Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β lactam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC - - PHẠM THỊ THẮM NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ MỞ VÒNG HỢP CHẤT AZIRIDIN, AZETIDIN, β-LACTAM Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 62.44.27.01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà nội 2013 Công trình hoàn thành Viện Hóa Học- Viện Hàn lâm Khoa học công nghệ Việt nam  Người hướng dẫn khoa học: GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến GS TSKH Ngô Thị Thuận Phản biện 1: GS TSKH Lưu Văn Bôi Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Hà nội Phản biện 2: GS TS Nguyễn Văn Hùng Viện Hóa sinh biển, Viện HLKHCN Việt Nam Phản biện 3: PGS TS Phan Văn Kiệm Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam Luận án bảo vệ trước Hội đồng cấp Viện chấm luận án tiến sĩ họp Phòng hội thảo - Viện Hóa Học- Viện Khoa học công nghệ Việt nam - Số 18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Trung tâm thông tin-Thư viện, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam CÁC CÔNG TRÌNH ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Verniest, Tham Thi Pham, Karl Törnroos, Nguyen Van Tuyen and Norbert De Kimpe, Nucleophile-Directed Selective Transformation of cis-1Tosyl-2-tosyloxymethyl-3-(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and Benzo-Fused Dithianes, Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A European Journal, 2013, 19, 5966-5971, ISSN 1521-3765 (SCI, IF = 5.925) Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận, Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp lập thể số hợp chất beta-lactam, Tạp chí Hóa học, 2012, 50(4B), Tr 214-216 Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Hoàng Thị Phương, Phạm AnhTuân, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp số hợp chất cis-3phenoxy-4-phenyl-2-benzyl-β-lactam, Tạp chí Hóa học 2012, 4B, 45-48 Phạm Thị Thắm, 3Nguyễn Tiến Dũng, 1Phạm Thế Chính, 2Ngô Thị Thuận, 1Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp phân tích đồng phân lập thể hợp chất β-lactam, Tạp chí hóa học, 2013, 2AB, 18-21 Đặng Thị Tuyết Anh1, Nguyễn Văn Tuyến1, Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính Norbert De Kimpe2, Tổng hợp số dẫn xuất 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hóa học, 2012, 4AB, 131-135 Pham Thi Tham, 1Pham The Chinh, 1Dang Thi Tuyet Anh, 2Ngo Thi Thuan, Nguyen Van Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tạp chí hóa học 2013, 51 (5A), 1216) Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính1, Đặng Thị Tuyết Anh1, Ngô Thị Thuận2, Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp mở vòng cis-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tạp chí hóa học chờ đăng) Pham Thi Tham1, Pham The Chinh1, Ngo Thi Thuan2, Matthias D_hooghe 3, Norbert De Kimpe 3, Nguyen Van Tuyen4*, Ditosyl-3-trifluoromethylaziridin: synthesis and ring opening by dinucleophiles reagent, Proceedings of the 2nd VAST-KAST, NXb Khoa học Tự nhiên Công nghệ, ISBN: 978-604-913-143-1, 2013,176-182.