Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β lactam

Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc bi

CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC

- -PHẠM THỊ THẮM

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ MỞ VÒNG HỢP CHẤT

AZIRIDIN, AZETIDIN, β-LACTAM

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Mã số: 62.44.27.01

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến

GS TSKH Ngô Thị Thuận

Phản biện 1: GS TSKH Lưu Văn Bôi

Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Hà nội

Phản biện 2: GS TS Nguyễn Văn Hùng

Viện Hóa sinh biển, Viện HLKHCN Việt Nam

Phản biện 3: PGS TS Phan Văn Kiệm

Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Viện chấm luận án tiến sĩ họp tại Phòng hội thảo - Viện Hóa Học- Viện Khoa học và công nghệ Việt nam - Số

18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện Quốc gia Việt Nam

- Trung tâm thông tin-Thư viện, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

1 Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi,

Chinh Pham The, Verniest, Tham Thi Pham, Karl Törnroos, Nguyen Van Tuyen

and Norbert De Kimpe, Nucleophile-Directed Selective Transformation of cis-1-Tosyl-2-tosyloxymethyl-3-(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and Benzo-Fused Dithianes, Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A

European Journal, 2013, 19, 5966-5971, ISSN 1521-3765 (SCI, IF = 5.925)

2 Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận, Nguyễn

Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp lập thể một số hợp chất beta-lactam, Tạp chí Hóa

học, 2012, 50(4B), Tr 214-216

3 Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Hoàng Thị Phương, Phạm AnhTuân, Đặng Thị

Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận và Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp một số hợp chất

cis-3-phenoxy-4-phenyl-2-benzyl-β-lactam, Tạp chí Hóa học 2012, 4B, 45-48

Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và phân tích các đồng phân lập thể của các hợp chất

β-lactam, Tạp chí hóa học, 2013, 2AB, 18-21

5 Đặng Thị Tuyết Anh1, Nguyễn Văn Tuyến1, Phạm Thị Thắm 1, Phạm Thế Chính và Norbert De Kimpe 2, Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hóa

học, 2012, 4AB, 131-135.

6 Pham Thi Tham, 1 Pham The Chinh, 1 Dang Thi Tuyet Anh, 2 Ngo Thi Thuan,

1 Nguyen Van Tuyen, Regioselective ring opening reaction of

3-trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tạp chí hóa học 2013, 51 (5A),

12-16)

7 Phạm Thị Thắm 1, Phạm Thế Chính1, Đặng Thị Tuyết Anh1, Ngô Thị Thuận2, Nguyễn

Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng cis-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tạp

chí hóa học chờ đăng)

8 Pham Thi Tham 1 , Pham The Chinh 1 , Ngo Thi Thuan 2 , Matthias D_hooghe 3 , Norbert

De Kimpe 3 , Nguyen Van Tuyen 4* , Ditosyl-3-trifluoromethylaziridin: synthesis and

ring opening by dinucleophiles reagent, Proceedings of the 2nd VAST-KAST, NXb Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, ISBN: 978-604-913-143-1, 2013,176-182.(Hội thảo quốc tế)

sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm Ngoài ra, các hợp chất vòng

bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược

Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo

có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất

lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa

mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất

Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và β-lactam, đồng thời

nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị vòng bé

Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu

điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân

phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF3 và nhiều hợp chất mạch thẳng

có chứa CF3 và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin

và azetidin có chứa nhóm CF3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Các hợp chất aziridin là những hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, do đó chúng rất dễ mở vòng để chuyển hóa thành các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú Mặt khác rất nhiều hợp chất thiên nhiên có chứa vòng aziridin được tìm thấy có hoạt tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C và azinomycin Đây là các thuốc chống ung thư được sử dụng trong lâm sàng [1]

O

O

X

N

O OY O

NH2 NZ

Mitomycin A: X=OMe, Y=Me, Z=H Mitomycin B: X=OMe, Y=H, Z=Me Mitomycin C: X=NH 2 , Y=Me, Z=H Por:firomycin: X=NH 2 , Y=Me, Z=Me

