Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng như nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit, luận văn thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat; tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril; tổng hợp một số dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol; tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose; tổng hợp một số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Lê Trần Tiệp NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2AMINO4ARYL4HCHROMEN3 CACBONITRIL THẾ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI – 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Lê Trần Tiệp LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS TS. Nguyễn Đình Thành và NCS. ThS. Đỗ Sơn Hải đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cơ khoa Hóa học và các thầy cơ trong bộ mơn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong q trình thực hiện khóa luận. Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên K56, các em sinh viên phịng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 1 tháng 11 năm 2015 Học viên Lê Trần Tiệp CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT IL – Ion liquid : Chất lỏng ion DMSOd6 : Dimethyl sunfoxyd được deuteri hóa : 1HNuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ HNMR hạt nhân proton) CNMR : 13CNuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon13) 13 IR : Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại ) COSY : Correlation Spectroscopy phổ tương quan HH MHBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương quan dị hạt nhân qua nhiều liên kết Đnc : Nhiệt độ nóng chảy δ : Độ chuyển dịch hóa học MỤC LỤC MỞ ĐẦU MỞ ĐẦU 5 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 7 1.1.TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION 7 1.2.TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 8 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 19 2.1.TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT 22 2.2.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2AMINO7HYDROXY4PHENYL 4HCHROMEN3CACBONITRIL 22 2.3.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3AMINO7HYDROXY4PHENYL 1,4DIHYDROCHROMENO[2,3c]PYRAZOL 25 2.5.TỔNG HỢP N[(4ARYL7HYDROXY 1,4 DIHYDROCHROMENO[2,3C]PYRAZOL3YL)1,2O TRICLOROETHYLIDENαLARABINOPENTODIALDO1,4 FURANOSE]IMIN 28 29 Quy trình chung: 30 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 KẾT LUẬN 52 PHỤ LỤC 56 MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể con người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi nó đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho con người và động vật. Trong thời gian gần đây chất lỏng ion đang được nhiều nhà hóa học chú ý nhiều hơn vì vừa có thể đóng vai trị như làm dung mơi hữu cơ lại vừa có thể đóng vai trị như xúc tác cho các phản ứng hữu cơ. Bên cạnh đó cịn rất nhiều ưu điểm như khơng gây cháy, khó bay hơi. . . Các hợp chất 4Hchromen được phân lập lần đầu tiên vào năm 1962 thơng qua sự nhiệt phân 2acetoxy3,4dihydro2Hchromen. Chất này khơng bền, đặc biệt là trong khơng khí, bị chuyển hố dễ dàng thành dihydropyran và ion pyryli tương ứng. Mặc dù bản thân các chromen có ý nghĩa nhỏ trong hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn như các pyranoflavonoid. Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng q: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư… Nước ta là một nước nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng lắm mưa nhiều, khí hậu rất thuận lợi cho sự phát triển của các loại vi khuẩn, virus và nấm gây bệnh. Lớp vỏ của các loại vi khuẩn, virus đều được cấu tạo từ glycoproteit mà thành phần của nó chủ yếu là oligohoặc polisaccarit . Theo lí thuyết các phần giống nhau hoặc tương tự nhau sẽ hồ tan dễ dàng trong nhau. Các hợp chất glycozit được gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ của chúng từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virus này của các nhóm hoạt động có trong phân tử. Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycozit mới và sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề rất được quan tâm hiện nay. Để góp phần vào việc nghiên cứu hố học của các chất lỏng ion cũng nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit, trong luận văn này tơi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: +Tổng hợp chất lỏng ion 2hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng hợp một số dẫn xuất 2amino4aryl7hydroxy 4Hchromen3 cacbonitril +Tổng hợp số dẫn xuất 3amino4aryl7hydroxy1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol. + Tổng hợp 1,2OtricloroethylidenαLarabinopentodialdo1,4 furanose +Tổng hợp số N[(4aryl7hydroxy1,4dihydrochromeno[2,3 c]pyrazol3yl) 1,2OtricloroethylidenαLarabinopentodialdo1,4 furanose]imin. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng 100°C . Chất lỏng ion lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914 là ethylamoni nitrat , tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới được quan tâm nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 20012002 đã có hơn 500 bài nghiên cứu về nó được xuất bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, khơng dễ bay hơi, độ phân cực cao có khả năng hịa tan rất tốt trong các dung mơi hữu cơ cũng như nước. Bên cạnh đó chúng cũng cịn trơ về mặt hóa học và có thể hịa tan tốt các chất hữu cơ . Ngồi ra khả năng tái sử dụng , khơng bắt lửa cũng như dẫn truyền điện tử thân thiện với mơi trường khiến chùng ngày càng được chú ý. 1.1.1 Vai trị của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ Chất lỏng ion là một dung mơi xanh thân thiện mơi trường, thích hợp cho nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng cường tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi tái sử dụng. Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion cịn đóng vai trị như một xúc tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trường hợp chất lỏng ion cịn cho thấy có thể xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung mơi thơng thường. Tuy nhiên một số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion được sử dụng trong cơng nghiệp cũng vẫn cịn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn như một số q trình xảy ra khơng giải thích được hoặc sự phân hủy khơng rõ ngun nhân. 1.1.2 Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp Hình 1. 1:Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp. Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL được phân làm 3 nhóm chính: Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, amoni,. . . . Ở trạng thái hóa trị 3, ngun tử nitơ cịn một cặp electron nên dễ dàng phản ứng với các nucleophin. Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dương là photpho. Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dương là ngun tử lưu huỳnh. Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều như : acetat (CH3COO); trifloroacetat (CF3COO); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N) hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2,. . . . [4,5,6,7,8,9,10,21] 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.2.1 Cấu trúc Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vịng bao gồm một vịng benzen gắn với một vịng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2Hchromen và 4Hchromen (Hình 1. 1). O O O Chroman 2HChromen 4HChromen Hình 1. 1 1.2.2 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen Sự phân lập 2Hchromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất nhiều các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7 dimetoxy2methyl2Hchromen 5,7dimetoxy2,8dimethyl2Hchromen (Hình 1. 2), cả hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh. CH3 CH3 CH3 O CH3 O O CH3 O O O H3C H3C 5,7dimethoxy2methyl2Hchromen 5,7dimethoxy2,8dimethyl2H chromen Hình 1. 2 Trái ngược với 2Hchromen, hợp chất 4Hchromen khác thường và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập 7hydroxy6methoxy4Hchromen (Hình 3) ví dụ cho 4H chromen tự nhiên, mà được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngồi ra, trong tự nhiên cịn có 4Hchromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương. CH3 O CH3 O O H3C HO H3C O H3C CH3 O CH3 CH3 CH3 O O O Hình 1. 3. 7hydroxy6methoxy4Hchromen Hình 1. 4. Uvafzlelin Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vịng chromen tự nhiên, đã được phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều trị ký sinh trùng đường ruột Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C (Hình 6) chiết xuất từ vỏ Erythrina senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vơ sinh ở nữ và bệnh lậu. O CH3 CH3 HO O CH3 O O H3C OH O O CH3 OH O O CH3 O O CH3 CH3 O H3C Hình 1. 5. Corauinone A CH3 Hình 1. 6. Erysenegalensenin C Trong các nghiên cứu gần đây, 2Hchromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)3 hydroxy2,2dimethyl4(2oxopyrrolidin1yl)chroman6carbonitril (Hình 1. 7) là một thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali. O N OH NC CH3 O CH3 Hình 1. 7. Cromakalim Hợp chất 2amino4aryl4Hchromen hoạt động như là chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập. Ngồi ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ phẩm, bột màu và hóa chất nơng nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5 10 Phụ lục 5:Phổ 1HNMR của 2amino7hydroxy4phenyl4Hchromen3cacbonitril Phụ lục 6:Phổ IR 3amino7hydroxy4phenyl1,4dihydrochromeno[2,3c]pyrazol Phụ lục 7:Phổ IR của 3amino7hydroxy4(4methoxyl phenyl)1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol Phụ lục 8:Phổ IR 3amino7hydroxy4(4clo phenyl)1,4dihydrochromeno[2,3 c]pyrazol Phụ lục 9:Phổ IR của 3amino7hydroxy4(3nitro phenyl)1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol Phụ lục 10:Phổ 1HNMR 3amino7hydroxy4phenyl1,4dihydrochromeno[2,3 c]pyrazol Phụ lục 11:Phổ 13CNMR 3amino7hydroxy4phenyl1,4dihydrochromeno[2,3 c]pyrazol Phụ lục 12:Phổ COSY của hợp chất 3amino7hydroxy4phenyl1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol. Phục lục 13: Phổ COSY giãn của hợp chất 3amino7hydroxy4phenyl1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol. Phụ lục 14: Phổ COSY giãn của 3amino7hydroxy4phenyl1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol. 10 Phụ lục 15: Phổ HSQC của 3amino7hydroxy4phenyl1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol. 11 Phụ lục 16: Phổ HSQC giãn của 3amino7hydroxy4phenyl1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol 12 Phụ lục 17: Phổ HMBC của 3amino7hydroxy4phenyl1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol 13 Phụ lục 18: Phổ HMBC giãn của 3amino7hydroxy4phenyl1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol 14 15 Phụ lục 19: Phổ HMBC giãn của 3amino7hydroxy4phenyl1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol Phụ lục 20:Phổ IR của 1,2OtricloroethylidenαLarabinopentodialdo1,4 furanose. Phụ lục 21:Phổ IR của hợp chất N[(7hydroxy4(4methoxyphenyl)1,4 dihydrochromeno[2,3c]pyrazol3yl)1,2OtricloroethylidenαLarabino 16 pentodialdo1,4furanose]imin 17 ... nâng cao hoạt tính sinh học của các? ?hợp? ?chất? ?chromen? ?và? ?monosaccarit, trong? ?luận? ?văn? ?này tơi đã thực hiện? ?một? ?số? ?nhiệm vụ chính sau: +Tổng? ?hợp? ?chất? ?lỏng ion 2hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng? ?hợp? ?một? ?số? ?dẫn xuất 2amino4aryl7hydroxy... động có trong phân tử. Do đó việc? ?nghiên? ?cứu? ?và? ?tổng? ?hợp? ?các? ?hợp? ?chất? ? glycozit mới? ?và? ?sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề rất được quan tâm hiện nay. Để góp phần vào việc? ?nghiên? ?cứu? ?hố học của các? ?chất? ?lỏng ion cũng ... Ngày nay, cùng với sự phát triển của? ?hóa? ?học nói chung,? ?hóa? ?học về tổng? ?hợp? ?các? ?hợp? ?chất? ?hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các? ?hợp? ?chất? ?phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các? ?chất? ?có hoạt tính sinh học