Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4-aryl-4h-chromen-3-cacbonitril thế

Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng như nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit, luận văn thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat; tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril; tổng hợp một số dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol; tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose; tổng hợp một số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ­­­­­­­­­­­­­­ Lê Trần Tiệp NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT  SỐ HỢP CHẤT 2­AMINO­4­ARYL­4H­CHROMEN­3­ CACBONITRIL THẾ  LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI – 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ­­­­­­­­­­­­­­­ Lê Trần Tiệp LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS   TS. Nguyễn Đình Thành và NCS. ThS. Đỗ  Sơn Hải đã giao đề  tài, tận tình   hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.  Em xin chân thành cảm  ơn các thầy cơ khoa Hóa học và các thầy cơ   trong bộ  mơn Hóa Hữu Cơ  đã giúp đỡ  em trong q trình thực hiện khóa   luận.  Em cũng xin cảm  ơn các anh chị, các bạn sinh viên K56, các em sinh   viên phịng Tổng Hợp Hữu Cơ  I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ  em trong   suốt thời gian thực hiện khóa luận này.  Hà Nội, ngày 1 tháng 11 năm 2015 Học viên Lê Trần Tiệp   CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT IL – Ion liquid : Chất lỏng ion DMSO­d6 : Dimethyl sunfoxyd được deuteri hóa : 1H­Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ  H­NMR hạt nhân proton) C­NMR : 13C­Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ  hạt nhân cacbon­13) 13 IR : Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại ) COSY : Correlation Spectroscopy phổ tương quan H­H MHBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương quan  dị hạt nhân qua nhiều liên kết Đnc : Nhiệt độ nóng chảy δ : Độ chuyển dịch hóa học MỤC LỤC         MỞ ĐẦU  MỞ ĐẦU                                                                                                                   5  CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN                                                                                     7  1.1.TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION                                                                     7  1.2.TỔNG QUAN VỀ CHROMEN                                                                                8  CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM                                                                               19 2.1.TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2­HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT                                                                                                                                22      2.2.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2­AMINO­7­HYDROXY­4­PHENYL­  4H­CHROMEN­3­CACBONITRIL                                                                              22 2.3.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3­AMINO­7­HYDROXY­4­PHENYL­  1,4­DIHYDROCHROMENO[2,3­c]PYRAZOL                                                            25 2.5.TỔNG HỢP N­[(4­ARYL­7­HYDROXY ­1,4­ DIHYDROCHROMENO[2,3­C]PYRAZOL­3­YL)­1,2­O­ TRICLOROETHYLIDEN­α­L­ARABINO­PENTODIALDO­1,4­  FURANOSE]IMIN                                                                                                   28                                                                                                                            29       Quy trình chung:                                                                                                        30  CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN                                                            34  KẾT LUẬN                                                                                                               52  PHỤ LỤC                                                                                                                  56 MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự  phát triển của hóa học nói chung, hóa học về  tổng hợp các hợp chất hữu cơ  cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra   các hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học   đối với cơ thể con người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có  ý nghĩa quan trọng khi nó đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho   con người và động vật.  Trong thời gian gần đây chất lỏng ion đang được nhiều nhà hóa học   chú ý nhiều hơn vì vừa có thể đóng vai trị như làm dung mơi hữu cơ lại vừa  có thể  đóng vai trị như  xúc tác cho các phản  ứng hữu cơ. Bên cạnh đó cịn   rất nhiều ưu điểm như khơng gây cháy, khó bay hơi. . .  