(Hội thảo quốc tế) MỞ ĐẦU Các hợp chất vòng bé aziridin, azetidin β-lactam có hoạt tính sinh học lý thú kháng khuẩn, kháng nấm Ngoài ra, hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, có khả phản ứng lớn nên chúng synthon quan trọng tổng hợp hữu hóa dược Các hợp chất aziridin, azetidin có chứa nhóm triflometyl (do flo có độ âm điện lớn bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hóa hoạt tính sinh học chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định chuyển hóa trình trao đổi chất Mục tiêu Luận án nghiên cứu phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả phản ứng chúng, đặc biệt khả mở vòng chọn lọc hợp chất nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc tính chất hóa lý khác nhằm phát phương pháp tổng hợp dị vòng hợp chất khác có chứa CF3 nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng hóa dược làm synthon quan trọng tổng hợp hữu Đây hướng nghiên cứu lĩnh vực hóa học dị vòng bé Trong công trình này, nghiên cứu phương pháp tổng hợp lập thể hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể hợp chất β-lactam tác nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng có cấu trúc đa dạng, có chứa CF3 nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3 nitơ làm synthon tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể hợp chất Đây công trình nghiên cứu mới, có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao, góp phần đóng góp vấn đề lý thuyết lĩnh vực hóa học hợp chất aziridin azetidin có chứa nhóm CF3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Các hợp chất aziridin hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, chúng dễ mở vòng để chuyển hóa thành hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú Mặt khác nhiều hợp chất thiên nhiên có chứa vòng aziridin tìm thấy có hoạt tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C azinomycin Đây thuốc chống ung thư sử dụng lâm sàng [1] O O X NH2 OY O N NZ MeO O O Mitomycin A: X=OMe, Y=Me, Z=H Mitomycin B: X=OMe, Y=H, Z=Me Mitomycin C: X=NH2, Y=Me, Z=H Por:firomycin: X=NH2, Y=Me, Z=Me O O H N H O AcO O N R N H O H HO Azinomycin A: R=H; Azinomycin B: R=CHO Các chất aziridin tổng hợp có hoạt tính sinh học lý thú axit 2-(4amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) axit 2-(3- cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) chất kháng khuẩn kháng nấm mạnh [2,3] Vì việc nghiên cứu tổng hợp hợp chất aziridin nhiều nhà khoa học quan tâm vấn đề có ý nghĩa khoa học thực tiễn 1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin 1.1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol Aziridin tổng hợp phản ứng vòng hóa nội phân tử dẫn xuất 1,2-amino ancol Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với tác nhân POCl3, SOCl2 để chuyển nhóm OH thành nhóm dễ tách X, sau thực phản ứng vòng hóa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1 [4]: Sơ đồ 1.1 Phương pháp đơn giản tổng hợp aziridin phản ứng vòng hóa vicinal amino ancol Ví dụ, từ 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phản ứng với sunfuryl clorit tạo sunfamitat (9), sau xử lí nhiệt 70oC tạo vinyl aziridin (10) với hiệu suất 97% (sơ đồ 1.2) [5] Sơ đồ 1.2 Kawamoto Wills [6] thực phản ứng amino ancol lập thể 11 với dietyl azodicacboxylat (DEAD) Ph3P dung môi THF thu chiral aziridin 12 với hiệu xuất 92% độ chọn lọc ee đạt 99% (sơ đồ 1.3) Sơ đồ 1.3 Norbert de Kimp Nguyễn Văn Tuyến [7] tổng hợp cisaziridin với hiệu suất độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng vòng hóa β-cloamin Các dẫn xuất β-cloamin dễ dàng tổng hợp từ amino ancol qua phản ứng clo hóa với đổi cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4) Sơ đồ 1.4 1.1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit Tổng hợp aziridin từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng epoxit [8] Tác nhân azit tạo azido ancol Sau đó, azido ancol phản ứng với triphenylphotphin theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau chuyển hóa thành aziridin (sơ đồ 1.5) Sơ đồ 1.5 Tương tự, Williams cộng [10] tổng hợp aziridin 27-33 với độ chọn lọc lập thể cao theo phản ứng đề cập (sơ đồ 1.6) Sơ đồ 1.6 1.1.3 Tổng hợp aziridin từ imin a) Tổng hợp aziridin từ imin có sử dụng xúc tác Cacbenoit cacbon có sáu điện tử, có khả phản ứng cao, dễ dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin Ví dụ, phản ứng tổng hợp cis-aziridin 36: cacbenoit tạo từ etyl diazoxetat 35 phản ứng với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7) [11] Sơ đồ 1.7 Nagayama cộng tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua phản ứng giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng etyl diazoaxetat, andehit amin bậc có mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.8) [12] Sơ đồ 1.8 Trimetylsilyldiazometan 41 dễ dàng phản ứng êm dịu với Nsunfonylaldimin 42 tạo thành sản phẩm 2-N-sunfonyl-3- trimetylsilyaziridin 43 với độ chọn lọc lập thể cis cao [13] Sơ đồ 1.10 Etyl diazoaxetat tham gia phản ứng đóng vòng [2+1] với N-ankyl andimin 44 tạo sản phẩm cis-aziridin 45 có mặt xúc tác axit TfOH [14] Sơ đồ 1.11 Tương tự, nhóm nghiên cứu Jean-Pierre [15] tổng hợp thành công cis-3-CF3-aziridin-2-cacboxylat sử dụng xúc tác BF3.Et2O (sơ đồ 1.12) Sơ đồ 1.12 Phương pháp tổng hợp aziridin từ imin sử dụng xúc tác có nhiều ưu điểm sản phẩm tạo thành có độ chọn lọc lập thể cao, điều kiện phản ứng đơn giản, áp dụng để tổng hợp CF3-aziridin b) Tổng hợp từ imin sử dụng sunfu ylit Phản ứng cộng sunfu ylit với imin thu aziridin điều kiện phản ứng êm dịu Cơ chế tạo thành aziridin từ sunfu ylit imin qua hai bước (sơ đồ 1.13) [16] Sơ đồ 1.13 Giai đoạn đầu phản ứng cộng ylit vào imin hình thành trạng thái trung gian betain Sau đó, hai đồng phân anti- syn-betain 50a-b hình thành đồng thời Cấu hình dạng trans (nhóm aza sunfoni dạng anti-periplanar so với nhóm khác) betain vòng hóa tạo trans-51a cis-aziridin 51b Chiral t-butylsunfinylimin 57 môi trường kiềm mạnh t-BuOLi tạo thành aziridin 55 với hiệu suất độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14) [17] Sơ đồ 1.14 Muối sunfoni 56 dẫn xuất tạo từ oxatian Eliel, sử dụng để cung cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau phản ứng với imin 57 có mặt Et3P, tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn lọc lập thể ee cao Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans thu phụ thuộc vào án ngữ không gian dẫn xuất imin (sơ đồ 1.16)[18] Sơ đồ 1.16 1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren Nguồn nitơ cho phản ứng nitren nitrenoit Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: độ bền olefin; chất nguồn nitrơ; nhóm anken arensunfonylimino aryl iot [N(ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; ligan tạo phức với kim loại, dung môi yếu tố khác [19] Mezzetti cộng [20] sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản ứng aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61 Kết cho thấy chất anken xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất phản ứng Sơ đồ 1.17 Hạn chế lớn phản ứng aziridin hóa olefin iminoiodan bền, dễ bị đồng phân hóa đắt [21] Nitơ chuyển từ sunfoamit p-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b 2- (trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi iodosylbenzen (PhI=O) phản ứng anken 63 tạo aziridin 64 qua bước [22] Sơ đồ 1.18 1.2 Các phương pháp tổng hợp azetidin Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh lớp chất có hoạt tính sinh học quan trọng ứng dụng lĩnh vực hóa dược Mặt khác, azetidin có sức căng lớn nên dễ dàng tham gia phản ứng với nhiều tác nhân khác nên chất synthon quan trọng tổng hợp hữu 1.2.1 Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin Phản ứng vòng hóa γ-halogen imin 65 tác dụng bazơ mạnh dễ dàng tạo sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19) Sơ đồ 1.19 Iotomalonat 68 hình thành từ phản ứng oxi hóa hợp chất 67 anot, vòng hóa phản ứng với NaOMe tạo azetidin 69 với hiệu suất cao (sơ đồ 1.20)[24] Sơ đồ 1.20 Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan thực lò vi sóng (80-100 W) tạo thành N-Ph-azetidin 72 với hiệu suất 54% (sơ đồ 1.21) [23(a)] Sơ đồ 1.21 Tương tự, vòng hóa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 nhận hỗn hợp aziridin azetidin với tỉ lệ khác (sơ đồ 1.22) [25] Trong môi trường Et3N, nhận 75 % aziridin 25 % azetidin, môi trường LiClO4 nhận 100% aziridin Sơ đồ 1.22 Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin azetidin, có cạnh tranh tạo vòng xiclopropan vòng azetidin De Kimpe cộng [26] nghiên cứu ảnh hưởng môi trường đến hình thành hai loại sản phẩm (sơ đồ 1.23) Sơ đồ 1.23 10 Concellón cộng [27] nghiên cứu tổng hợp lập thể muối azetidin 82a-c từ 81a-c nhờ xúc tác AgBF4 (sơ đồ 1.24) Sơ đồ 1.24 Tiếp tục theo hướng này, Concellón cộng [27(c)] tổng hợp thành công muối azetidin axetat 87 với hiệu suất độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng vòng hóa γ-halogen amin 85a-d có mặt bazơ (sơ đồ 1.25) Sơ đồ 1.25 Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 tổng hợp nhờ phản ứng vòng hóa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28] Sơ đồ 1.26 1.2.2 Mở vòng epoxit Gartner nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit 91 amin bậc 92 tạo thành epiclohydrin 93, sau tiếp tục vòng hóa nội phân tử nhận dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27) 11 Sơ đồ 1.27 Tương tự, hợp chất azetidin 97 101 nhận nhờ phản ứng mở vòng aminoankyl oxiran 96 100 [30 (a), (b)] đun hồi lưu sử dụng xúc tác MgBr2 (sơ đồ 1.28) Sơ đồ 1.28 1.2.3 Tổng hợp azetidin từ aziridin Nhóm nghiên cứu Nadir [31] có đóng góp lớn tổng hợp azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin Họ phát triển trình mở vòng aziridin 101 tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau thực phản ứng đóng vòng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách dimetyl sunfoxit (DMSO) (sơ đồ 1.29) 12 Sơ đồ 1.29 anti – Aziridino amino este 105 mở vòng tạo trans-N-ankyl-3aminoazetidin-2-cacboxylat 106 phản ứng với Et3N (sơ đồ 1.30) [32] Sơ đồ 1.30 1.2.4 Vòng hóa qua cation brom, iot selen trung gian Phản ứng N-tosyl-xynnamilamit 107 với có mặt Br+(collidin)2PF6- tạo azetidin 108a-e với độ chọn lọc cao (sơ đồ 1.31) Sơ đồ 1.31 Homoallyl benzylamin 109 phản ứng với PhSeX (X = Cl, Br, I) môi trường CH3CN Na2CO3 nhiệt độ phòng tạo sản phẩm hỗn hợp gồm azetidin 110 pyrrolidin 111 sản phẩm vòng hóa 4-exotrig 5-endo-trig tương ứng (sơ đồ 1.32) 13 R1 R PhSeX, MeCN NHBn 109 Na2CO3, 16h, rt SePh R1 R2 + N Bn 110 15-82% SePr R1 R2 N 111 Bn 6-38% R1 = Me, Et, i-Pr, Et2CH, t-Bu, Ph R2 = H, Me R1-R2 = -(CH2)5- Sơ đồ 1.32 1.2.5 Tổng hợp azetidin có sử dụng xúc tác Khác với tổng hợp aziridin, xúc tác dùng trình tổng hợp