Luận văn nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số chất 2 AMINO 4 ARYL 4h CHROMEN 3 CACBONITRIL TH

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Lê Trần Tiệp NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO- 4-ARYL-4H- CHROMEN-3-CACBONITRIL THẾ Chuyên ngành : Hóa Học Hữu Cơ Mã số :60440144 Cán hướng dẫn: TS.Phạm Văn Phong GS.TS Nguyễn Đình Thành HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Đình Thành NCS ThS Đỗ Sơn Hải giao đề tài, tận tình hướng dẫn em suốt thời gian thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn thầy cô khoa Hóa học thầy cô môn Hóa Hữu Cơ giúp đỡ em trình thực khóa luận Em xin cảm ơn anh chị, bạn sinh viên K56, em sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I động viên, trao đổi giúp đỡ em suốt thời gian thực khóa luận CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT IL – Ion liquid : Chất lỏng ion DMSO-d6 : Dimethyl sunfoxyd deuteri hóa H-NMR : 1H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 13 C-NMR : 13C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) IR : Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại ) COSY : Correlation Spectroscopy phổ tương quan H-H MHBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương quan dị hạt nhân qua nhiều liên kết Đnc : Nhiệt độ nóng chảy δ : Độ chuyển dịch hóa học MỤC LỤC MỞ ĐẦU .9 MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1.TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION 1.2.TỔNG QUAN VỀ CHROMEN .7 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM .18 2.1.TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYLAMONI ACETAT 21 2.2.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-AMINO-7-HYDROXY-4-PHENYL4H-CHROMEN-3-CACBONITRIL 21 2.3.TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-AMINO-7-HYDROXY-4-PHENYL1,4-DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL 25 2.5.TỔNG HỢP N-[(4-ARYL-7-HYDROXY -1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-C]PYRAZOL-3-YL)-1,2-OTRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINO-PENTODIALDO-1,4FURANOSE]IMIN .28 Quy trình chung: 30 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 KẾT LUẬN 50 PHỤ LỤC 53 MỞ ĐẦU Ngày nay, với phát triển hóa học nói chung, hóa học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt chất có hoạt tính sinh học thể người động vật Các hợp chất ngày trở nên có ý nghĩa quan trọng đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho người động vật Trong thời gian gần chất lỏng ion nhiều nhà hóa học ý nhiều vừa đóng vai trò làm dung môi hữu lại vừa đóng vai trò xúc tác cho phản ứng hữu Bên cạnh nhiều ưu điểm không gây cháy, khó bay Các hợp chất 4H-chromen phân lập lần vào năm 1962 thông qua nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen Chất không bền, đặc biệt không khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran ion pyryli tương ứng Mặc dù thân chromen có ý nghĩa nhỏ hóa học, song nhiều dẫn xuất chúng phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn pyranoflavonoid Từ lâu hợp chất thuộc nhóm glycozit biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư… Nước ta nước nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng mưa nhiều, khí hậu thuận lợi cho phát triển loại vi khuẩn, virus nấm gây bệnh Lớp vỏ loại vi khuẩn, virus cấu tạo từ glycoproteit mà thành phần chủ yếu oligo-hoặc polisaccarit Theo lí thuyết phần giống tương tự hoà tan dễ dàng Các hợp chất glycozit gắn với nhóm hoạt động dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ chúng từ tạo điều