hoạt tính quý tự nhiên hoàn toàn Người ta hy vọng rằng, với hợp chất chứa nhiều dị vòng chứa nhiều dị tố như: nitrogen, oxygen, sulfur… có hoạt tính tốt cho thể người Chính điều thúc đẩy việc nghiên cứu tổng hợp dị vòng trở nên mạnh mẽ chiếm vai trò quan trọng định ngành hóa học Một dị vòng kể đến pyrimidine Đây hệ dị vòng có vai trò lớn việc tổng hợp trao đổi chất thể, khung phân tử thymine, cytosine, uracil – hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,…[16] Ngoài ra, dẫn xuất dị vòng pyrimidine thể số đặc tính quý báu khác như: kháng khuẩn, kháng nấm, chống viên… Với tầm quan trọng nhu cầu thực tiễn, với mong muốn tạo dẫn xuất pyrimidine mang hoạt tính sinh học quý báu, thúc đẩy em chọn đề tài: Tổng hợp chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol Mục tiêu đề tài:  Từ acetylacetone thiourea tổng hợp hợp chất 4,6- dimethylpyrimidine-2-thiol  Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành hợp chất ester, hydrazide hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidine-2-thiol Sau tiếp tục chuyển hóa hợp chất thành dẫn xuất N-aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2- yl)thio)acetamide  Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp phương pháp phổ đại IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS SVTH: Footer Page ofNguyễn 126 Thị Kim Loan   Trang tốt nghiệp Header Khóa Page 5luận of 126   GVHD: TS Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI MỞ ĐẦU MỤC LỤC CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Pyrimidine 1.1 Đặc điểm cấu tạo 1.2 Tính chất vật lí 1.3 Tầm quan trọng pyrimidine 1.4 Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol 10 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 15 Sơ đồ thực nghiệm 15 Tổng hợp chất 16 2.1 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) 16 2.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) 17 2.3 Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-3-thiol (3) 18 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N2.4 Tổng hợp phenylacetamide 19 2.5 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N(-otolyl)acetamide 20 2.6 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4ethoxyphenyl)acetamide 21 2.7 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4bromophenyl)acetamide 22 2.8 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(5methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide 22 2.9 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(6methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide 23 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 25 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1) 25 1.1 Cơ chế phản ứng 25 1.2 Phân tích phổ 26 Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (2) 27 SVTH: Footer Page ofNguyễn 126 Thị Kim Loan   Trang tốt nghiệp Header Khóa Page 6luận of 126   GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 2.1 Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetate (2’) 27 2.2 Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide (2) 28 Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-thiol (3) 31 3.1 Cơ chế phản ứng 31 3.2 Phân tích phổ 32 3.3 Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng 35 Tổng hợp dẫn xuất N-Aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2yl)thio)acetamide 36 4.1 Cơ chế phản ứng 36 4.2 Phân tích phổ IR 37 4.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 38 VI.3.1 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất 2-[(5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (4a) 40 IV.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hợp chất 2-((5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N(-o-tolyl)acetamide 41 IV.