azetidin thường xúc tác Pd Dẫn xuất β-amino allen 112 tham gia phản ứng vòng hóa tạo cis-vinyl azetidin (sơ đồ 1.33) [35] R1 C CH2 NHR2 112 R 10%mol Pd(0) RI, K2CO3 CH2 R1 o DMF, 70 C N R2 113 Sơ đồ 1.33 1.2.6 Vòng hóa có hình thành liên kết C-C Azetidin-2-cacboxylic axit có nhóm bảo vệ Boc tổng hợp từ N(ω-cloetyl)-Boc-glyxin 114 qua xử lí với đương lượng LDA nhiệt độ phòng nhận azetidin 115 (sơ đồ 1.34) [36] Boc N CO2H Cl 114 LDA CO2H ng l îng nhiÖt dé phßng N 115 45% Boc Sơ đồ 1.34 Nhóm nghiên cứu Couty [37] phát triển phương pháp tổng hợp đồng phân lập thể 2-xyano azetidin 117a,b từ tiền chất 116 (sơ đồ 1.40) 14 Sơ đồ 1.40 1.3 Các phương pháp tổng hợp β-lactam Các hợp chất có chứa vòng β-lactam có nhiều ứng dụng penicilin 118, cephacilin 119 kháng sinh phổ biến Hợp chất βlactam 120 biết đến chất có khả làm giảm cholesterol [38] Ngoài ra, β-lactam synthon [38 (c)] quan trọng để tổng hợp hợp chất vòng bé aziridin, azetidin Các hợp chất vòng bé dễ dàng mở vòng chuyển vị tạo thành hợp chất chứa nitơ, hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học [38 (b)] (sơ đồ 1.41a) Sơ đồ 1.41a 15 1.3.1 Con đường tổng hợp β-lactam vi sinh vật Các sinh vật Penicillium, Cephalosporium Streptomyces có khả tổng hợp penicillin cephalosporin từ amino axit sơ đồ 1.41b [39] Sơ đồ 1.41b Các vi sinh vật tổng hợp penicillin cephalosporin qua nhiều bước Bước kết hợp amino axit L-α-aminoadipic 128, L-cesteins 129 D- valine 130 để chuyển thành ACV peptit gọi “Arnstein” tripeptit 131 tác dụng enzym ACV synthase Sau đó, 16 nhờ enzym IPN synthase, ACV peptit chuyển thành isopenicillin N 132 Isopenicillin N 132 chuyển thành penicillin G 133 nhờ enzym transacylase chuyển thành cephalosporin 136 thông qua enzym epimerase, expandase, hydroxylase acylase 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp β-lactam hóa học a) Vòng hóa β-amino axit β-amino este Phương pháp tổng hợp β-lacatam từ phản ứng vòng hóa β-amino axit β-amino este nghiên cứu từ lâu Có nhiều β-amino axit vòng hóa để tổng hợp β-lactam Phân tích tổng hợp ngược penicillin V 137 cho thấy penicillin V tổng hợp từ phản ứng vòng hóa β-amino axit 138 (sơ đồ 1.42) [40] Sơ đồ 1.42 Vòng hóa β-amino este thực với tác nhân Grignard (phản ứng Breckpot) Amino este 139 chuyển thành β-lactam 140 có mặt tác nhân thích hợp (sơ đồ 43) [41] Sơ đồ 1.43 b) Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp phương pháp tương đối phức tạp [42] Một số phức cacben với crom sử dụng để tổng hợp β-lactam theo sơ đồ 1.46 (sơ đồ 1.44) [42 (b)] 17 [...]... 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp β- lactam trong hóa học a) Vòng hóa β- amino axit và β- amino este Phương pháp tổng hợp β- lacatam từ phản ứng vòng hóa các β- amino axit và β- amino este đã được nghiên cứu từ rất lâu Có rất nhiều β- amino axit đã được vòng hóa để tổng hợp β- lactam Phân tích tổng hợp ngược penicillin V 137 cho thấy penicillin V có thể được tổng hợp từ phản ứng vòng hóa β- amino axit 138 (sơ đồ... Các hợp chất có chứa vòng β- lactam có rất nhiều ứng dụng như penicilin 118, cephacilin 119 là các kháng sinh phổ biến Hợp chất lactam 120 còn được biết đến như một chất có khả năng làm giảm cholesterol [38] Ngoài ra, β- lactam còn là các synthon [38 (c)] rất quan trọng để tổng hợp các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin Các hợp chất vòng bé dễ dàng được mở vòng hoặc chuyển vị tạo thành các hợp chất. .. Sơ đồ 1.42 Vòng hóa β- amino