Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4 formylsydnone tetra o acetyl β d galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4- formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl thiosemicarbazon thế Nguyễn Hoàng Minh Huệ Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn ThS. ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 60 44 27 Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Đình Thành Năm bảo vệ: 2012 Abstract. Tổng quan các hợp chất 3-aryl-4-formyl sydnone. Nghiên cứu tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazide. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế bằng phương pháp lò vi sóng. Nghiên cứu các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Thử hoạt tính sinh học của các (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế. Keywords. Hóa hữu cơ; Cấu trúc sydnone; Hóa học; Thiosemicarbazon Content MỞ ĐẦU 1.LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con người được cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất lượng cuộc sống đã được cải thiện rõ rêt. Có được như vậy, một phần chính là nhờ sự phát triển của hóa học, đặc biệt là hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dược học làm thuốc chữa trị các căn bện hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng và sức khỏe của con người, vật nuôi. Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thư, chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét . Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác như tinh thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang electron. Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” 2. NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU: 1. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formyl sydnone 2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazide. 3. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4- formylsydnone thế bằng phương pháp lò vi sóng 4. Nghiên cứu các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4- formylsydnone thế bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 5. Thử hoạt tính sinh học của các (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế 3. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU: Đối tượng nghiên cứu của Luận văn là các anilin thế, tông hợp và chuyển hóa các formylsydnone. 4. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: 4.1. Nghiên cứu lý thuyết – Tổng quan tài liệu: Thu thập tài liệu trong và ngoài nước liên quan đến các phương phấp tổng hợp và chuyển hóa các formylsydnone. Lý giải lý do lựa chọn, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài. – Nghiên cứu tài liệu tham khảo có liên quan đến phương pháp tổng hợp, chuyển hóa. 4.2. Thực nghiệm - Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formyl sydnone - Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazide. - Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế bằng phương pháp lò vi sóng - Nghiên cứu các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4- formylsydnone thế bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phơ khối lượng. - Thử hoạt tính sinh học của các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế và tính toán theo QSAR. 5. Ý NGHĨA KHOA HỌC – Cung cấp những thông tin khoa học về cá tính chất