MeO

O O

O

H O

N

N H

R O N

H HO AcO

Azinomycin A: R=H; Azinomycin B: R=CHO

Các chất aziridin tổng hợp có hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4-amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) và axit

2-(3-cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) là các chất kháng khuẩn kháng

nấm mạnh [2,3]

Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và là một vấn đề có ý nghĩa khoa học và thực tiễn

1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin

1.1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol

Aziridin có thể được tổng hợp bằng phản ứng vòng hóa nội phân tử các dẫn xuất 1,2-amino ancol Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với các tác nhân như POCl3, SOCl2 để chuyển nhóm OH thành nhóm dễ tách X, sau đó thực hiện phản ứng vòng hóa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1 [4]:

Sơ đồ 1.1 Phương pháp đơn giản tổng hợp aziridin là phản ứng vòng hóa các

vicinal amino ancol Ví dụ, từ 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phản ứng với sunfuryl clorit tạo sunfamitat (9), sau đó xử lí nhiệt ở 70oC tạo vinyl

aziridin (10) với hiệu suất 97% (sơ đồ 1.2) [5].

Sơ đồ 1.2 Kawamoto và Wills [6] đã thực hiện phản ứng của amino ancol lập

thể 11 với dietyl azodicacboxylat (DEAD) và Ph3P trong dung môi THF

và thu được chiral aziridin 12 với hiệu xuất 92% và độ chọn lọc ee đạt 99%

(sơ đồ 1.3)

Sơ đồ 1.3

Norbert de Kimp và Nguyễn Văn Tuyến [7] đã tổng hợp được

cis-aziridin với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rất cao nhờ phản ứng vòng hóa

các β-cloamin Các dẫn xuất β-cloamin dễ dàng tổng hợp từ các amino

ancol qua phản ứng clo hóa với sự đổi cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4)

Sơ đồ 1.4

1.1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit

Tổng hợp aziridin từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng

epoxit [8] Tác nhân azit tạo azido ancol Sau đó, azido ancol phản ứng với

triphenylphotphin theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau đó chuyển hóa thành aziridin (sơ đồ 1.5)

Sơ đồ 1.5

Tương tự, Williams và cộng sự [10] đã tổng hợp aziridin 27-33 với

độ chọn lọc lập thể cao theo phản ứng đã đề cập ở trên (sơ đồ 1.6)

Sơ đồ 1.6

1.1.3 Tổng hợp aziridin từ imin

a) Tổng hợp aziridin từ imin có sử dụng xúc tác

Cacbenoit là cacbon có sáu điện tử, có khả năng phản ứng rất cao, dễ dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin Ví dụ, phản ứng tổng

hợp cis-aziridin 36: cacbenoit được tạo ra từ etyl diazoxetat 35 phản ứng

với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7) [11].

Sơ đồ 1.7

Nagayama và cộng sự đã tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua

phản ứng một giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng của etyl diazoaxetat, andehit và amin bậc 1 khi có mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.8) [12]

Sơ đồ 1.8

Trimetylsilyldiazometan 41 dễ dàng phản ứng êm dịu với N-sunfonylaldimin 42 tạo thành sản phẩm thế 2-N-sunfonyl-3-trimetylsilyaziridin 43 với độ chọn lọc lập thể cis cao [13].

Sơ đồ 1.10

Etyl diazoaxetat tham gia phản ứng đóng vòng [2+1] với N-ankyl

andimin 44 tạo sản phẩm chính cis-aziridin 45 khi có mặt xúc tác axit

TfOH [14]

Sơ đồ 1.11 Tương tự, nhóm nghiên cứu của Jean-Pierre [15] đã tổng hợp thành

công cis-3-CF3-aziridin-2-cacboxylat khi sử dụng xúc tác BF3.Et2O (sơ đồ 1.12)