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton hợp chất 2-[(5,7-Dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(4-ethoxyphenyl) acetamide (4c) 42 IV.3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hợp chất 2-((5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4-bromophenyl)acetamide 43 IV.3.5 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hợp chất 2-[(5,7-Dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2yl)acetamide 44 IV.3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hợp chất 2-((5,7-dimethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(6-methylbenzo[d]thiazol-2yl)acetamide 45 4.4 Phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR) 48 4.5 Phổ khối lượng (MS) 51 IV.5.1 Phổ khối lượng (MS) hợp chất 2-[(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (4e) 51 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 53 CHƯƠNG 5: TÀI LIỆU THAM KHẢO 54   SVTH: Footer Page ofNguyễn 126 Thị Kim Loan   Trang tốt nghiệp Header Khóa Page 7luận of 126   GVHD: TS Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Pyrimidine 1.1 Đặc điểm cấu tạo Pyrimidine hợp chất dị vòng thơm sáu cạnh chứa hai nguyên tử nitrogen (họ diazine) Phân tử pyrimidine có cấu trúc vòng phẳng, nguyên tử carbon nguyên tử nitrogen trạng thái lai hóa sp2 Mỗi carbon hay nitrogen vòng sử dụng hai orbital sp2 để tạo liên kết  với hai nguyên tử bên cạnh; nguyên tử carbon sử dụng orbital sp2 để liên kết với hydrogen Các orbital p chưa lai hóa bốn nguyên tử carbon hai nguyên tử nitrogen xen phủ với tạo thành hệ liên hợp khép kín toàn cấu trúc vòng phẳng Liên kết carbon-carbon phân tử pyrimidine có độ dài khoảng 1,393 Ao, liên kết nitrogen-carbon ngắn hơn, khoảng 1,340Ao [10] Độ dài liên kết Góc liên kết Pyrimidine có công thức cộng hưởng sau: SVTH: Footer Page ofNguyễn 126 Thị Kim Loan   Trang tốt nghiệp Header Khóa Page 8luận of 126   GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Từ công thức cộng hưởng thấy, pyrimidine tham gia phản phản ứng electrophile nucleophile Tuy nhiên, có mặt dị tố nitrogen thứ hai vòng làm cho pyrimidine tham gia phản ứng electrophile khó khăn nhiều so với pyridine 1.2 Tính chất vật lí Pyrimidine có nhiệt độ sôi vào khoảng 123 – 124oC áp suất thường có nhiệt độ nóng chảy khoảng 20 – 22oC Pyrimidine chất lỏng không màu, dễ tan nước ethanol, có khối lượng riêng 1,016 g.cm-3 Momen lưỡng cực (D) pyrimidine vào khoảng 2,4 D 1.3 Tầm quan trọng pyrimidine Pyrimidine dẫn xuất pyrimidine có tầm quan trong sống ngày Trong ngành hóa được, pyrimidine biết đến hợp chất quan trọng giữ vai trò chuyển hóa sinh học Nó khung phân tử thymine, cytosine, uracil – hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,…[ 16] Pyrimidine tìm thấy số vitamin, vitamin B2 có riboflavin, vitamin B1 có thiamine [1] Thiếu vitamin B1 gây bệnh beriberi biểu hiển phù thũng, đau dây thần kinh, bại liệt Thiếu vitamin B2 thấy biểu qua triệu chứng viêm, khô da, loét sừng hóa bên mép, lưỡi bị loang trắng Đây công thức vitamin B1 B2 SVTH: Footer Page ofNguyễn 126 Thị Kim Loan   Trang tốt nghiệp Header Khóa Page 9luận of 126   GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Pyrimidine có thành phần số loại thuốc Mối quan hệ cấu trúc hoạt tính tìm thấy cấu trúc dẫn xuất pyrimidine dùng làm thuốc mô tả tài liệu [14]: Tại vị trí số có gắn thêm dị vòng cạnh bão hòa cho hoạt tính chống ung thư chống vi rút Tại vị trí số gắn thêm dị vòng cạnh bão hòa có hoạt tính chống giun sán, rối loạn đường tiêu hóa… Nếu vị trí số số thay nhóm keto nhóm amino, nhóm keto nhóm amino có hoạt tính chống ung thư, chống vi rút, chống vi khuẩn, chống nấm, điều trị bệnh lây nhiễm đường hô hấp, rối loạn chuyển hóa gan Nếu vị trí số halogen amine gắn với dị vòng bão hòa cách vài nguyên tử có hoạt tính chống vi khuẩn, chống ung thư Nếu vị trí số số tham gia tạo dị vòng ngưng kết hay gắn với vòng benzene chứa nhóm ortho, meta, para cho hoạt tính kháng ung thư, chống vi rút, chống vi khuẩn, điều trị bệnh lây nhiễm đường tiết liệu, … SVTH: Footer Page ofNguyễn 126 Thị Kim Loan   Trang luận tốt nghiệp Header Khóa Page 10 of 126   GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Một số loại thuốc điều trị bệnh như: trị nấm, trừ giun sán, chống vi khuẩn, chống ung thư…[14] Uramustine: thuốc chống ung thư Pyrantel