este được thực hiện với tác nhân Grignard (phản ứng Breckpot) Amino este 139 chuyển thành β- lactam 140 khi có mặt các tác nhân thích hợp (sơ đồ 1 43) [41] Sơ đồ 1.43 b) Tổng hợp β- lactam qua phức kim loại chuyển tiếp Tổng hợp β- lactam qua phức kim loại chuyển tiếp là phương pháp tương đối phức tạp [42] Một số phức của cacben với crom đã được sử dụng để tổng hợp β- lactam theo... chứa nitơ, các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học [38 (b)] (sơ đồ 1.41a) Sơ đồ 1.41a 15 1.3.1 Con đường tổng hợp β- lactam của vi sinh vật Các sinh vật Penicillium, Cephalosporium và Streptomyces có khả năng tổng hợp penicillin và cephalosporin từ các amino axit như sơ đồ 1.41b [39] Sơ đồ 1.41b Các vi sinh vật tổng hợp penicillin và cephalosporin qua nhiều bước Bước đầu tiên là kết hợp các amino... 1.2.3 Tổng hợp azetidin từ aziridin Nhóm nghiên cứu của Nadir [31] đã có đóng góp rất lớn trong tổng hợp azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin Họ đã phát triển quá trình mở vòng aziridin 101 bởi tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau đó thực hiện phản ứng đóng vòng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách đi dimetyl sunfoxit (DMSO) (sơ đồ 1.29) 12 Sơ đồ 1.29 anti – Aziridino amino este 105 đã mở vòng. .. khi vòng hóa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 bằng nhận được hỗn hợp aziridin và azetidin với tỉ lệ khác nhau (sơ đồ 1.22) [25] Trong môi trường Et3N, nhận được 75 % aziridin và 25 % azetidin, còn trong môi trường LiClO4 nhận được 100% aziridin Sơ đồ 1.22 Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin và azetidin, còn có cạnh tranh tạo vòng xiclopropan và vòng azetidin De Kimpe và cộng sự [26] đã nghiên cứu. .. phản ứng vòng hóa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28] Sơ đồ 1.26 1.2.2 Mở vòng epoxit Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit 91 bằng amin bậc 1 92 tạo thành epiclohydrin 93, sau đó tiếp tục vòng hóa nội phân tử nhận được dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27) 11 Sơ đồ 1.27 Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 có thể nhận được nhờ phản ứng mở vòng các... Concellón và cộng sự [27] đã nghiên cứu tổng hợp lập thể của muối azetidin 82a-c từ 81a-c nhờ xúc tác AgBF4 (sơ đồ 1.24) Sơ đồ 1.24 Tiếp tục theo hướng này, Concellón và cộng sự [27(c)] đã tổng hợp thành công muối azetidin axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng vòng hóa γ-halogen amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ 1.25) Sơ đồ 1.25 Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tổng hợp. .. được tổng hợp từ N(ω-cloetyl)-Boc-glyxin 114 qua xử lí với 2 đương lượng LDA ở nhiệt độ phòng nhận được azetidin 115 (sơ đồ 1.34) [36] Boc N CO2H Cl 114 LDA 2 CO2H ng l îng nhiÖt dé phßng N 115 45% Boc Sơ đồ 1.34 Nhóm nghiên cứu của Couty [37] đã phát triển phương pháp tổng hợp đồng phân lập thể 2-xyano azetidin 117a,b từ tiền chất 116 (sơ đồ 1.40) 14 Sơ đồ 1.40 1.3 Các phương pháp tổng hợp β- lactam. .. H, Me R1-R2 = -(CH2)5- Sơ đồ 1.32 1.2.5 Tổng hợp azetidin có sử dụng xúc tác Khác với tổng hợp aziridin, xúc tác được dùng trong quá trình tổng hợp azetidin thường là xúc tác Pd Dẫn xuất β- amino allen 112 tham gia phản ứng vòng hóa tạo cis-vinyl azetidin (sơ đồ 1.33) [35] R1 C CH2 NHR2 112 R 10%mol Pd(0) RI, K2CO3 CH2 R1 o DMF, 70 C N R2 113 Sơ đồ 1.33 1.2.6 Vòng hóa có sự hình thành liên kết C-C Azetidin-2-cacboxylic