ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN LÊ TRẦN TIỆP NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 2-AMINO-4-ARYL-4H-CHROMEN-3CACBONITRIL THẾ Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ Mã số: 60440114 TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2015 Công trình hoàn thành tại: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQGHN Người hướng dẫn khoa học: TS.Phạm Văn Phong GS.TS Nguyễn Đình Thành Phản biện 1: PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Đăng Quang Luận văn bảo vệ trước Hội đồng chấm Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ ngành: Hóa học Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQGHN vào 30 phút ngày 19 tháng 01 năm 2016 Có thể tìm luận văn tại: - Trung tâmthư viện Đại học Quốc gia Hà Nội MỞ ĐẦU Ngày nay, với phát triển hóa học nói chung, hóa học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt chất có hoạt tính sinh học thể người động vật Trong thời gian gần chất lỏng ion nhiều nhà hóa học ý nhiều đóng nhiều vai trò làm dung môi, xúc tác Các hợp chất 4H-chromen phân lập lần đầu vào năm 1962 không bền, đặc biệt không khí bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran ion pyryli tương ứng Mặc dù chromen có ý nghĩa nhỏ hóa học, song nhiều dẫn xuất chúng phân tử sinh học quan trọng Từ lâu hợp chất thuộc nhóm glycozit biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư… Các hợp chất glycozit gắn với nhóm hoạt động dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ chúng từ tạo điều kiện thuận lợi cho tiêu diệt vi khuẩn, virus Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học chất lỏng ion nâng cao hoạt tính sinh học hợp chất chromen monosaccarit, luận văn thực số nhiệm vụ sau: +Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng hợp số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3cacbonitril +Tổng hợp số dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4- dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol + Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4- furanose +Tổng c]pyrazol-3-yl) hợp số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3- -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4- furanose]imin CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION Chất lỏng ion (Ion Liquid) khái niệm để muối hữu tồn trạng thái lỏng có khả phân ly tao ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng 100°C Chất lỏng ion lần biết đến vào đầu 1914 ethylamoni nitrat , nhiên gần chất lỏng ion quan tâm nhiều Chỉ tính riêng từ 2001-2002 có 500 nghiên cứu xuất Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất thấp, không dễ bay hơi, độ phân cực cao có khả hòa tan tốt dung môi hữu nước Bên cạnh chúng trơ mặt hóa học hòa tan tốt chất hữu Ngoài khả tái sử dụng , không bắt lửa dẫn truyền điện tử thân thiện với môi trường khiến chùng ngày ý 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.2.1 Cấu trúc Chromen (benzopyran) thành phần cấu trúc quan trọng hợp chất thiên nhiên đặc biệt quan tâm có nhiều hoạt tính sinh học có ích Đây hệ thống dị vòng bao gồm vòng benzen gắn với vòng pyran Benzopyran bao gồm số khung cấu trúc chroman, 2H-chromen 4H-chromen (Hình 1) O O Chroman 2H-Chromen Hình 1 O 4H-Chromen 1.2.2 Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen Sau tóm tắt phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen Tất phương pháp sử dụng tổng hợp hàng loạt dẫn xuất 4H-chromen khác OH R2 CHO NC R1 + R2 acid/base + CN CN O R1 NH2 Phản ứng gồm chất tham gia phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen Phản ứng qua bước đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril aldehyd thơm Sau đó, sản phẩm Knoevenagel phản ứng tiếp với phenol cho 4Hchromen CHO Al2O3 CH2Cl2 NC + NC CN CN CN 0,5h 64% OH O NH2 Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) dẫn xuất sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen Trong phương pháp hai liên kết hình thành 2-hydroxybenzaldehyd đối tác phản ứng Các cation benzopyrelium hợp chất trung gian Một ví dụ ba thành phần ngưng tụ tham gia mol 2-hydroxybenzaldehyd hai mol malononitril để tạo thành 4H-chromen X Cl X OH CO 2Et Ac O, H SO X 2 MeCOCH2CO2Et Na, Et2O , 84% 95% COMe OH CO 2Et O CH3 Phản ứng ngưng tụ hai bước ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl cloride tạo thành 