Các hợp chất 4H­chromen được phân lập lần đầu tiên vào năm 1962  thơng qua sự  nhiệt phân 2­acetoxy­3,4­dihydro­2H­chromen. Chất này khơng  bền, đặc biệt là trong khơng khí, bị  chuyển hố dễ  dàng thành dihydropyran  và ion pyryli tương ứng. Mặc dù bản thân các chromen có ý nghĩa nhỏ  trong   hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử  sinh học quan trọng,   chẳng hạn như các pyranoflavonoid.  Từ  lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã được biết đến với nhiều  hoạt tính sinh học đáng q: kháng  virus  viêm gan, HIV, chống ung thư…   Nước ta là một nước nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng lắm mưa nhiều, khí   hậu rất thuận lợi cho sự phát triển của các loại vi khuẩn, virus và nấm gây  bệnh. Lớp vỏ của các loại vi khuẩn, virus đều được cấu tạo từ  glycoproteit   mà thành phần của nó chủ yếu là oligo­hoặc polisaccarit . Theo lí thuyết các   phần giống nhau hoặc tương tự nhau sẽ hồ tan dễ dàng trong nhau. Các hợp   chất glycozit được gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi  khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ của chúng từ  đó tạo điều  kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virus này của các nhóm hoạt  động có trong phân tử. Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất  glycozit mới và sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề  rất  được quan tâm hiện nay.  Để góp phần vào việc nghiên cứu hố học của các chất lỏng ion cũng   nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit,  trong luận văn này tơi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: +Tổng hợp chất lỏng ion 2­hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng hợp một số dẫn xuất 2­amino­4­aryl­7­hydroxy ­4H­chromen­3­ cacbonitril +Tổng   hợp     số   dẫn   xuất   3­amino­4­aryl­7­hydroxy­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol.  +   Tổng   hợp  1,2­O­tricloroethyliden­α­L­arabino­pentodialdo­1,4­ furanose +Tổng   hợp     số  N­[(4­aryl­7­hydroxy­1,4­dihydrochromeno[2,3­ c]pyrazol­3­yl)   ­1,2­O­tricloroethyliden­α­L­arabino­pentodialdo­1,4­ furanose]imin.  CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để  chỉ  các muối hữu cơ  tồn tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy  thấp khoảng 100°C . Chất lỏng ion lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914   là ethylamoni nitrat , tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới được quan  tâm nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 2001­2002 đã có hơn 500 bài nghiên cứu về  nó được xuất bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, khơng dễ  bay hơi, độ phân cực cao có khả năng hịa tan rất tốt trong các dung mơi hữu  cơ cũng như nước. Bên cạnh đó chúng cũng cịn trơ về mặt hóa học và có thể  hịa tan tốt các chất hữu cơ . Ngồi ra khả  năng tái sử  dụng , khơng bắt lửa   cũng như  dẫn truyền điện tử  thân thiện với mơi trường khiến chùng ngày  càng được chú ý.  1.1.1 Vai trị của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ Chất lỏng ion là một dung mơi xanh thân thiện mơi trường, thích hợp  cho nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng  cường tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu  hồi tái sử dụng. Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion cịn đóng vai trị như  một xúc tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trường hợp chất lỏng ion cịn cho  thấy  có thể xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung mơi thơng thường.  Tuy nhiên một số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion được sử dụng trong  cơng nghiệp cũng vẫn cịn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn như một số  q trình xảy ra khơng giải thích được hoặc sự phân hủy khơng rõ ngun  nhân.  1.1.2 Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp Hình 1. 1:Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp.  Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL được phân làm 3 nhóm chính:  Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các  loại cation như imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium,  amoni,. . . . Ở trạng thái hóa trị 3, ngun tử nitơ cịn một cặp electron nên dễ  dàng phản ứng với các nucleophin.   Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dương là photpho.   Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dương là ngun tử lưu  huỳnh.  Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều như : acetat (CH3COO­);  trifloro­acetat (CF3COO­); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N­) hay  viết tắt là TFSI hoặc NTf2,. . . . [4,5,6,7,8,9,10,21] 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.2.1 Cấu trúc Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các  hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt  tính sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vịng bao gồm một vịng benzen  gắn với một vịng pyran.  Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H­chromen  và 4H­chromen (Hình 1. 1).  O O O                              Chroman                  2H­Chromen             4H­Chromen  Hình 1. 