Sơ đồ 1.12 Phương pháp tổng hợp aziridin từ imin sử dụng xúc tác có rất nhiều

ưu điểm như sản phẩm tạo thành có độ chọn lọc lập thể cao, điều kiện phản ứng đơn giản, có thể áp dụng để tổng hợp các CF3-aziridin

b) Tổng hợp từ imin sử dụng sunfu ylit

Phản ứng cộng của sunfu ylit với imin thu được aziridin trong điều kiện phản ứng êm dịu Cơ chế tạo thành aziridin từ sunfu ylit và imin qua hai bước (sơ đồ 1.13) [16]

Sơ đồ 1.13 Giai đoạn đầu của phản ứng cộng của ylit vào imin hình thành trạng

thái trung gian betain Sau đó, hai đồng phân anti- và syn-betain 50a-b có

thể hình thành đồng thời Cấu hình dạng trans (nhóm aza và sunfoni ở dạng

anti-periplanar so với các nhóm khác) của mỗi betain được vòng hóa tạo

trans-51a và cis-aziridin 51b.

Chiral t-butylsunfinylimin 57 trong môi trường kiềm mạnh t-BuOLi

tạo thành aziridin 55 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14) [17]

Sơ đồ 1.14

Muối sunfoni 56 là dẫn xuất được tạo ra từ oxatian Eliel, được sử

dụng để cung cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau đó phản ứng với

imin 57 khi có mặt của Et3P, tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn

lọc lập thể ee rất cao Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans thu được phụ thuộc vào án

ngữ không gian của dẫn xuất thế ở imin (sơ đồ 1.16)[18]

Sơ đồ 1.16

1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken

Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren Nguồn nitơ cho phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của nguồn nitrơ; nhóm anken và arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N-(ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; những ligan tạo phức với kim loại, dung môi và các yếu tố khác [19]

Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản ứng aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61 Kết quả cho

thấy bản chất của anken và xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất phản ứng

Sơ đồ 1.17 Hạn chế lớn nhất của phản ứng aziridin hóa olefin là iminoiodan kém bền, dễ bị đồng phân hóa và đắt [21] Nitơ được chuyển từ sunfoamit như

p-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b và

2-(trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi của iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64

qua một bước [22]

Sơ đồ 1.18

1.2 Các phương pháp tổng hợp azetidin

Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh là lớp chất có hoạt tính sinh học quan trọng ứng dụng trong lĩnh vực hóa dược Mặt khác, do azetidin có sức căng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng với nhiều tác nhân khác nhau nên các chất này còn là synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ

1.2.1 Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin

Phản ứng vòng hóa γ-halogen imin 65 dưới tác dụng của bazơ mạnh

dễ dàng tạo ra sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19)

Sơ đồ 1.19

Iotomalonat 68 được hình thành từ phản ứng oxi hóa hợp chất 67 tại anot, được vòng hóa khi phản ứng với NaOMe tạo azetidin 69 với hiệu suất

cao (sơ đồ 1.20)[24]

Sơ đồ 1.20

Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan đã được thực hiện trong lò

vi sóng (80-100 W) tạo thành N-Ph-azetidin 72 với hiệu suất 54% (sơ đồ

1.21) [23(a)]

Sơ đồ 1.21

Tương tự, khi vòng hóa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 bằng

nhận được hỗn hợp aziridin và azetidin với tỉ lệ khác nhau (sơ đồ 1.22) [25] Trong môi trường Et3N, nhận được 75 % aziridin và 25 % azetidin, còn trong môi trường LiClO4nhận được 100% aziridin

Sơ đồ 1.22 Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin và azetidin, còn có cạnh tranh tạo vòng xiclopropan và vòng azetidin De Kimpe và cộng sự [26] đã nghiên cứu ảnh hưởng của môi trường đến sự hình thành hai loại sản phẩm này (sơ đồ 1.23)

Sơ đồ 1.23

Sơ đồ 1.24 Tiếp tục theo hướng này, Concellón và cộng sự [27(c)] đã tổng hợp

thành công muối azetidin axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng vòng hóa γ-halogen amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ

1.25)

Sơ đồ 1.25

Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tổng hợp nhờ phản ứng

vòng hóa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28]

Sơ đồ 1.26

1.2.2 Mở vòng epoxit

Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit 91 bằng amin bậc

1 92 tạo thành epiclohydrin 93, sau đó tiếp tục vòng hóa nội phân tử nhận được dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27).