và hoạt tính của các formylsydnone. – Cung cấp những thông tin, tư liệu làm cơ sở cho việc nghiên cứu sau này. 6. CẤU TRÚC CỦA LUẬN VĂN Luận văn gồm có 77 trang không kể phụ lục, trong đó có 11 biểu bảng, 11 hình, được bố cục như sau: Mở đầu: 02 trang Chương 1: Tổng quan : 20 trang Chương 2: Thực nghiệm: 21 trang Chương 4: Kết quả và thảo luận: 26 trang Kết luận: 1 trang Tài liệu tham khảo: 13 trang Phụlục Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1. Cấu trúc sydnone 1.1.2. Tính chất của sydnone 1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat 1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid 1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid 1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM Trong luận văn này, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4- formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon với một số công việc sau: + Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone. + Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazide. + Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4- formylsydnone thế. Để thực hiện nội dung công việc trên, chúng tôi đã đưa ra sơ đồ chung như sau: NH 2 R ClCH 2 COOH, NaOH, H 2 O,  hay 1. ClCH 2 COOEt, CH 3 COONa, EtOH,  2. NaOH; 3. HCl NHCH 2 COOH R NaNO 2 , HCl 5°C N R CH 2 COOH NO 1a -h 2a -h 3a -h Ac 2 O 25°C O N N O R O N N O CH N H O OAc AcO H OAc N H S N R AcO O N N O R CHO N=C=S O OAc AcO H OAc OAc N H O OAc AcO H OAc N H S NH 2 OAc NH 2 NH 2 .H 2 O CH 2 Cl 2 , <20°C 4a -h 5a -h 6 7 8a -h 5a -h + 7 DMF, POCl 3 0 - 70 o C EtOH khan lò vi sóng ~30 ph út CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng Các hợp chất N-glycine được tổng hợp bằng phản ứng ester hóa giữa các anilin thế và ethyl chloacetat khan với sự có mặt của xúc tác natri acetat khan, dung môi ethanol khan. Sau đó các hợp chất ester được thủy phân bằng NaOH và acid hóa bằng acid HCl (1:1). Ở phản ứng tạo thành ester cần thực hiện trong điều kiện là các chất tham gia phản ứng phải khan. Tỷ lệ mol các hợp chất anilin thế, ethyl cloacetat và natri acetat được sử dụng là 1:1:1. Thời gian phản ứng thùy thuộc vào cấu tạo của anilin thế, thường từ 6–16 giờ. Với các anilin thế có nhóm hút electron thì chúng tôi phải đun với thời gian dài hơn so với các hợp chất đẩy electron. Và các hợp chất N-glycine thế cũng có thể được điều chế bằng phản ứng acid hóa giữa các anilin thế với acid monocloro acetic trong sự có mặt của xúc tác ethanol 96%, nước. Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất (%) Đ nc (C) 2a H Xám trắng 53 126–128 2b 4-Me Xám trắng 60 120–122 2c 3-Me Nâu trắng 50 108109 2d 4-OEt Nâu xám 84 162–163 2e 2,4-diMe Vàng cam 76 148149 2g 4-Br-2-Me Tím nhạt 60 132–133 2h 4-Me-2-NO 2 Vàng 87 135136 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine Ở phản ứng này các hợp chất nitroso được tạo thành từ phản ứng nitroso hoá từ các hợp chất N-glicine thế, natri nitrit, và nước trong môi trường acid có pH =6, phản ứng này được thực hiện ở nhiệt độ 0-5 o C. Sau khi nhỏ hết natri nitrit và được khuấy tiếp 2-3 giờ ở nhiệt độ 0-5 o C thì nhỏ acid HCl đã được làm lạnh đến pH = 4 thu được dung dịch trong và phần bị cháy đen, loại bỏ phần cháy đen và acid hoá tiếp thu được hợp chất nitroso. Sản phẩm nitroso rất kém bền bởi nhiệt và dễ bị phân huỷ trong môi trường acid, cho nên sau khi lọc lấy phần kết tủa thì phải rửa sạch bằng nước lạnh để loại hết acid và sản phẩm thu được không được sấy. Riêng với hợp chất N-(3-methylphenyl)glycine (3c) và hợp chất N-(2,4- dimethylphenyl)glycine (3e) thì sản phẩm thu được ở dạng dầu, nên phải sử dụng dung môi CH 2 Cl 2 để chiết lấy sản phẩm dạng dầu này, loại bỏ dung môi ở áp suất thấp và không được được gia nhiệt, rửa sạch môi trường acid bằng nước lạnh. Đối với hợp chất nitroso ở dạng dầu (hợp chất 3c, 3e) thì cần phải xử lý nhanh ở giai đoạn rửa để loại bỏ acid, nếu vẫn còn vết acid trong hợp chất nitroso thì hợp chất này sẽ nhanh chóng bị phân huỷ và có sự biến đổi màu. Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất (%) Đ nc (C) 3a H Trắng xám 67 104–106 3b 4-Me Trắng hồng 59 112–113 3c 3-Me Dầu nâu đỏ 56  3d 4-OEt Vàng nhạt 60 118119 3e 2,4-diMe Dầu nâu đỏ 69 – 3g 4-Br-2-Me Vàng 84 8990 3h 4-Me-2-NO 2 Đỏ gạch 80 118120 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone Ở phản ứng này thì các sydnone thế được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng loại nước từ các hợp chất nitroso và (CH 3 CO) 2 O. Muốn thực hiện đóng vòng có hiệu quả tốt thì hợp chất nitroso và các dụng cụ thực hiện phản ứng phải khô để tránh anhydrid acetic bị phân huỷ thành acid acetic. Khi hòa hợp chất nitroso vào anhydrid acetic thì phản ứng có sự toả nhiệt và tạo dung dịch trong suốt. Lưu ý khi hoà tan thì các hợp chất nitroso phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng, trừ một số hợp chất nitroso có nhóm thế hút electron thì phải tăng nhiệt phản ứng từ từ thì thu được dung dịch trong suốt và nhiệt độ ở đây là khoảng 50 o C, nếu đun hỗn hợp sôi thì sản phẩm sẽ bị phân huỷ và chuyển thành dạng dầu đen. Sau khi hỗn hợp phản ứng trong suốt thì được đậy kín lại trong thời gian từ 18–24 giờ Tỷ lệ mol các hợp chất nitroso và anhydrid acetic được sử dụng là 1: 5. Nếu chúng ta cho quá dư anhydrid acetic thì khi đổ sản phẩm vào cốc nước đá, lúc đó không thu được dạng kết tủa như tài liệu mà là dạng nhão, lúc này phải cho thêm nước lạnh nhiều lần và đánh mạnh dạng nhão đó để loại hết môi trường acid thì sẽ thu được kết tủa. Các sydnone thế mà chúng tôi tổng hợp được đều ở dạng chất rắn tinh thể, có màu xám, vàng và cam và thường được kết tinh lại bằng ethanol 96%. Nhiệt độ nóng chảy của các sydnone thế đều cao hơn các hợp chất nitroso thế. Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất (%) Đ nc (C) 4a H Xám nhạt 53 136–137 4b 4-Me Vàng nhạt 85 143–144 4c 3-Me Da cam 67 115-116 4d 4-OEt Cam 85 129–130 4e 2,4-diMe Vàng nhạt 81 80–81 4g 4-Br-2-Me Nâu vàng 85 9596 4h 4-Me-2-NO 2 Trắng ngà 78 9698 3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng Các dẫn xuất 3-aryl-4-formylsydnone được tổng hợp bằng phản ứng formyl hoá của hợp chất sydnone thế với POCl 3 , DMF và CH 3 COONa nghĩa là thực hiện phản ứng Vilsmeier-Haack. Phản ứng được thực hiện qua các giai đoạn, giai đoạn 1 là có sự phản ứng giữa DMF và POCl 3 tạo ra dạng phức sánh màu tím, tiếp ở giai đoạn 2 là có sự phản ứng giữa dạng phức với sydnone và sản phẩm trung gian thu được cho vào 60 g nước đá sau đó thêm từ từ CH 3 COONa đến pH=6 vào, khi có sự phân huỷ xay ra thì sẽ thu được chất rắn. Tỷ lệ mol các hợp chất sydnone, POCl 3 và DMF theo thứ tự được sử dụng là 1:3:4. Thời gian phản ứng tuỳ thuộc vào cấu tạo của các sydnone thế, có thể từ 6-12 và nhiệt độ phản ứng từ 40-70C, riêng với các sydnone có nhóm thế hút electron thì tham gia phản ứng kém, do đó muốn thu được sản phẩm formyl thì phải tăng thời gian khuấy và đồng nghĩa với việc tăng nhiệt độ của phản ứng, trong quá trình thực nghiệm chúng tôi đã tăng nhiệt của phản ứng lên 60-70C. Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h Kí hiệu R Màu sắc Hiệu suất (%) Đ nc (C) 5a H Đỏ 40 136137 5b 4-Me Xám trắng 46 118119 5c 3-Me Đỏ sẫm 41 8890 5d 4-OEt Vàng 56 9899 5e 2,4-diMe Đỏ nâu 35 7273 5g 4-Br-2-Me Xám 41 8788 5h 4-Me-2-NO 2 Vàng chanh 41 112113 3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT Các alkyl hoặc acyl isothiocyanat được tổng hợp bằng bằng phản ứng của alkyl halide hoặc acyl cloride tương ứng với KSCN hoặc muối thiocyanat của kim loại nặng. Phản ứng xảy ra trong điều kiện phản ứng êm dịu và đạt hiệu suất cao. Dựa trên cơ sở đó, trong luận văn này, để tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl isothiocyanat chúng tôi đã tiến hành phản ứng chuyển hoá dẫn xuất tetra-O- acetyl-α-D-galactopyranosyl bromide với muối chì thiocyanat trong dung môi toluen khan. Phản ứng chạy theo cơ chế phản ứng thế nucleophin lưỡng phân tử (S N 2). Phản ứng tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat tiến hành tương đối dễ dàng, hiệu suất phản ứng từ khoảng 80%. Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng điểm chảy và ghi phổ hồng ngoại. 3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID Hợp chất tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid được tổng hợp từ tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat và hydrazin hydrat trong dung môi dioxan khan. Phản ứng được tiến hành trong sự khuấy trộn đều ở nhiệt độ từ 5-10ºC. Nếu nhiệt độ phản ứng thấp hơn 10ºC sẽ làm dioxan đông đặc, làm cho phản ứng trở thành dị thể, phản ứng khó xảy ra, còn khi nhiệt độ cao hơn 15ºC thì xảy ra sự deacetyl hóa. Sau khi phản ứng kết thúc, dung môi được loại dưới áp suất giảm ở nhiệt độ 50ºC, vì cao hơn nhiệt độ này sẽ làm nhóm acetyl bị thủy phân một phần khi có mặt hydrazin. Sản phẩm thu được ở dạng siro, khi hòa tan trong ethanol 96% sẽ thu được sản phẩm màu trắng, lọc trên phễu Buchner. Hiệu suất phản ứng là 71% (sản phẩm thô). Sản phẩm được kết tinh lại trong ethanol, điểm nóng chảy là 198ºC. 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON 3.4.1. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4- formylsydnone thế Khác với phương pháp trước đây, trong quá trình tổng hợp các hợp chất này, chúng tôi thực hiện phản ứng bằng phương pháp lò vi sóng. Bằng phương pháp này, chúng tôi chỉ cần một lượng nhỏ dung môi (bằng 1/3 lượng dung môi cần trong phương pháp đun hồi lưu) và rút ngắn được thời gian phản ứng. Dung môi được sử dụng trong phản ứng này là ethanol khan với acid acetic băng làm xúc tác. Ở đây ta dùng acid acetic băng làm xúc tác để tạo môi trường acid nhằm hoạt hoá nhóm carbonyl. Phản ứng này xảy ra theo cơ chế phản ứng cộng- tách ở hợp chất carbonyl. Bảng kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h Kí hiệu R Đ o nc (C) Hiệu suất (%) Màu sắc 8a H 137–138 71 Vàng 8b 4-Me 182–184 77 Vàng 8c 3-Me 126–127 58 Đỏ 8d 4-OEt 163–164 