kiện thuận lợi cho tiêu diệt vi khuẩn, virus nhóm hoạt động có phân tử Do việc nghiên cứu tổng hợp hợp chất glycozit sàng lọc hoạt tính sinh học chúng vấn đề quan tâm Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học chất lỏng ion nâng cao hoạt tính sinh học hợp chất chromen monosaccarit, luận văn thực số nhiệm vụ sau: +Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng hợp số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril +Tổng hợp số dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol + Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose +Tổng hợp số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION Chất lỏng ion (Ion Liquid) khái niệm để muối hữu tồn trạng thái lỏng có khả phân ly tao ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng 100°C Chất lỏng ion lần biết đến vào đầu 1914 ethylamoni nitrat , nhiên gần chất lỏng ion quan tâm nhiều Chỉ tính riêng từ 2001-2002 có 500 nghiên cứu xuất Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất thấp, không dễ bay hơi, độ phân cực cao có khả hòa tan tốt dung môi hữu nước Bên cạnh chúng trơ mặt hóa học hòa tan tốt chất hữu Ngoài khả tái sử dụng , không bắt lửa dẫn truyền điện tử thân thiện với môi trường khiến chùng ngày ý 1.1.1 Vai trò chất lỏng ion phản ứng hữu Chất lỏng ion dung môi xanh thân thiện môi trường, thích hợp cho nhiểu loại phản ứng hữu có khả phân bố sản phẩm, tăng cường tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi tái sử dụng Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion đóng vai trò xúc tác, hỗ trợ xúc tác Trong số trường hợp chất lỏng ion cho thấy xúc tác hiệu so với phân tử dung môi thông thường Tuy nhiên số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion sử dụng công nghiệp số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn số trình xảy không giải thích phân hủy không rõ nguyên nhân 1.1.2 Cấu trúc số chất lỏng thường gặp Hình 1:Cấu trúc chung số chất lỏng ion thường gặp Căn vào cấu trúc cation IL phân làm nhóm chính:  Nhóm quaternary amoni cation, nhóm phổ biến gồm loại cation imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, amoni, Ở trạng thái hóa trị 3, nguyên tử nitơ cặp electron nên dễ dàng phản ứng với nucleophin  Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dương photpho  Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dương nguyên tử lưu huỳnh Dựa anion IL đa dạng nhiều : acetat (CH 3COO-); trifloro-acetat (CF3COO-); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N-) hay viết tắt TFSI NTf2, [4,5,6,7,8,9,10,21] 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.2.1 Cấu trúc Chromen (benzopyran) thành phần cấu trúc quan trọng hợp chất thiên nhiên đặc biệt quan tâm có nhiều hoạt tính sinh học có ích Đây hệ thống dị vòng bao gồm vòng benzen gắn với vòng pyran Benzopyran bao gồm số khung cấu trúc chroman, 2H-chromen 4H-chromen (Hình 1) O O O Chroman 2H-Chromen 4H-Chromen Hình 1 1.2.2 Hoạt tính sinh học dẫn xuất Chromen Sự phân lập 2H-chromen tự nhiên báo cáo nhiều tài liệu Ví dụ gần hợp chất báo cáo bao gồm 5,7dimetoxy-2-methyl-2H-chromen 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (Hình 2), hai phân lập từ tinh dầu Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh CH3 5,7-dimethoxy- O 2-methyl-2Hchromen 5,7dimethoxy-2,8H3C dimethyl-2Hchromen CH3 O CH3 CH3 O O H3C O CH3 O Hình Trái ngược với 2H-chromen, hợp chất 4H-chromen khác thường có vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc phân lập 7hydroxy-6-methoxy-4H-chromen (Hình 3) ví dụ cho 4H-chromen tự nhiên, mà thu thập