Sơ đồ 1.27

Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 có thể nhận được nhờ phản ứng mở vòng các aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun

hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác MgBr2 (sơ đồ 1.28)

Sơ đồ 1.28

1.2.3 Tổng hợp azetidin từ aziridin

Nhóm nghiên cứu của Nadir [31] đã có đóng góp rất lớn trong tổng hợp azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin Họ đã phát triển quá trình mở

vòng aziridin 101 bởi tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau đó thực

hiện phản ứng đóng vòng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách đi dimetyl

sunfoxit (DMSO) (sơ đồ 1.29)

Sơ đồ 1.29

anti – Aziridino amino este 105 đã mở vòng tạo

trans-N-ankyl-3-aminoazetidin-2-cacboxylat 106 khi phản ứng với Et3N (sơ đồ 1.30) [32]

Sơ đồ 1.30

1.2.4 Vòng hóa qua các cation brom, iot và selen trung gian

Phản ứng của N-tosyl-xynnamilamit 107 với sự có mặt của

Br+(collidin)2PF6-tạo azetidin 108a-e với độ chọn lọc cao (sơ đồ 1.31).

Sơ đồ 1.31

Homoallyl benzylamin 109 phản ứng với PhSeX (X = Cl, Br, I)

trong môi trường CH3CN và Na2CO3 ở nhiệt độ phòng tạo sản phẩm là hỗn

hợp gồm azetidin 110 và pyrrolidin 111 là sản phẩm của vòng hóa

4-exo-trig và 5-endo-4-exo-trig tương ứng (sơ đồ 1.32).

R 1

R 2

PhSeX, MeCN

Na 2 CO 3 , 16h, rt R2 NBn

R 1

SePh

N Bn

SePr

R 2

R 1 +

15-82% 6-38%

R 1= Me, Et, i-Pr, Et2CH, t-Bu, Ph

R 2 = H, Me

R 1 -R 2 = -(CH 2 ) 5

Sơ đồ 1.32

1.2.5 Tổng hợp azetidin có sử dụng xúc tác

Khác với tổng hợp aziridin, xúc tác được dùng trong quá trình tổng

hợp azetidin thường là xúc tác Pd Dẫn xuất β-amino allen 112 tham gia

phản ứng vòng hóa tạo cis-vinyl azetidin (sơ đồ 1.33) [35]

NHR2

C CH2

R

CH2

R 2

Sơ đồ 1.33

1.2.6 Vòng hóa có sự hình thành liên kết C-C

Azetidin-2-cacboxylic axit có nhóm bảo vệ Boc được tổng hợp từ

N-(ω-cloetyl)-Boc-glyxin 114 qua xử lí với 2 đương lượng LDA ở nhiệt độ

phòng nhận được azetidin 115 (sơ đồ 1.34) [36].

Boc

CO2H Boc

45%

Sơ đồ 1.34 Nhóm nghiên cứu của Couty [37] đã phát triển phương pháp tổng

hợp đồng phân lập thể 2-xyano azetidin 117a,b từ tiền chất 116 (sơ đồ

1.40)

Sơ đồ 1.40

1.3 Các phương pháp tổng hợp β-lactam

Các hợp chất có chứa vòng β-lactam có rất nhiều ứng dụng như

penicilin 118, cephacilin 119 là các kháng sinh phổ biến Hợp chất

β-lactam 120 còn được biết đến như một chất có khả năng làm giảm

cholesterol [38]

Ngoài ra, β-lactam còn là các synthon [38 (c)] rất quan trọng để tổng

hợp các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin Các hợp chất vòng bé dễ dàng được mở vòng hoặc chuyển vị tạo thành các hợp chất chứa nitơ, các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học [38 (b)] (sơ đồ 1.41a)

Sơ đồ 1.41a