80 Vàng nhạt 8e 2,4-diMe 119–120 55 Vàng nâu 8g 4-Br-2-Me 122–123 41 Vàng 8h 4-Me-2-NO2 194-195 40 Vàng 3.4.2. Dữ kiện phổ của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon Bảng các băng sóng hấp thụ phổ IR của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Kí hiệu R Băng sóng hấp thụ ( cm –1 ) ν C=O Syd ν C=O Este ν NH ν C=Cthơm ν CH=N ν C -O- C ester 8a H - 1755 3499, 3341, 3256 1523, 1480 1600 1228, 1056 8b 4-Me 1713 1748 3633, 3492, 3252 1534 1600 1218, 1043 8c 3-Me - 1753 3484, 3350 1525 1600 1225, 1052 8d 4-OEt - 1752 3513, 3349, 3263 1523 1604 1219, 1052 8e 2.4-diMe - 1748 3348 1523, 1580 1617 1223, 1054 8g 4Br-2-Me 1710 (điểm uốn) 1755 3117 1495 1567 1220, 1076 8h 4-Me-2-NO2 - 1743 3363, 3300, 3292 1524, 1490 1617 1225, 1062 Bảng độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1 H NMR của một số hợp chất 3-aryl-4- formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon Proton 4’’-Me 2’’,4’’-DiMe 3’’-Me NH a 11,97 (s, 1H) 11,98 ( s, 1H) 11,98 ( s, 1H) NH b 7,20(d, J 10Hz, 1H) 6,81 (d, J 10Hz, 1H) 6,74 (d, J 9,5Hz, 1H) CH=N 7,81 (s,1H) 7,72 (s, 1H) 7,79 (s, 1H) H2’’ 7,71 (d, J 8,5Hz, 2H) - 7,76 – 7,62 (m, 4H) H3’’ 7,54 (d, J 8,5Hz, 2H) 7,41 (s, 1H) - H1 5,89 (t, J 9,5 Hz, 1H) 5,88 (t, J 9,75 Hz, 1H) 5,84 (t, J 9,75 Hz, 1H) H2 5,41 (dd, J 3,5; 10 Hz, 1H) 5,40 (dd, J 3,5; 10,25 Hz, 1H) 5,37 (dd, J 3,5; 10 Hz, 1H) 3 4,95 (t, J 9,75 Hz, 1H) 4,90 (t, J 9,75 Hz, 1H) 4,86 (t, J 9,5 Hz, 1H) H4 5,33 (d, J 3,5 Hz, 1H) 5,33 (d, J 3,0 Hz, 1H) 5,35 (m, 1H) H5 4,35 (t, J 6,5 Hz, 1H) 4,35 (t, J 6,25 Hz, 1H) 4,34 (t, J 6,25 Hz, 1H) H6a 4,07 (dd, J 6,38; 11,38 Hz, 1H) 4,08 (dd, J 6,13; 11,63 Hz, 1H) 4,11 (dd, J 6,13; 11,63 Hz, 1H) H6b 4,01 (dd, J 6,38; 11,38 Hz, 1H) 4,02 (dd, J 6,13; 11,63 Hz, 1H) 4,06 (dd, J 6,13; 11,63 Hz, 1H) CH 3 CO 2,21 – 1,94 (s, 12H) 2,17 – 1,94 (s, 12H) 2,28 – 1,91 (s, 12H) R 2,51 (s, 3H, 4’’-CH 3 ) 2,99 (s, 3H, 2’’-CH 3 ) 2,23 (s, 3H, 4’’- CH 3 ) 2,46 (s, 3H, 3’’-CH 3 ) CH 3 1'' 2'' 3'' 4'' 5'' 6'' Proton 4’’-Me 2’’,4’’-DiMe 3’’-Me CH 3 CH 3 CH 3 1'' 2'' 3'' 4'' 5'' 6'' H4’’ - - 7,64 – 7,62 (m, 4H) H5’’ 7,54 (d, J 8,5 Hz, 2 H) 7,34 ( d, J 8,0 Hz, 1 H) 7,64 – 7,62 ( m, 4H) H6’’ 7,71 (d, J 8,5 Hz, 2 H) 7,58 (d, J 8,0 Hz, 1H) 7,64 – 7,62 (m, 4H) Proton H 4’’-OEt 4-Me-2-NO 2 2-Me-4-Br NH a 12,00 (s,1H) 11,96 (s, 1H) 10,45 (s, 1H) 11,95 (s, 1H) NH b 6,73 (d, J 10 Hz, 1H) 7,24 (d, J 9,0 Hz, 1H) 7,55 (d, J 8,5 Hz, 1H) 7.07 (d, J 9,0 Hz, 1H) CH=N 7,84 (s, 1H) 7,81 (s, 1H) 8,35 (s, 1H) 7,86 (s, 1H) H1 5,83 (t, J 9,75 hz, 1H) 5,87 (t, J 9,5 Hz, 1H) 5,76 (t, J 8,75 Hz, 1 H) 5,86 (m, 1H) H2 5,38 (dd, J 3,75; 10 Hz,1H) 5,39 (dd, J 3,5; 10 Hz, 1 H) 5,34 (dd, J 3,5; 10 Hz, 1H) 5,41-5,29 (m, 2H) H3 4,91 (t, J 9,75 Hz, 1H) 4,98 (t, J 10,25 Hz, 1H 5,09 (t, J 9,75 Hz, 1H) 4,95 (t, J 9,5Hz, 1H) H4 5,34 (d, J 3,5Hz, 1H) 5,32 (d, J 3,5 Hz, 1H) 5,29 (d, J 3,0Hz, 1H) 5,41-5,29 (m, 2H) H5 4.33 (t, J 6,25Hz, 1H) 4,34 (t, J 6,25 Hz, 1H) 4,27 – 4,25 (m, 1H) 4,34 (m, 1H) H6a 4,11 (dd, J 6,25; 11,5 Hz, 1H) 4,08 (dd, J 6,5; 11,5 Hz, 1H) 4,00 – 3,99 (m, 2H) 4,10 – 4,01 (m, 2H) H6b 4,06 (dd, J 6,25; 11,5 Hz, 1H) 4,00 (dd, J 6,5; 11,5 Hz, 1H) 4,00 – 3,99 (m, 2H) 4,10 – 4,01 (m, 2H) H2’’ 7,86 – 7,75 (m, 5H) 7,75 (d, J 9,0 Hz, 2H) - - H3’’ 7,86 – 7,75 (m, 5H) 7,24 (d, J 9,0 Hz, 2H) 7,87 (s, 1H) 7,76 – 7,70 (m,3H) H4’’ 7,86 – 7,75 (m, 5H) - - - H5’’ 7,86 – 7,75 (m, 5H) 7,24 (d, J 9,0 Hz, 2H) 8,07 – 7,94 (m,2H) 7,76 – 7,70 (m,3H) H6’’ 7,86 – 7,75 (m, 5H) 7,75 (d, J 9,0 Hz, 2H) 8,07 – 7,94 (m,2H) 7,76 – 7,70 (m,3H) CH 3 CO 2,29 – 1,92 (s, 12H) 2,24 – 1,93 (s, 12H) 4,16 (q, J 7,0 Hz, 2H, CH 2 ) 1,38 (t, J 7,0 Hz, 3H, CH 3 ) 2,12 - 1,93 (s, 12H) 2,36 (s, 3H, 4’’- CH 3 ) 2,24 – 1,93 (s, 12H) 2,31 (s, 3H, 2’’- CH 3 ) Proton H 4’’-OEt 4-Me-2-NO 2 2-Me-4-Br CH 3 NO 2 1'' 2'' 3'' 4'' 5'' 6'' Br CH 3 1'' 2'' 3'' 4'' 5'' 6'' Bảng độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13 C NMR của một số hợp chất 3-aryl-4- formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 13 C 4’’-Me 2’’,4’’- DiMe 3’’- Me H 4’’-OEt 4-Me-2- NO 2 4-Br-2- Me C=S 177,4 177,3 177,1 177,1 177,5 182,1 177,3 CH 3 CO 169,9 – 169,2 169,9 – 169,2 169,9 – 169,3 169,9 – 169,3 170,1 – 169,3 170,0 – 169,3 170,0 – 169,3 CH=N 130,2 130,7 129,7 129,3 130,1 129,3 129,6 C1 81,2 81,3 81,1 81,0 81,2 81,2 81,2 C2 70,1 70,1 70,1 70,1 70,3 70,4 70,1 C3 68,6 68,7 68,5 68,5 68,5 68,3 68,7 C4 67,4 67,5 67,5 67,4 67,4 67,5 67,4 C5 71,8 71,9 71,8 71,6 71,4 71,2 71,8 C6 61,2 61,2 61,4 61,4 61,4 61,2 61,4 C4’ 105,0 105,1 104,8 104,9 104,9 104,9 105,6 C5’ 164,8 165,1 165,3 165,1 165,1 160,6 164,7 C1’’ 131,1 131,6 134,0 134,4 125,9 128,5 136,7 C2’’ 125,4 133,5 132,9 125,3 115,0 139,9 134,3 C3’’ 130,2 130,7 140,2 129,9 127,1 124,9 135,7 C4’’ 142,9 142,7 129,3 132,4 161,4 139,9 125,3 C5’’ 130,2 128,0 125,6 129,9 127,1 135,2 130,6 C6’’ 125,4 126,2 122,5 125,3 115,0 124,9 127,6 CH 3 CO 20,5-20,2 20,5 – 20,2 20,5 – 20,2 20,5 – 20,2 20,5 – 20,2 20,5 – 20,3 20,7 – 20,2 R 21,0 ( 4’’-CH 3 ) 21,0 (4’’- CH 3 ) 20,6(2’’- CH 3 ) 20,7 (3’’- CH 3 ) 63,9(4’’- OCH 2 CH 3 ) 14,3(4’’- OCH 2 CH 3 ) 20,5(4’’- CH 3) 20,7(2’’- CH 3 ) KẾT LUẬN Luận văn thạc sĩ “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-Formylsydnone tetra- O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicacbazon” đã thu được các kết quả chính sau: 1. Đã tổng hợp được 7 hợp chất 3-arylsydnone, xuất phát từ các anilin thế đi qua các glycine thế tương ứng. Từ các 3-arylsydnone thế nhận được, đã điều chế được 7 hợp chất 3- aryl-4-formylsydnone bằng phản ứng formyl hoá theo Vilsmeier-Haack. 2. Đã tổng hợp được 7 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon bằng phản ứng giữa tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid và các 3-aryl-4-formylsydnone thế tương ứng trong sự có mặt của xúc tác acid acetic và dung môi ethanol, được thực hiện trong lò vi sóng. 3. Cấu trúc của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon được xác nhận bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, phổ 1 H NMR, 13 C NMR kết hợp kĩ thuật phổ hai chiều (COSY, HSQC và HMBC) và phổ MS. 4. Đã thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH của 7 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, kết quả cho thấy các hợp chất 8g và 8h là có khả năng bắt gốc tự do khá tốt, đặc biệt 8h có EC 50 = 7,19 g/ml, thể hiện khả năng bắt gốc DPPH tốt hơn chất so sánh resveratrol (EC 50 = 14.36 g/ml). Đã tìm ra phương trình hồi qui Hansch mô tả định lượng ảnh hưởng của một số thông số phân tử đến hoạt tính này. References Tiếng Việt 1. Lê Huy Chính, Nguyễn Vũ Trung (2005), Cẩm nang vi sinh vật y học,NXB Y học, Hà Nội. 2. Nguyễn Lân Dũng, Nguyễn Đình Quyến, Nguyễn Văn Ty (2003), Vi sinh vật học, NXB Giáo dục, Hà Nội, tr. 25. 3. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Nhƣ Tại (1980), Cơ sở hóa học hữu cơ, NXB Đại học và trung học chuyên nghiệp, Hà Nội, tr. 111. 4.Đặng Nhƣ Tại (1998), Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục, Hà Nội, tr. 24. 5. Nguyễn Đình Thành (2007), Thiết kế phân tử - mối liên quan giữa cấu trúc và tính chất phân tử, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội, tr. 233. 6. Nguyễn Đình Thành (2011), Cơ sở phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học–NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội. 7. Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội, tr. 77. Tiếng Anh 8. Asha Budakoti, Mohammad Abid and Amir Azam, Assony S. J. (1961), “Thechemistry of isothiocyanate”, Organic chemistry of sulfur compounds, Ed. Kharasch. N, Oxford, Vol. 9, pp. 326-327. 9. BrowneD.L., HarrityJ.P.A.(2010), “Recent developments in the chemistry ofsydnone”, Tetrahedron, 66, 553-568. 10. Budakoti A., Abid M. and Azam A. (1961), “The chemistry ofisothiocyanates”, Org. Chem. Sulf. Comp., Ed. Kharasch. N, Oxford, 9, .326-327. 11. Camarasa M. J., P. Fernandez-Resa, M. T. Garcia-Lopez, F. G. de las Heras, P. P. Mendez-Castrillon, and A. San Felix (1984), “A New Procedure for the Synthesis of Glycosyl Isothiocyanates”, Synthesis, pp. 509-510. 12. Campana M., Laborie C., Barbier G., Assan R. and Milcent R. (1991), “Synthesis and cytotoxic activity on islets of Langerhans of benzamid thiosemicarbazone derivatives”, Eur. J. Med. Chem., 26, 273-278. 13. Castiñeiras A. , E. BermeJo, J. Valdes-Martínez, G. Espinosa-Pérez and D. X.West (2000),“Structural study of two N(3)-substituted thiosemicarbazid copper(II) complexes”, J. Mol. Struct., 522, 271-278. 14. CherepanovI.A., BronovaD.D., BalantsevaE. Yu., KalininV.N., (1997), “An effective synthesis of 4-alkynyl-substituted sydnone”, Mendeleev Commun., 7, 93-94. [...]... p-fluorobenzaldehyde thiosemicarbazones and of a nickel complex”, J Inorg Biochem., 81, 89-97 19 Fuentes J., Moreda W., Ortiz C., Robina I and Welsh C (1992), “Partially protected D- glucopyranosyl isothiocyanates Synthesis and transformations into thiourea and hetherrocyclic derivatives”, Tetrahedron, 48 , Issue 31, 641 3- 642 4 20 Gasteiger J (Ed.), (2003), Handbook of Chemoinformatics, Vol 4, Wiley-VCH... of sydnonyl-substituted α ,β- unsaturated ketones and 1,3-dihydro-indol-2-ones by modified Knoevenagel reaction”, Tetrahedron, 59, 41 03 -41 11 33 Mitragotri S .D. , Pore D. M., Desai U.V., Wadgaonkar P.P (2008) Sulfamicacid: An efficient and cost-effective solid acid catalyst for the synthesis of -aminophosphonates at ambient temperature, Catal Commun., 9, 1822–1826 34 Molyneux, Philip (20 04) , “The use of... derivatives by the cyclization of 3-aryl -4- formylsydnone thiosemicarbazones with acetic anhydrid and ferric chloride”, Tetrahedron, 61, 1091710925 31 Mei-Hsiu Shih, Fang-Ying Ke (20 04) , “Syntheses and evaluation of antioxidant activity of sydnonyl substituted thiazolidinone and thiazoline derivatives”, Bioorg Med Chem., 12, 46 33 -46 43 32.Mei-Hsiu Shih, Mou-Yung Yeh (2003), “Access to the syntheses of... 4- S- [41 -amino-51-oxo-61-substituted benzyl41,51-dihydro-11,21 ,41 -triazin-3-yl]mercaptoacetyl-3-arylsydnone”, Eur J Med Chem., 43 , 2831-28 34 24 José S Casas, María V Casta o, María C Cifuentes, Juán C García-Monteagudo, Agustín Sánchez, José Sordo and Ulrich Abram (20 04) “Complexes of dicloro[2(dimethylaminomethyl)phenyl-C1,N]gold(III), [Au(damp-C1,N)Cl2], with formylferrocene thiosemicarbazones: synthesis, structure and cytotoxicity”,... J Med Chem., 40 , 141 4- 141 9 39 Sriram, D. , Yogeeswari, P., Thirumurugan, R., Pavana, R K., (2006), “Discovery of New Antitubercular Oxazolyl Thiosemicarbazones”, J Med Chem., 49 , 344 8- 345 0 40 Vogel Arthur(1989), A Text-Book of Practical Organic Chemistry, 5th edition, London, 1 545 pp (21) 41 Witczak Z.J., “Monosaccharide Isothiocyanates: Synthesis, Chemistry, and Preparative Applications” in “Advances... characterization, Xray structures and biological activity”, J Inorg Biochem., Vol 87, Issue 3, 1, pp 137 147 29.Mei-Hsiu Shih (2002), “Studies on the syntheses of hetherrocycles from 3-arylsydnone-4carbohydroximic acid chlorides with N-arylmaleimides, [1 ,4] naphthoquinone and aromatic amines”, Tetrahedron, 58, 1 043 7-1 044 5 30.Mei-Hsiu Shih, Cheng-Ling Wu (2005), “Efficient syntheses of thiadiazoleine and thiadiazolee... Inorg Biochem., Vol 98, Issue 6, pp 1009-1016 25 Kabalka G.W., Mereddy A.R (2006), “Microwave promoted synthesis of functionalized 2-aminothiazoles”, Tetrahedron Letters, Vol 47 (29), pp 5171-5172 26 Kalinin V.N., Lebedev S.N., Cherepanov I.A., Godovikov I.A., Lyssenko K.A., HeyHawkins E (2009), 4- Diphenylphosphinosydnone imines as bidentate ligands”, Polyhedron, 28, 241 1- 241 7 27.Kavali J R., Badami...15 Dimmock, J R.; Jonnalagadda, S S.; Hussein, S.; Tewari, S.; Quail, J W.; Reid, R S.; Delbaere, L T J.; Prasad, L (1990) Evaluation of some thiosemicarbazones of arylidene ketones and analogues for anticonvulsant activities, Eur J Med Chem., 25, 581 16 Dolman, S J., Gosselin, F., O' Shea, P D. , Davies, I W (2006), “Superior Reactivity of Thiosemicarbazids in the Synthesis of 2-Amino-1,3 ,4- oxadiazoles”,... “1,5-Benzodiazepine derivatives of 3-arylsydnone: synthesis and antimicrobial activity of 3-aryl -4- [2′-aryl-2′ ,4 ,6′,7′-tetrahydro-(1′H)-1′,5′benzodiazepine -4 -yl]sydnone”, Il Farmaco, 55, 40 6 -40 9 28.Marisa Belicchi Ferrari, Franco Bisceglie, Giorgio Pelosi, Pieralberto Tarasconi, Roberto Albertini and Silvana Pinelli (2001), “New methyl pyruvate thiosemicarbazones and their copper and zinc complexes:... Leo A., Hoekman D (1995), Exploring QSAR I Fundamental and applications in chemistry and biology, ACS Press, New York,pp. 545 (b) 22 Hansch C., Leo A., Hoekman D (1995), Exploring QSAR II Hydrophobic, electronic, and steric constants, ACS Press, New York, pp 348 23 Hegde J.C., Girisha K.S., Adhikari A., Kalluraya B (2008), “Synthesis and antimicrobial activities of a new series of 4- S- [41 -amino-51-oxo-61-substituted . tài Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4- formylsydnone tetra- O- acetyl- β- D- galactopyranosyl thiosemicarbazon thế 2. NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU: 1. Tổng. tetra- O- acetyl- β- D- galactopyranosyl thiosemicarbazide. + Tổng hợp các (tetra- O- acetyl- β- D- galactopyranosyl) thiosemicarbazon của 4- formylsydnone thế. Để