từ hoa chi Wisteria sinensis Ngoài ra, tự nhiên có 4H-chromen uvafzlelin (Hình 4) phân lập từ thân Uvaria ufielii cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương CH3 CH3 O O O H3C HO H3C O H3C CH3 CH3 CH3 CH3 O O O O Hình 7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen Hình Uvafzlelin Hợp chất Conrauinone A (Hình 5), vòng chromen tự nhiên, phân lập từ vỏ Millettia conraui có khả sử dụng để điều trị ký sinh trùng đường ruột Một hợp chất tự nhiên khác erysenegalensein C (Hình 6) chiết xuất từ vỏ Erythrina senegalensis tìm thấy tiềm sử dụng điều trị đau dày, vô sinh nữ bệnh lậu O CH3 CH3 HO O CH3 O O H3C OH O O CH3 OH O O CH3 O O CH3 CH3 O H3C Hình Corauinone A CH3 Hình Erysenegalensenin C Trong nghiên cứu gần đây, 2H-chromen đặc biệt dẫn xuất 2,2dimethylchromen phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng chống thiếu máu cục hạ huyết áp Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 7) thuốc hạ áp có giãn trơn mạch máu cách kích hoạt kênh ion kali Hình Cromakalim Hợp chất 2amino-4-aryl-4HNC chromen hoạt động O N OH CH3 O CH3 chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), có nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cường nhớ chức học tập Ngoài ra, dẫn xuất amin chromen sử dụng rộng rãi mỹ phẩm, bột màu hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5dihydropyrano[3,2-c]chromen (Hình 8) dị vòng quan trọng sử dụng chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS bệnh Huntington để điều trị tâm thần phân liệt rung giật O Hình 4,5dihydropyrano[3,2-c]chromen 1.2.3 Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino4H-chromen O Sau tóm tắt phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen Tất phương pháp sử dụng tổng hợp hàng loạt dẫn xuất 4H-chromen khác OH R2 CHO a c id /b a s e NC R1 + R2 + CN CN O R1 NH2 Phản ứng gồm chất tham gia phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen Phản ứng qua bước đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril aldehyd thơm Sau đó, sản phẩm Knoevenagel phản ứng tiếp với phenol cho 4Hchromen CHO A l2 O C H C l2 NC + CN NC CN CN ,5 h 64% OH O 10 NH2 Phụ lục 10:Phổ 1H-NMR 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol Phụ lục 11:Phổ 13C-NMR 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol Phụ lục 12:Phổ COSY hợp chất 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol Phục lục 13: Phổ COSY giãn hợp chất 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol 10 Phụ lục 14: Phổ COSY giãn 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno [2,3-c]pyrazol 11 12 Phụ lục 15: Phổ HSQC 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno [2,3-c]pyrazol 13 14 Phụ lục 16: Phổ HSQC giãn 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno [2,3-c]pyrazol 15 16 Phụ lục 17: Phổ HMBC 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno [2,3-c]pyrazol 17 18 Phụ lục 18: Phổ HMBC giãn 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno [2,3-c]pyrazol 19 20 Phụ lục 19: Phổ HMBC giãn 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno [2,3-c]pyrazol Phụ lục 20:Phổ IR 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose Phụ lục 21:Phổ IR hợp chất N-[(7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin 21 [...]... sắc 1 621 1 145 33 00 70 140 - Vàng 148 nhạt 20 5 – Vàng 21 0 nhạt 190 - Vàng 196 nhạt 155 - vàng (vòng th m) H 3 34 1 – 21 96 1 648 33 33 4- OCH3 33 87 – 21 87 1656 1 620 11 53 330 0 65 32 1 8 4- Cl 33 84 – 21 84 1 646 1 625 1156 33 00 56 31 97 3- NO2 34 4 9 – 22 05 1 645 1581 33 37 11 53 330 0 62 168 Ngoài ra hợp chất 2- amino- 7-hydroxy -4- phenyl -4H- chromen- 3- cacbonitril còn được tiến hành ghi phổ cộng hưởng từ 1H 35 Hình 3 2: Phổ... chảy 21 4 -21 7 0C 25 2. 