1 1.2.2 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen Sự  phân lập 2H­chromen trong tự  nhiên đã được báo cáo trong rất  nhiều các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7­ dimetoxy­2­methyl­2H­chromen     5,7­dimetoxy­2,8­dimethyl­2H­chromen  (Hình 1. 2), cả hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có  hoạt tính kháng nấm mạnh.  CH3 CH3 CH3 O CH3 O O CH3 O O O H3C   H3C  5,7­dimethoxy­2­methyl­2H­chromen    5,7­dimethoxy­2,8­dimethyl­2H­ chromen Hình 1. 2 Trái   ngược   với   2H­chromen,     hợp   chất  4H­chromen     khác  thường và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân  lập   7­hydroxy­6­methoxy­4H­chromen  (Hình     3)       ví   dụ   cho  4H­ chromen tự nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi  Wisteria sinensis.  Ngồi ra, trong tự  nhiên cịn có  4H­chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được  phân lập từ  thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ  kháng khuẩn rộng  chống lại vi khuẩn Gram dương.  CH3 O CH3 O O H3C HO H3C O H3C CH3 O CH3 CH3 CH3 O O O Hình 1. 3. 7­hydroxy­6­methoxy­4H­chromen Hình 1. 4. Uvafzlelin Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vịng chromen tự  nhiên, đã  được phân lập từ  vỏ  của cây  Millettia conraui  và có khả  năng sử  dụng để  điều   trị   ký   sinh   trùng   đường   ruột   Một   hợp   chất   tự   nhiên   khác   là  erysenegalensein   C   (Hình     6)       chiết   xuất   từ   vỏ    Erythrina   senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vơ sinh   ở nữ và bệnh lậu.  O CH3 CH3 HO O CH3 O O H3C OH O O CH3 OH O O CH3 O O CH3 CH3 O H3C Hình 1. 5. Corauinone A CH3 Hình 1. 6. Erysenegalensenin C Trong các nghiên cứu gần đây, 2H­chromen đặc biệt là các dẫn xuất  2,2­dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có  tác dụng chống thiếu máu cục bộ  và hạ  huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)­3­ hydroxy­2,2­dimethyl­4­(2­oxopyrrolidin­1­yl)chroman­6­carbonitril   (Hình   1.  7) là một thuốc hạ  áp có giãn cơ  trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các  kênh ion kali.  O N OH NC CH3 O CH3 Hình 1. 7. Cromakalim Hợp chất 2­amino­4­aryl­4H­chromen  hoạt động như  là chất  ức chế  insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều  ứng dụng điều trị  bao gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.  Ngồi ra, các dẫn xuất amin chromen được sử  dụng rộng rãi như  mỹ  phẩm, bột màu và hóa chất nơng nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5­  10 Phụ lục 5:Phổ 1H­NMR của 2­amino­7­hydroxy­4­phenyl­4H­chromen­3­cacbonitril Phụ lục 6:Phổ IR 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol Phụ lục 7:Phổ IR của 3­amino­7­hydroxy­4­(4­methoxyl phenyl)­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol Phụ lục 8:Phổ IR 3­amino­7­hydroxy­4­(4­clo phenyl)­1,4­dihydrochromeno[2,3­ c]pyrazol Phụ lục 9:Phổ IR của 3­amino­7­hydroxy­4­(3­nitro phenyl)­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol Phụ lục 10:Phổ 1H­NMR 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­dihydrochromeno[2,3­ c]pyrazol Phụ lục 11:Phổ 13C­NMR 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­dihydrochromeno[2,3­ c]pyrazol Phụ lục 12:Phổ COSY của hợp chất 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol.  Phục lục 13: Phổ COSY giãn của hợp chất 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol.  Phụ lục 14: Phổ COSY giãn của 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol.  10 Phụ lục 15: Phổ HSQC của 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol.  11 Phụ lục 16: Phổ HSQC giãn của 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol  12 Phụ lục 17: Phổ HMBC của 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol  13 Phụ lục 18: Phổ HMBC giãn của 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol  14 15 Phụ lục 19: Phổ HMBC giãn của 3­amino­7­hydroxy­4­phenyl­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol  Phụ lục 20:Phổ IR của  1,2­O­tricloroethyliden­α­L­arabino­pentodialdo­1,4­ furanose.  Phụ lục 21:Phổ IR của hợp chất N­[(7­hydroxy­4­(4­methoxyphenyl)­1,4­ dihydrochromeno[2,3­c]pyrazol­3­yl)­1,2­O­tricloroethyliden­α­L­arabino­ 16 pentodialdo­1,4­furanose]imin 17 ...  nâng cao hoạt tính sinh học của các? ?hợp? ?chất? ?chromen? ?và? ?monosaccarit,  trong? ?luận? ?văn? ?này tơi đã thực hiện? ?một? ?số? ?nhiệm vụ chính sau: +Tổng? ?hợp? ?chất? ?lỏng ion 2­hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng? ?hợp? ?một? ?số? ?dẫn xuất 2­amino­4­aryl­7­hydroxy... động có trong phân tử. Do đó việc? ?nghiên? ?cứu? ?và? ?tổng? ?hợp? ?các? ?hợp? ?chất? ? glycozit mới? ?và? ?sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề  rất  được quan tâm hiện nay.  Để góp phần vào việc? ?nghiên? ?cứu? ?hố học của các? ?chất? ?lỏng ion cũng ... Ngày nay, cùng với sự  phát triển của? ?hóa? ?học nói chung,? ?hóa? ?học về  tổng? ?hợp? ?các? ?hợp? ?chất? ?hữu cơ  cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra   các? ?hợp? ?chất? ?phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các? ?chất? ?có hoạt tính sinh học