4H-chromen Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh - hydroxyphenyl propanon Tiếp theo tạo vòng nước hợp chất trung gian thu điều kiện có tính acid để tạo 4H-chromen COAr H N OH X OH + COPh Ac2O,AcOH 2h, 89% O X O Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu hỗn hợp acid axetic acetic anhydrit để tạo thành aroyl-4Hchromen hiệu suất cao OH CH2OH 1700C, 24h + H2C OAc OH 40% O Cộng vòng Diels-Alder (DA) phương pháp phổ biến để tổng hợp 4H-chromen Trong diện lượng dư vinyl acetat, áp suất nhiệt độ cao, chất trung gian bị nước từ 2-hydroxybenzyl, nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen với suất trung bình CH2Br + + CO2CH3 Toluen - Ph3P -C H-CO2CH3 OCOPh 57-580 6h, 98% O Ph Phản ứng 2-acyloxybenzyl bromid tạo 4H-chromen thông qua phản ứng nội phân tử Wittig, tạo vòng X X AcOH t0, 1h 79% O O OH 2,4-Diaryl-4H-chromen loại chuẩn bị xúc tác acid tạo vòng 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on Phản ứng aryl magie bromid với coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu H3C H3C N N CH3 n-BuLi ,Et2O O + + 58,2% O Br CH3 Đôi khi, 4H-chromen điều chế thay đổi dị vòng có liên quan Ví dụ, benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay C4-4H-chromen Một loạt carbon nucleophil / dị tố/ hydride sử dụng cho mục đích OH CO2Me PPA 1h, 1000C MeOH O HCl O 72h, 83% O OMe N2 atm 71% CO2Me O 3-Formyl-2-chromanon xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3methoxycarbonylchroman có mặt methanol HCI Các chroman este đun nóng với acid polyphosphoric loại CH3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl-4H-chromen 1.3 BẢO VỆ NHÓM CHỨC 1.3.1 Bảo vệ nhóm chức tổng hợp hữu Trong tổng hợp hữu nói, mà chất đầu phản ứng có từ hai nhóm chức trở lên tham gia phản ứng xảy tình trạng nhóm chức tham gia vào phản ứng dẫn đến việc sinh sản phẩm không mong muốn 1.3.2 Bảo vệ nhóm chức cacbohydrat Xét liên kết nhóm cacbonyl C=O phân tử glucose liên kết đôi phân cực phía nguyên tử O nguyên tử oxi có độ âm điện lớn nguyên tử cacbon Do đặc điểm ấy, nhóm cacbonyl dễ dàng tham gia phản ứng cộng, đặc biệt phản ứng cộng nucleophin, nguyên tử cacbon mang điện tích dương dễ kết hợp với tác nhân nucleophin mang điện tích âm dẫn đến nhóm andehit -CH=O glucose dễ dàng tham gia phản ứng nucleophin Mà phản ứng hemiacetal phả ứng nucleophin Điều dễ dàng giải thích nhóm C=O hay -CH=O glucose dễ phản ứng với nhóm OH(liên kết với cacbon số thứ tự 5) tạo thành mạch vòng Khi nhóm OH hình thành gọi OH hemiacetal Có dạng mạch vòng α-Glucose β-Glucose dễ chuyển đổi cho thông qua phản ứng hemiacetal glucose dạng mạch hở HO HO OH OH OH O H OH O HO HO OH HO HO H H OH OH OH O α-Glucose OH β-Glucose Sự chuyển hóa cấu dạng phân tử hợp chất tồn trạng thái cân tức tồn nhóm cacbonyl C=O dễ dàng tham gia phản ứng đặc biệt phản ứng cộng nucleophin Do trình tổng hợp có liên quan đến hợp phần monosaccarit cần ý điều [1,13,14,16]: Một phương pháp dễ dàng để bảo vệ nhóm cacbonyl phương pháp vòng hóa acetal Sự hình thành acetal: R HO OH R O O R R R OH OH R O O O R R O CHƯƠNG THỰC NGHIỆM Sơ đồ phản ứng chung sau R CHO OH NC + CN N IL R + O HO OH NH2 R NH2NH2 H2 O NH2 ethanol 96 N O HO N H O OH R O C O CCl3 O O CCl O O OH N C CH H CH H N O HO 1a-d N H R=H (1a) R=3-NO2(1c) R=4-OMe(1b) R=4-Cl(1d) 2.1 TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT HO CH2CH2NH2 + CH C OH HO + CH2CH2NH3 O - H3C C O O 2-Hydroxy ethylamin (6 ml; 0,1 mol) phản ứng với acid axetic băng(5,7ml;0,1 mol) Sản phẩm thu chất lỏng nhớt dạng dầu có màu cam Hiệu suất 90% Khối lượng riêng d=1,18g/ml 2.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-AMINO-7-HYDROXY-4- PHENYL-4H-CHROMEN-3-CACBONITRIL R CHO OH NC + N IL CN R + HO OH O NH2 1a-d R=H (1a) R=3-NO2(1c) R=4-OMe(1b) R=4-Cl(1d) Quy trình chung: Chén nung chứa 0,005 mol benzaldehit benzaldehit ngâm nước đá lạnh (benzaldehit thể rắn nghiền nhỏ trước cho vào),thêm giọt chất lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat 0,4 ml malononitril (5mmol) Nghiền hỗn hợp thấy hỗn hợp khô lại đổi màu thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) giọt chất lỏng ion, tiếp tuc nghiền thêm phút (lúc chén ngâm nước đá lạnh) Sau đưa hỗn hợp nhiệt độ phòng, nghiền tiếp phút Để yên hỗn hợp qua đêm ta thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu Kết tinh lại phần rắn 10-15 ml ethanol 96° nóng Sản phẩm thu chất rắn có màu trắng ngà 10