Embonate: thuốc trị giun sán Flucytosine: thuốc trị nấm Trimethoprim: thuốc chống vi khuẩn 1.4 Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol Phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrimidine sử dụng nhiều dựa phản ứng ngưng tụ đóng vòng hợp chất họ 1,3-diketone với dẫn xuất amidine, urea, thiourea guanidine Những phản ứng ngưng tụ đóng vòng hình thành sản phẩm dẫn xuất chứa nhóm khác pyrimidine chứa nhóm vị trí C(2), C(4), C(6) phân tử dị vòng [11] Các hợp chất pyrimidine-2-thiol tổng hợp sở phản ứng hợp chất 1,3-diketone với thiourea, chẳng hạn: Trong năm gần đây, tác giả tiến hành tổng hợp pyrimidine-2-thiol phương pháp chung dựa phản ứng chalcone với thiourea Chẳng hạn SVTH: Nguyễn Footer Page 10 of 126 Thị Kim Loan   Trang 10 Phụ lục 9: Phổ IR 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N(-o-tolyl)acetamide(4b) Header Page 65 of 126 Footer Page 65 of 126   Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N(-otolyl)acetamide (4b) Header Page 66 of 126 Footer Page 66 of 126   Phụ lục 11: Phổ 13C-NMR 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidin-2-yl)thio)-N(-o-tolyl)acetamide (4b) Header Page 67 of 126 Footer Page 67 of 126   Phụ lục 12: Phổ IR 2-[(5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(4ethoxyphenyl) acetamide (4c) Header Page 68 of 126 Footer Page 68 of 126   Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR 2-[(5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(4ethoxyphenyl) acetamide (4c) Header Page 69 of 126 Footer Page 69 of 126   Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR 2-[(5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(4ethoxyphenyl) acetamide (4c) Header Page 70 of 126 Footer Page 70 of 126   Phụ lục 15: Phổ IR 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4bromophenyl)acetamide (4d) Header Page 71 of 126 Footer Page 71 of 126   Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4bromophenyl)acetamide (4d) Header Page 72 of 126 Footer Page 72 of 126   Phụ lục 17: Phổ 13C-NMR 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(4bromophenyl)acetamide (4d) Header Page 73 of 126 Footer Page 73 of 126   Phụ lục 18: Phổ IR 2-[(5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(5-methyl-1,3,4thiadiazol-2-yl)acetamide (4e) Header Page 74 of 126 Footer Page 74 of 126   Phụ lục 19: Phổ 1H-NMR 2-[(5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(5methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (4e) Header Page 75 of 126 Footer Page 75 of 126   Phụ lục 20: Phổ HR-MS 2-[(5,7-Dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio]-N-(5methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (4e) Header Page 76 of 126 Footer Page 76 of 126   Phụ lục 21: Phổ IR 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(6methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (4f) Header Page 77 of 126 Footer Page 77 of 126   Phụ lục 22: Phổ 1H-NMR 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(6methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (4f) Header Page 78 of 126 Footer Page 78 of 126   Phụ lục 23: Phổ 13 C-NMR 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)thio)-N-(6methylbenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (4f) Header Page 79 of 126   Footer Page 79 of 126   ... đề tài: Tổng hợp chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol Mục tiêu đề tài:  Từ acetylacetone thiourea tổng hợp hợp chất 4,6- dimethylpyrimidine-2-thiol  Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol. .. tìm hiểu them chuyển hóa chất tạo dẫn xuất mang hoạt tính sinh học quý báu, chọn đề tài “ Tổng hợp chuyển hóa 4,6dimethylpyrimidin-2-thiol” Một phần hướng chuyển hóa công bố Tạp chí Hóa học (xem... Chí Minh tổng hợp thành công dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol tiếp tục chuyển hóa thành dẫn xuất amide dị vòng thiadizepine: [8] Trước đó, nhóm nghiên cứu nghiên cứu tổng hợp chuyển hóa 4amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol