nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-acetylsydnone tetra-o-acetyl-β-d-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

Một số lượng lớn sydnone được tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học như: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN



Bùi Thị Hồng Phương

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON THẾ

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

PGS TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội–2012

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 3

1.1.1 Cấu trúc sydnone 3

1.1.3 Các phương pháp tổng hợp sydnone 10

1.2 TỔNG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin 11

1.2.1 Tính chất của 1,3,4-thiadiazin 11

1.2.2.Các phương pháp tổng hơ ̣p 1,3,4-thiadiazin 21

1.2.3 Các hợp chất quan trọng và các ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin 25

1.3 TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID 26

1.3.1 Tổng hợpthiosemicarbazid 26

1.3.2 Tính chất củathiosemicarbazid 27

1.4 SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 28

2.2 TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID 34

2.3 TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6) 36

2.3.2 Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-acetylsydnone (5) 45

2.3.3 Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6) 48

2.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOZOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-thiadiazin (7) 50

2.4.1 Tổng hợp 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (7a) 51

2.4.2 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’-methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7b) 51

2.4.3 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(2”’-methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7c) 52

2.4.4 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’-metoxy phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7d) 52

2.4.5 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’-clorophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7e) 52

2.4.6 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7f) 53

3.1 VỀ TỔNG HỢP 4-BROMOACETYL-3-(R-PHENYL)SYDNONE 54

3.1.1 Tổng hợp các hợp chất N-(R-phenyl)glycine 54

3.1.2 Tổng hợp các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine 56

3.1.3 Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone 56

3.1.4 Tổng hợp 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone 58

3.1.5 Về tổng hợp 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone 60

3.2 VỀ TỔNG HỢP 4-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZID 62

3.3 VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-D-GLACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN 63

3.5 HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN 76

3.4 PHÂN TÍCH CẤU TRÖC CÁC HỢP CHẤT -(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-D- GALACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN…… 64

3.5 HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN……….76

KẾT LUẬN……… 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO……….79

PHỤ LỤC……… …… 83

MỞ ĐẦU

Hóa học các hợp chất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp Các 1,3,4-thiadiazincó nhiều hoạt tính sinh học hữu ích, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh

Trong những năm qua những hợp chất mesoionic được tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lưỡng cực trong phân tử Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat Sydnone là họ được nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá Một số lượng lớn sydnone được tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học như: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư… Các hoạt tính sinh học của sydnone được giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thước tương đối nhỏ, và sự phân bố mật độ electron trong vòng là không đồng đều Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hưởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tương tác của nó với các phân tử sinh học

Từ khi đượcEarl và Mackney tổng hợp vào năm 1935, sydnone đã luôn nhận được

sự quan tâm của giới khoa học Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đưa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc của sydnone Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phương pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng

Với hy vọng rằng, một hợp chấtthiadiazin có chứa cả hai hợp phần sydnone vàthiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các

số 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” gồm các

nhiệm vụ chính như sau:

+ Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone đi từ các anilin thế qua các hợp

chất N-(R-phenyl)glycine và N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine tương ứng

+ Chuyển hoá hợp chất acetyl-3-(R-phenyl)sydnone thành dẫn xuất bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone tương ứng

4-+ Tổng hợp các hợp chất amino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

galactopyranosyl-+ Nghiên cứu cấu trúc phổ của các hợp chất galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-+ Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất thiadiazin đã tổng hợp được

hợp chất mesoionic Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận được sự phân tích kĩ

lưỡng nhất Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này Mặc dầu vậy, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolat ngoại vòng:

O

N

-N+O

R

O+N N

O

-R

O+N N O

R

O N N

O

-R O

N+O

Hình 1.1 Sự phân bố electron trong phân tử sydnone

Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về obitan phân

tử (Hình 1.1) Dạng mô tảcấu tạo thành ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng Điều này được khẳng định bởi

điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4) Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên

tử oxy ngoài vòng Tuy nhiên, có vẻ như α-carbon(C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolat nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2) Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbonbên cạnh có dạng như keton Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm–1 điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl

O N N O

Ph

O N N O

Ph

O N N O

Ph

O N N O

Ph

1.52 1.37 1.64 1.64

1.41

1.64

-0.88 +0.19 +0.03

+0.03 -0.34 +0.73

-0.71 +0.24 +0.11

+0.21

-0.43 +0.57

-0.35 +0.08 +0.01

+0.35

-0.14 +0.3

Hình 1.2 Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone

Các công thức cấu tạo thành từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitrogen dạng imine và do đó nó đóng vai trò như một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi

ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự Giả thiết cho rằng electron 𝜋 của sydnone phân bố không đồng đều Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và

N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dương Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tương tác kiểu cộng hưởng 𝜋 giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất được dự đoán ở trên là đúng

1.1.2 Tính chất của sydnone

1.1.2.1 Độ bền của sydnone

Nhiều sydnone được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2 Trên thực tế, tính chất hóa học này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy:

N

NN

NH2

N NH2

Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinhydrazin Một dạng phân hủy khác của sydnone được phát hiện bởi Puranik và Suschitzky Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4-bromosydnonetạo thànhglycineamid với hiệu suất đáng kể:

N N

N O

R

R

1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone

Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có

tính acid vừa có tính nucleophil Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng:

+ Thế electrophil của vòng thơm

+ Depronton hóa sau đó cộng electrophil

Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất

1 Phản ứng thế electrophil của vòng thơm

+ Acyl hóa trực tiếp

Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton Người ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao

oxCarbeni để tạo thành (2)

Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện được bằng việc kích thích bằng âm thanh

(sonication) với acid (4-(tetra-O-cloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể

trên đất sét (clay) được phát triển bởi Turnbull Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với clorosulfonyl isocyanattạo thành sydnone một lần thế :

+ Halogen hóa

Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp:

N N

O+OH

O+

O

-N C

Ar

O+N N

Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này với

hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng bromohóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu nhiều nhất của sydnone.Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromohóa của vòng sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl

2 Phản ứng lithi hóa

Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tương đối dễ dàng và thường được tiến

hành với N-butyl lithi

O+N N

O

-R

O+N N

O

-R Li

n BuLi, -50 °C

3 Chuyển hóa C4-halogen sydnone

Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone đã được phát hiện.Kato và Ohta tiến

hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone Họ tìm ra rằng đun nóng

hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nước, tái tạo thành lại được sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard Họ cũng phát

O+N N

O

-R

AcOH, NaOAcXYXY= Cl2, Br2 or ICl

O+N N

O

-R X

O+N N

O

-R

AcOH, NaOAcICl

O+N N

O

-R I

Na2S và Na-thiocresolat Mặc dù hiệu suất ko được nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng

chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1

Một cách khác, natri borohydride có thể được dùng để loại bỏ bromo Tien đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi siêu âm và xúc tác Zn để loại Br khỏi một loạt các sydnone:

O+N N

O

-R Br

O+N N

O

-RMeOH

Zn

Toàn bộ quá trình bromohóa và loại bromođã được sử dụng như một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3 Aryl halogen có thể được dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại

Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling

Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone Họ phát hiện ra rằng một số lớn các

cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác nhau Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn) Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện một phương thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone Nhiều dẫn xuất thơm của iod và bromocó thể phản ứng cho hiệu suất cao Một nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã được nối vào vòng thành công và một ví dụ

về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá cao

4 Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone

C4-carbonylsydnone gần đây đã được Shih và cộng sự dùng để tổng hợp imidazole thế của sydnone Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của

CH3COONH4 và CH3COOH tạo thành imidazole với hiệu suất cao:

O+N N

N

O+N

O

-Ar Ar1

Ar2

Việc đưa vào một amin bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm

imidazole.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyd thành clorooxim và nghiên cứu hoạt tính trong phản ứng cộng hợp-đóng vòng của nitril oxide và phản ứng thế nucleophil

5 Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl

Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cộng đóng vòng với alkyl.Quá trình này tạo thành pyrazole qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO2 Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1962 bởi Huisgen, người đã chỉ ra rằng phản ứng cộng hợp-đóng vòng phù hợp với một loạt các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn cũng như là các chất có chứa nhóm chức rượu, acetal, acyl và ester Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole như một cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lưỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hướng phản ứng

Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thường được tiến hành với các alkyn thiếu hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết

ba carboN-carbon Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao như dienophil, dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã được tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức:

N S

I R

Alkynyl ester không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì

chúng cung cấp một phương pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí orthocủa sản phẩm

pyrazole Thêm nữa, nhữngcơ chất này cho phép nghiên cứu hướng phản ứng của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone Loại cộng đóng vòng này gần đây đã được dùng để

vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tương ứng Phản ứng cộng loại nước và cộng đóng vòng sau đó tạo thành pyrazole mà sau đó được giải phóng khỏi nhựa bởi phản ứng debenzyl hóa TFA

bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (vì N-phenylsydnone thường được tách ra dưới

1.2.1.1 Phản ứng nhiệt và quang hoá

5-Aryl-1,3,4-thiadiazin không thế ở vị trí thứ 6 có thể trải qua sự co vòng khi đun nóng một thời gian dài trong toluen với sự hình thành của pyrazolyl disulfides (6) Sự co vòng của 1,3,4-thiadiazin thành pyrazole (7) cũng xảy ra khi sử dụng song siêu âm ở trong dung môi trung tính, như ethanol hoặc toluen, và dưới nhiệt độ thấp

N H

NH S

R R

N H N

CH3Ph

Ph

2-Morpholino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin phản ứng trên nhiệt độ với

triethyloxonium tetrafluoroborate trong 7,5h thu được 35% 1,3,4-thiadiazinium tetrafluoroborate và 55% 1,1’-diethyldipyrazolyl disulfide 42 Hợp chất trung gian tetrafluoroborate trải qua sự co vòng với sự giữ lại nguyên tử lưu huỳnh để hình thành dipyrazolyldisulfide 8

N N

S Ph

O N

N N

S Ph

O N

BF4

N N

NH2Ph

2-dimethylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-dimethylcyanamide và benzonitril:

N N

S

Ph

O

N S

N NMe2Ph

550 °C, 0.008 Torr

9

1-(Benzensulfonyl)-3-phenylnaphtho[2,3-e]1,3,4-thiadiazin-5,10-dion (10) có thể

bị chuyển hoá thành 1-(benzensulfonyl)-3-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dion (11)

bằng đun hồi lưu:

N N

S O

SO2Ph

Ph

t°, toluen -S

1.2.1.2 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitrogen

Trong anhydrid acetic đun nóng, 1,3,4-thiadiazin(12) trải qua sự co vòng với sự

tách nguyên tử lưu huỳnh thu được acetylpyrazole (13)-(14)

N N

S

MeO2C

N H N MeO2C

N H N MeO2C

Nghiên cứu các hợp chất 6-không thế 2-dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazin

(R=NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, 1-methylpiperazino) với anhydrid acetic nóng cho kết quả là sự co vòng thu được pyrazole và đồng thời là sự acetyl hoá, với sự giữ nguyên nhóm lưu huỳnh trong sản phẩm (16) trong sự tạo thành của nhóm sulfanyl

Sự thuỷ phân của (16) với HCl thu được 4-mercaptopyrazole(17), có thể bị chuyển thành pyrazole (18) và pyrazolyl disulfides (19) bởi sự oxy hoá của oxy không khí thiadiazinphản ứng trong anhydrid trifluoroacetic đun nóng để hình thành 3-thế 1-trifluoroacetylsulfanyl-5-arylpyrazole:

N N

S

Ar

R

N N Ar

R

Ac

AcS

N N Ar

R

Ac

AcS

N N Ar

R

Ac

AcS

N H N Ar

R

S

N NH Ar

R S

1,3,4-thiadiazin thế ở 5,6 (20) (với R1=H, MeEt, Ar, COOEt, Ac; R2=H, Alk,Ar;

R3=NHAlk, NHAr, NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, Ph, Bn) có thể bị chuyển hoá thành pyrazole (21) bởi sự khử nguyên tử S trong dung môi ethanol HCl, hoặc loãng hoặc HCl đặc Sự xắp xếp lại của 1,3,4-thiadiazinthành pyrazole cũng xảy ra trong acid acetic đun nóng Xu hướng tạo thành pyrazole phụ thuộc rất nhiều vào cả hai nhóm thế ở

vị trí 5 và 6 của 1,3,4-thiadiazin Kết quả tốt nhất cho sự co vòng là việc sử dụng acid yếu

như ethoxycarbonyl hoặc acetyl

NN

S

R1

NHN

R1

R2 R3

H+-S

Sự desulfur hoá của các 6-không

thế-3-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin(22) (R=Me, Pr) trong acid acetic băng đun nóng thu được pyrazole (23)

Ngược lại với sự tách lưu huỳnh nhanh chóng của 6-phenyl- hoặc

6-ethoxycarbonyl-6H-1,3,4-thiadiazin(20) (R2=Ph, COOEt) thành pyrazole thì sự đề sulfu hoá của các hợp chất

(22) lại cần một thời gian phản ứng dài hơn rất nhiều (40 h) Phản ứng của

4H-1,3,4-thiadiazin(24) với HCl đặc hoặc HBr (48%) thu được từ 30%-40% dimethylpyrazole Bằng cách sử dụng acid acetic băng hiệu suất có thể tăng lên 53% Sự tách nguyên tử lưu huỳnh tăng nhanh và kết tủa lưu huỳnh chỉ xuất hiện sau khi khuấy ít nhất 5 phút

5-imino-1,2-N N

NHR

Me

H+-S

N N

NMe

Me

Me

H+-S

Với sự có mặt của polyphosphoric acid (PPA),

5-carboxy6-phenyl-2-phenylimino-6H-1,3,4-thiadiazin(26) trải qua sự đề sulfu hoá để hình thành hợp chất pyrazole trung

gian (27), từ đó tạo thành

3,8-diphenyl-2,7-diphenylimino-1H,6H-dipyrazolo[1,5-a,1’,5’-d]pyrazin (28)

Phụ thuộc vào các nhóm thế, 1,3,4-thiadiazincó thể bị xắp xếp lại thành đihyđrothiazole dưới dự thuỷ phân của acid Trong khi 1,3,4-thiadiazinvới một nhóm thế

2,3-thơm ở vị trí số 5 thì tương đối bền, 2-imino- hoặc

2-alkylimino-5-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin(29) trải qua sự co vòng tạo ra 2-amino- hoặc 2,3-dihydro-1,3-thiazole (30)

2-[alkyl(aryl)amino]-4-methyl-NH N

NH N

S

HOOC

NPh Ph

N H N HOOC

NHPh

26

27

PPA-S

N N

N H

N H O

tạo thành từ 2-amino-5-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin bằng phản ứng alkyl hoá với alkyl

hoặc arylalkyl halogen với sự có mặt của natri acetat trong DMF

N N

R1Ph

33

N N

2-Dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazinkhông thể bị alkyl hoá với methyl iodide 1,3,4-thiadiazin hydroiodide thu đƣợc bởi phản ứng của 2-dialkylamino-6H-1,3,4-

thiadiazinvới methyl iodide trong cồn tuyệt đối với sự có mặt của dimethyl sulfoxide

(DMSO) Phản ứng của 2-pyrrolidino- hoặc

cyclohexylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin với methanesulfonyl fluoride hoặc triethyloxoni tetraflouroborate tạo thành

2-dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(35) với hiệu suất cao

N N

S

Ph

NH2+

R 2

Br

N N

Ph

R2

R 1

1.2.1.3 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử Carbon

Sự phá vỡ vòng của 2-amino- và

2-alkyl(aryl)amino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(39) đã được chỉ ra bằng phản ứng với 4-nitrobenzaldehyd, sự loại bỏ hydro

sulfide được thêm vào sự hình thành thiosemicarbazon (42)

6-(4-Nitrobenzyliden)-6H-1,3,4-thiadiazin(40) được tạo thành ngay từ bước đầu tiên của phản ứng Độ bền của vòng thiadiazin bị giảm rõ rệt vì sự có mặt của nhóm hút electron 6-(4-nitrobenzyliden)

Sự phá vỡ vòng của (40) tại liên kết S(1)-C(2) và sau đó là sự tấn công của nucleophil trong nước vào hợp chất trung gian carbodiimid dẫn tới sự hình thành semicarbazon(41), sau đó thêm vào hai nguyên tử hydrogen và giải phóng H2S cho sản phẩm cuối cùng (42)

Sự khử hoá có thể được cho là do sự có mặt của ethanol trong dung môi sử dụng

Trong trường hơ ̣p của 2-dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(43), phản ứng

dừng lại ở hợp chất 6-(4-nitrobenzyliden) (44) khi vòng được mở và không có khả năng tạo thành một bán carbodiimid với hợp chất 2-dialkylamino

N N

1.2.1.4 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh

Sự co vòng của các hợp chất 6-không thế 6H-1,3,4-thiadiazin(45) với

triphenylphosphin hoặc triethylphosphit cho pyrazole và bằng sự mở vòng mercaptopyrazole và dipyrazolyl disulfide Sự xắp xếp này cũng xảy ra với các hợp chất 6-thế 1,3,4-thiadiazin Bằng sự co vòng của 1,3,4-thiadiazin(45), chỉ có sự hình thành của pyrazole(46) diễn ra

N N

R 1

NHR 2

Ph3P or EtO3P, EtOH t°, 3 -

10 h

1.2.1.5 Sự tấn công của Nucleophil vào nguyên tử hydro

1,3,4-Thiadiazin(47) có thể bị chuyển hoá thành pyrazole (48) bằng việc tách lưu

huỳnh với sự có mặt của t-butyllithium hoặc lithium diisopropylamide ở -78ºC Hiện

tượng co vòng và sự đề sulfu hoá của 1,3,4-thiadiazin thành pyrazole cũng xảy ra với các

tác nhân base như là natri ethoxide, dung dịch NaOH hoặc kali t-butoxide

N N

Phản ứng của 2-methylsulfanyl-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinvới anhydrid

trifluoroacetic thu được N-trilfluoroacetyl (49) Phản ứng của (49) trong THF hoặc

benzen với 1.2 phân tử gam KOBut ở 0º C cho S-alkenyl hydrazinecarbodithiolat có nhóm ester(50) Những hợp chất này đượ chuyển hoá thành (51) và (52) bằng sự dề sulfu hoá bằng cách sử dụng hỗn hống Al -Hg Xử lý (49) với lượng dư base ở nhiệt độ phòng thu

được 2-methysulfanyl-6-alkylidene-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on

N N

S

COCF3

SMe EtO2C

3-Alkyl-5-aryl-2,3-dihydro-6H -1,3,4-thiadiazin(53) phản ứng với nitrogen acid

trong acid băng ở 0°C cho

2-(nitrosoimino)-3-alkyl-5-aryl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin(54) Sản phẩm trung gian này sẽ trải qua sự phá vỡ cấu trúc với việc loại bỏ

nguyên tử Nitrogen thu được 2-oxo-3-alkyl-5-aryl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin(55)

N N

thiadiazin(57) Sự ngưng tụ đóng vòng của (57) với cloroacetyl clororide dưới sự chiếu

xạ của lò vi sóng cho các dẫn xuất của 2-oxazetidin (58) với hiệu suất đáng kể

Cl

F

N N

S

N

N Ar

ClCH2COCl MW

HSCH2COCl MW

Cl

Cl

F

N N

S

N O

Cl

F

N N

S N Ar

O

58

+ Nhóm hidrazino

2-Hydrazino-1,3,4-thiadiazinphản ứng với aldehyd cho

2-alkyl(aryl)idenehydra-zino-6H-1,3,4-thiadiazin(59) Những hợp chất này là những nguyên liệu đầu cho sự tổng hợp 7H-triazolo[3,4-b][6H-1,3,4]thiadiazin 2-Hydrazino-6H-1,3,4-thiadiazinđóng vòng

với acyl clororides hoặc các carboxylic acid với sự có mặt của PCl3 hoặc P4O10 thu đƣợc

7H-triazolo[3,4-b][6H-1,3,4]thiadiazin

N N

S

R 1

CH3

N N

S

R 1

NH N

Phản ứng dehydro hóa của

2-amino-5carboxymethyl-5-hydroxy-6-phenyl-2,3,4,5-6H-1,3,4-thiadiazin hydroclororide(60) thành 1,3,4-thiadiazin hydroclororide (61) xảy ra

với sự có mặt của TFA trong acetonitril ở 55-60°C

N N H

Ph

C

H3MeCOOC

1.2.2.1 Sự tổng hợp vòng từ các hợp chất acyclic

+ Bằng sự hình thành liên kết giữa carbon và lưu huỳnh

Đun nóng vinylsulfonylfluorobenzen (62) với)thiosemicarbazid trong DMF ở

75-80°C với sự có mặt của tributylamin cho thiadiazin-7,7-dioxide (63)

N

H2 NH

NH2S

F

O2S

O2S F

NH

NH2

N N

S NH2

62

DMF,Bu3N

75 - 80 °C 16h 81%

2,2-Bis-(2-fluoroethyl)-4bromobenzhydrazide (64) phản ứng với tác nhân

Lawesson trong p-xylene và, kèm theo hơi HCl cho ra 4H-1,3,4-thiadiazin:

2-aryl-4-fluoroethyl-5,6-dihydro-NH N

S F

F

Br

xylen t°, HCl -HF

N N

N-Aryl-thế hydrazonoyl clororide(66) phản ứng với acid 2-sulfanylacetic hoặc

acid 2-sulfanylpropanoic với sự có mặt của triethylamin, nitrilimin(67) đã được hoạt hóa và những chất trung gian này phản ứng với acid 2-sulfanylalkanoic để hình thành nên sản phẩm tương đương với hiệu suất 70-80%

R1

NH N

α-halocarbonyl Dưới các hợp phần thiohydrazide, hầu hết các thiosemicarbazid thế, aryl,

alkyl thiocarbonylhydrazide, hoặc O-alkyl dithiocarbazate đều có thể sử dụng Sự ngưng

tụ đóng vòng với các thiosemicarbazid và các hợp chất α-halocarbonyl có thể tạo thành 3

đồng phân, v2-amino-1,3,4-thiadiazinA, 2-hydrazino-1,3-thiazole hoặc dihydro-1,3-thiazoleB, và 2-alkyl(aryl)imino-3-amino-2,3-dihydro-1,3-thiazoleC

tính (ethanol) ở 0°C để tạo thành S-ketonyl-isothiosermicarbazide hydrohalide (68)

Trong môi trường acid yếu, α-halo keto-thiosemicarbazon được hình thành Các hợp chất (68) và (69) có thể bị chuyển hóa thành 1,3,4-thiadiazin bằng đun nóng trong ethanol

+

EtOH t°, 30 min -HX, -H2O

N N

CH3

O Ar

NH N

H2

+

N N

1.2.2.2 Tổng hợp vòng 1,3,4-thiadiazin bằng cách chuyển hóa từ một vòng khác

3,6-Bis(trifluoromethyl)1,2,4,5-tetrazin(73) phản ứng với thiobenzophenon thế bằng cộng hợp vòng hóa theo Diels-Alder thì không thể tách đƣợc Sự đóng vòng ngƣợc,

với sự tách nguyên tử nitrogen, sau đó thu đƣợc 6H-1,3,4-thiadiazin(74) với hiệu suất

CF3

CF3

toluen

100 °C -N2

N N

S

N N

1,3,4-thiadiazinlà các hợp chất có hoạt tính sinh học rất phong phú Có rất nhiều

dẫn xuất của 1,3,4-thiadiazin-2-yl-amin(79) là các chất ức chế các protein kim loại nền rất quan trọng 2-tert-Butylamino-5,6-diphenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(80) cho thấy khả

năng chống vi khuẩn lao:

Cl

NN

O

Ph

NN

2-Alkylimino- và 2-alkylamino-1,3,4-thiadiazinđược sử dụng như một chất trợ tim

và chống co thắt.1,3,4-thiadiazin-2-on là chất tránh thai cho phụ nữ, và chúng còn được

sử dụng để điều trị một vài chứng xơ cứng khác thường của cơ thể

5-(1,2,3,4-tetrahydroquinonliN-6-yl)-6-methyl-1,3,4-thiadiazin-2-on có thể được sử dụng để phòng ngừa và điều trị bệnh thiếu máu 3-Phenylazo-1H-4,2,1-thiadiazin(81) là một chất điều trị bệnh còi xương 2-Nitrobenzyl-5-aryl-1,3,4-thiadiazin-2-on(82) và 1,3,4-thiadiazin-2-on

có thể được sử dụng trong điều trị ung thư và suy giảm miễn dịch mắc phải

3-(N,N-diethylamino)propyl được sử dụng trong điều trị hen suyễn và dị ứng

N N H

N Ph

Et2N

83

Ngoài ra còn rất nhiều hợp chất 1,3,4-thiadiazin có những ứng dụng trong y học như điều trị nghẽn mạch máu, rối loạn nhịp tim, khả năng kháng viêm, suy tim, và các ứng dụng trong nông nghiệp như thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu, thuốc tăng trưởng thực vật,

1.3 TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID

1.3.1 Tổng hợpthiosemicarbazid

Các phương pháp thông dụng để tổng hợp thiosemicarbazidbao gồm:

1.3.1.1 Phản ứng của hydrazin và isothiocyanat

Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid

1.3.1.2 Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic

Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho cácthiosemicarbazid tương ứng

1.3.1.4 Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosulfide

1.3.1.5 Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH 4

1.3.2 Tính chất củathiosemicarbazid

1.3.2.1 Phản ứng với hợp chất carbonyl

1.3.2.2 Phản ứng đóng vòng tạo thiadiazol

Hai tác nhân thườngđược dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (tetramethylthiuram disulfua)

Với CS2, phản ứng này đã được nghiên cứu vào năm 1956[21] Đây là phương pháp cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mercapto-1,3,4-thiadiazol Phương trình phản ứng như sau:

Phản ứng của các thiosemicabazit và TMTD xảy ra theo phương trình sau:

Phản ứng tiến hành trong các dung môi phân cực không proton như DMF, dioxan…

1.4 SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE

Sự bức xạ các tia sóng cực ngắn đang trở thành một phương pháp ngày càng thông dụng để làm nóng thay thế phương pháp cổ điển Phương pháp này rẻ, sạch và thuận tiện, mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản ứng ngắn hơn Phương pháp này được mở rộng tới hầu hết các lĩnh vực của hoá học, tuy nhiên trong hoá học carbohydrate thì chậm hơn

Tác nhân kích hoạt phản ứng hữu cơ trong lò vi sóng là sự bức xạ các tia sóng cực ngắn Trong các phản ứng kiểu này, cần phải chú ý tới việc bảo vệ chọn lọc hoặc không chọn lọc hoặc không bảo vệ các nhóm chức hydroxyl, các phản ứng alcohol phân triglixerit Vì điềunày có thể làm các nguyên liệu tạo thành các tác nhân biến dạng, nhũ hoá và mềm hoá Các lĩnh vực khác của hoá học carbohydrate như tổng hợp monosaccaride có chứa nhân dị vòng không no hoặc các nhóm halogen cũng được đề cập đến Việc tạo thành các chất quang hoạt, polysaccaride, methanol phân và thuỷ phân các saccaride, việc hình thành các gốc từ tương tác của đường với các acid amin cũng xảy ra Trong nhiều trường hợp, người ta nhận thấy rằng phương pháp dùng lò vi sóng cho kết quả tốt hơn: thời gian phản ứng ngắn hơn, không cần dung môi hoặc sử dụng lượng dung môi ít hơn

Năng lượng sóng điện từ (vi sóng) được coi là tác nhân kích hoạt trong hoá học để

tổng hợp một lượng lớn các hợp chất trong hoá học hữu cơ Người ta quan tâm chủ yếu đến các phản ứng acyl hoá và alkyl hoá, các phản ứng thế, trùng ngưng, đóng vòng, các phản ứng bảo vệ và không bảo vệ, ester hoá và chuyển hoá ester, dị vòng, các phản ứng

cơ kim; oxy hoá và khử hóa

Bức xạ sóng ngắn là bức xạ điện từ với tần số nằm trong dải 0,3-300 gHz Những

lò vi sóng dùng trong gia đình và những thiết bị vi sóng để tổng hợp hoá học đều có tần số 2,45 GHz (tương ứng với bước sóng 12,24cm–1) để tránh gây nhiễu tín hiệu với các tần

số viễn thông và mạng lưới điện thoại Năng lượng photon vi sóng trong vùng tần số này

(0,0016 eV), quá yếu để phá vỡ liên kết hoá học và cũng thấp hơn năng lượng của chuyển động Brown Như vậy, rõ ràng là các sóng ngắn không thể gây ra các phản ứng hoá học

được

Phản ứng hoá học sử dụng vi sóng dựa trên hiệu ứng nhiệt của các vật liệu nhờ

hiệu ứng nhiệt điện môi vi sóng Hiện tượng này phụ thuộc vào khả năng hấp thụ năng

lượng vi sóng và chuyển hoá nó thành nhiệt (dung môi hoặc tác nhân) Thành phần điện

của trường điện từ gây ra nhiệt bởi 2 hiện tượng cơ học chính: sự làm phân cực và sự

truyền ion Bức xạ ở các tần số vi sóng gây ra hiện tượng phân cực và sự sắp xếp các ion

Trong quá trình này năng lượng bị mất để tạo thành nhiệt từ quá trình ma sát phân tử và mất điện môi

Tính nhiệt của một vật liệu cụ thể (ví dụ một dung môi) dưới điều kiện bức xạ vi sóng phụ thuộc vào đặc tính điện môi của chúng Khả năng một chất chuyển hoá năng lượng điện từ thành nhiệt ở một tần số và nhiệt độ được xác định bằng phần tử bị mất gọi là tan δ Đại lượng này được diễn tả bằng thương số sau:

tan δ = ε’/ε

trong đó: ε’ là đại lượng điện môi mất đi, đại diện cho hiệu suất bức xạ chuyển thành nhiệt; ε là hằng số điện môi miêu tả khả năng các phân tử bị phân cực trong trường điện

Ngày nay, hầu hết các nhà khoa học nhất trí rằng trong đa số các trường hợp, lý do thúc đẩy tốc độ phản ứng là ảnh hưởng của động năng đến nhiệt độ Nhiệt độ này có thể đạt được khá nhanh khi vật liệu phân cực bức xạ trong trường sóng ngắn Ví dụ, một dung môi hấp thụ bước sóng cao như methanol (tan δ = 0,659) có thể nhanh chóng bị đun quá nhiệt tới nhiệt độ trên 100°C, cao hơn điểm sôi của nó ở áp suấtkhí quyển, khi bị bức

tố như dung dịch ion, khi nhiệt độ tăng đến 200°C trong một vài giây nhưng không phổ biến nhất Bình thường để đạt đến nhiệt độ này rất khó, do vậy so sánh các quá trình nhiệt này rất phức tạp

Việc tốc độ phản ứng được đẩy mạnh khi thực hiện ở nhiệt độ phòng với nhiệt độ đun hồi lưu cách dầu và quá trình nhiệt trong lò vi sóng đã được nghiên cứu Baghurst và

Mingos đã dựa vào định luật Arrenius: k=A.exp(-E a /RT) Ta thấy rằng cần 68 ngày để đạt

90% chuyển hoá ở nhiệt độ 27°C nhưng để đạt độ chuyển hoá tương đương trong 1,61 giây thì phải thực hiện ở nhiệt độ 227°C

Việc nhiệt độ tăng nhanh trong lò vi sóng đồng nghĩa với việc tốc độ phản ứng được thúc đẩy có thể được lý giải bằng sự ảnh hưởng động năng Ngoài ảnh hưởng động năng được nói đến ở trên, những ảnh hưởng vi sóng còn do cấu trúc nhiệt điện môi

Những tác động này được gọi bằng thuật ngữ “hiệu ứng vi sóng đặc biệt” và được coi là

tác nhân thúc đẩy phản ứng Ví dụ:

- Hiệu ứng quá nhiệt của dung môi ở áp suất khí quyển

- Sự nhạy cảm với nhiệt như các chất xúc tác hoặc thuốc thử hấp thụ các bước sóng mạnh trong môi trường phản ứng kém phân cực

- Sự hình thành các bức xạ phân tử nhờ sự kết hợp trực tiếp của năng lượng sóng với thuốc thử, đặc biệt là trong dung dịch dị thể

- Sự loại bỏ các ảnh hưởng của gradien nhiệt

Một vài tác giả dự đoán khả năng có những ảnh hưởng khác ngoài nhiệt độ Các tác động ngoài nhiệt là kết quả của việc tương tác trực tiếp của trường điện với các phân

tử đặc biệt trong môi trường phản ứng Người ta chứng minh được rằng sự có mặt của trường điện gây ra ảnh hưởng định hướng của các phân tử lưỡng cực và do đó thay đổi

năng lượng hoạt hoá (đại lượng entropy) trong phương trình Arrenius Một tác động

tương tự được nhận thấy với cơ chế phản ứng phân cực, mà sự phân cực càng tăng từ trạng thái ban đầu tới trạng thái chuyển tiếp Kết quả là thúc đẩy hoạt hóa nhờ việc giảm năng lượng hoạt hoá

Những kỹ thuật tiến hành hay dùng được ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ bao gồm

kỹ thuật tiến hành phản ứng không dung môi mà các thuốc thử có thể chuyển hoá nhiều hay ít (silica gel, nhôm oxide hoặc đất sét) hay hấp thụ mạnh (graphit) lớp nền vô cơ làm kích thích xúc tác hoặc thuốc thử

Ngày nay, công nghệ không dùng dung môi rất phổ biến trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ thực hiện trong lò vi sóng do có độ an toàn khi tiến hành phản ứng trong bình

mở Mặc dù có nhiều phản ứng “dry-media” nhƣng ta vẫn gặp khó khăn liên quan tới nhiệt không đều, đảo trộn không đều và xác định chính xác Điểm của phản ứng Ngoài ra, xúc tác chuyển pha cũng đƣợc ứng dụng rộng rãi trong kỹ thuật tiến hành phản ứng trong

lò vi sóng

Chương 2: THỰC NGHIỆM

2.1 Các phương pháp thực nghiệm

2.1.1 Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp hư ̃u cơ và tinh chế sản phẩm

- Đo nhiệt độ nóng chảy

Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy

đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh) với tốc độ gia nhiệt 0,1

410 Phổ 1 H NMR, 13C NMR, COSY, HSQC, HMBC

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1

H NMR, 13C NMR, COSY, HSQC, HMBC) được

đo trên máy Avance Spectrometherr (Bruker, Đức), tại Viện Hóa học – Viện Khoa học và

Công nghệ Việt Nam, trong dung môi DMSO-d6 với chất chuẩn nội TMS

- Phổ khối lượng

Phổ khối lượng của các hợp chất được đo trên máy LC-MS (ObbiTrap-XL, Mĩ), theo phương pháp ion hoá ESI, tại Khoa Hoá học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội

2.1 3 Các công viê ̣c cần làm trong luận văn

1) Tổng hợp các hợp chất N-(R-phenyl)glycine

2) Tổng hợp các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine

3) Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone

4) Tổng hợp các hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone

5) Tổng hợp các hợp chất 4-bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone

6) Tổng hợp4-(tetra-O-acetyl-β-D-glactopyranosyl)thiosemicarbazid

7) Tổng hợp các hợp chất galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

D-8) Nghiên cứu cấu trúc phổ của các hợp chất D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin

2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-9) Thử hoạt tính sinh học của các chất thiadiazin

Sơ đồ tổng hợp các hợp chấ ttrên:

2.1.4 Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của thiadiazin

Xác định hoạt tính sinh học của các thiadiazin bằng cách thử nghiệm tính chất kháng khuẩn, kháng nấm theo phương pháp nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), trên phiến vi lượng 96 giếng Các vi sinh vật thử nghiệm bao gồm các chủng:

- Vi khuẩn gram (-): Escherichia coli (ATCC 25922)

: Pseudomolas aeruginosa (ATCC 25023)

- Vi khuẩn gram (+): Bacillus subtillis (ATCC 27212)

2.2 TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID

2.2.1 Tổng hợp 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl bromide

O

OH OH

H H

O

H

H

H O

H H AcO

H

H AcO

H

OAc

2, Br2/ P đỏ / H2O

Nhỏ từng giọt 2,4 ml acid percloric 54% vào trong bỡnh cầu ba cổ dung tích 250

ml cú chứa 40 ml anhiđrit acetic, lắp mỏy khuấy, nhiệt kế, sinh hàn hồi lưu Khi nhỏ giọt acid percloric, phản ứng toả nhiệt mạnh nờn tụ́c đụ̣ nhỏ giọt khoảng 1-2 giõy/giọt để giữ được nhiệt đụ̣ của phản ứng dưới 20oC Sau đú, dung dịch được làm ấm lờn nhiệt đụ̣ phũng và thờm từ từ 10 gam D-galactose với tụ́c đụ̣ sao cho nhiệt đụ̣ của phản ứng khoảng 30-40oC Khi cho hết D-galactose vào, khuấy thờm khoảng 30 phỳt nữa Sau khi làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuụ́ng dưới 20oC, thờm vào hỗn hợp phản ứng 3 gam photpho đỏ đã được sấy khụ Tiến hành nhỏ giọt 18 gam (5,8 ml) bromovới tụ́c đụ̣ nhỏ giọt 5 giõy/giọt để nhiệt đụ̣ phản ứng khụng quỏ 20oC Sau khi hết bromo, 3,6 ml nước được nhỏ giọt vào bỡnh phản ứng, khuấy mạnh Khi nhỏ giọt nước, phản ứng toả nhiệt rất mạnh nờn để giữ nhiệt đụ̣ phản ứng tụ́c đụ̣ nhỏ giọt nước cũng là 5 giõy/giọt Đõy là giai

đoạn hoàn thiện phản ứng Khi hết nước, khuấy tiếp 30 phút ở nhiệt độ dưới 20oC Hỗn hợp phản ứng được khuấy thêm 2 giờ nữa ở nhiệt độ phòng Thêm 30 ml clorofom được thêm vào hỗn hợp phản ứng, lắc mạnh, lọc qua bông vào cốc thu được dung dịch nhớt màu vàng Thêm đá vào cốc khuấy tan, chiết lấy lớp clorofom ở dưới Cho tiếp clorofom vào lớp dung môi ở trên, chiết tiếp để thu được hết sản phẩm Trung hoà sơ bộ hỗn hợp sản phẩm bằng dung dịch NaHCO3 bão hoà Tổng thể tích dung dịch NaHCO3 bão hoà dùng hết là 70 ml Cho toàn bộ lượng dung dịch trên vào phễu chiết, lắc kĩ, chiết ra cốc Làm khô nhanh bằng CaCl2 mịn Sau đó lọc phần dung dịch trên và đem cô cạn dung môi dưới áp suất giảm Để sản phẩm thu được vào tủ lạnh để lạnh để dùng cho phản ứng chuyển hoá tiếp thành dẫn xuất isothiocyanat

2.2.2 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat

O

Br OAc

OAc

Hỗn hợp phản ứng gồm 4 gam (0,015 mol) muối chì thiocyanat, 5 gam (0,012

mol) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl bromide trong 30 ml toluen, lắc mạnh,

đun nhẹ đến khi tan hết Lắp sinh hàn hồi lưu, hỗn hợp được đun hồi lưu mạnh trong 3 giờ được dung dịch có màu vàng đậm Đun nóng sản phẩm, lọc trên giấy lọc, dùng toluen khan để rửa sản phẩm đọng lại trên giấy lọc Đem dung cô cạn dung môi dưới áp suất

giảm Sản phẩm chỉ tan trong ether và không tan trong n-hexan Thêm từng lượng nhỏ

ether vào để hoà tan sản phẩm, lượng ether dùng hết khoảng 40 ml Đổ dung dịch thu

được ra cốc, thêm khoảng 20 ml n-hexan, khi cho n-hexan vào xuất hiện kết tủa trắng

Đem lọc sản phẩm thu được bằng phễu lọc Buchne và kết tinh lại từ ethanol Đnc

97-99oC Theo tài liệuđối với tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl isothiocyanat, hiệu suất đạt 80%

2.2.3 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid

2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl thiosemicarbazid được tổng hợp

theo hai phương pháp có sơ đồ chung như sau:

O

H OAc

H H

OAc

H

NCS AcO

H

OAc

H OAc

H H OAc

H

NHCSNH-NH 2AcO

H

OAc

Phương pháp 1

Cho 30 ml dioxan vào bình cầu 50 ml có chứa sẵn 3,89 gam (10mmol)

2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat, lắc tan Nhỏ giọt hỗn hợp 0,5 ml

hydrazin hydrat và 30 ml dioxan, vừa khuấy mạnh (sử dụng khuấy từ) Sau đó, hỗn hợp phản ứng được khuấy tiếp thêm 30 phút nữa rồi tiến hành cô cạn dung môi dưới áp suất giảm, thu được một sản phẩm dạng sirô màu vàng đậm Cho ethanol vào dạng sirô này, lắc mạnh cho tan ra, kết tủa trắng xuất hiện Lọc, rửa kết tủa tách ra bằng ethanol Hiệu suất 50 % Đnc 198oC

Phương pháp 2

Nhỏgiọt dần hỗnhợp24mmol hydrazinhydrattrong 50ml điclometan vàohỗn hợp

của 12,85mmol 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat trong 50ml

CH2Cl2 được chứa trong bình cầu một cổ Sau khi nhỏgiọtxong, hỗn hợp phản ứng tiếptụcđược khuấyở nhiệt độ phòng trong 2 giờ Dung môi được cất loại dưới áp suất giảm thu được sản phẩm xốp, màu hơi vàng Cho ethanol vào sản phẩm dạng xốp này lắc lấy sản phẩm ở dạng kết tủa màu trắng Hiệu suất 61% Đnc 198oC

2.3 TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6)

2.3.1 Tổng hợp 3-(R-phenyl)sydnone

2.3.1.1 Tổng hợp 3-phenyl sydnone (4a)

Sơ đồ phản ứng như sau