3 .2 Tổng hợp 3 -amino- 7-hydroxy -4- (4- methoxy phenyl)-1,4dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol H3CO H3CO N N H 2N H 2. H 2 O NH2 e th a n o l 9 6 HO O NH2 HO O N N H Hòa tan 1 ,47 g 2- amino- 7-hydroxy -4- (4- methoxyphenyl) -4H- chromen- 3- carbonitril (5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, th m tiếp 0 , 24 ml hydrazin hydrat 85% Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp trong 24 h Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu... trong 24 h Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu được chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol 96 Hiệu suất 40 % Nhiệt độ nóng chảy 24 0 - 24 5 0C 2. 3 .4 Tổng hợp 3 -amino- 7-hydroxy -4- (3- nitrophenyl)-1 ,4- 26 dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol NO 2 NO 2 N H 2N H 2. H 2O N NH2 e th a n o l 9 6 O HO Hòa NH2 tan 1,54g N O HO N H 2- amino- 7-hydroxy -4- (3- nitrophenyl) -4H- chromen- 3- carbonitril (5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, th m... chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol 96 Hiệu suất 46 % Nhiệt độ nóng chảy 26 0 -26 5 0C 2. 3. 3 Tổng hợp 3 -amino- 7-hydroxy -4- (4- clo phenyl)-1,4dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol Cl Cl N N H 2N H 2. H 2O NH2 e th a n o l 9 6 HO O NH2 HO Hòa tan 1 ,49 g O N N H 2- amino- 7-hydroxy -4- (4- clorophenyl) -4H- chromen- 3- carbonitril (5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, th m tiếp 0 , 24 ml hydrazin hydrat 85% Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp. .. ethanol 96° 2. 3. 1 Tổng hợp 3 -amino- 7-hydroxy -4- phenyl-1 ,4- dihydrochromeno [2, 3c]pyrazol N N H 2 N H 2. H 2 O NH2 e th a n o l 9 6 HO O NH2 HO O N N H Hòa tan 1 ,32 g 2- amino- 7-hydroxy -4- phenyl -4H- chromen- 3- cacbonitril (5mmol) vào 15 ml ethanol 96°, th m tiếp 0 , 24 ml hydrazin hydrat 85% Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp trong 24 h Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu được chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol 96°... 178-179 0C [2] TỔNG HỢP N-[ (4- ARYL- 7-HYDROXY -1 ,4- DIHYDROCHROMENO [2, 3C]PYRAZOL -3- YL)-1 ,2- O-TRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINOPENTODIALDO-1 ,4- FURANOSE]IMIN 2. 5 28 CCl 3 R O OH NH2 O O HO N O O CH4 CCl3 C CH H N H C 2H 5O H /C H 3C O O H O OH R O O N C CH H HO O 29 N N H CCl3 Quy trình chung: 1 mmol 3 -amino- 7-hydroxy -4- aryl- 1 ,4- dihydrochromeno [2, 3- c]pyrazol th và 1 mmol 3- O-methyl-1 ,2- O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1 ,4- furanose... tổng hợp được bốn hợp chất 2- amino- 7hydroxy -4- aryl- 4H- Chromen- 3- cacbonitril th khác nhau Tiến hành các phép đo phổ để chứng minh tính hiệu quả của phương pháp Dẫn chứng ở đây là hợp chất 2- amino- 7-hydroxy -4- phenyl -4H- chromen- 3- cacbonitril: N O HO 34 NH2 Hình 3 1:Phổ IR của hợp chất 2- amino- 7-hydroxy -4- phenyl -4H- chromen- 3- cacbonitril Như quan sát phổ IR của hợp chất đã cho th y có sự xuất hiện các băng... 3 -AMINO- 7-HYDROXY -4- PHENYL-1,4DIHYDROCHROMENO [2, 3- c]PYRAZOL R R N N H 2N H 2. H 2O NH2 e th a n o l 9 6 HO O NH2 HO O N N H Quy trình chung: Hòa tan 5 mmol 2- amino- 7-hydroxy -4- aryl- 4H- chromen- 3- cacbonitril th vào 15 ml ethanol 96°, th m tiếp 0 , 24 ml hydrazin hydrat 85% Đun hồi lưu cách nước hỗn hợp trong 24 h nếu th y hỗn hợp không tan có th th m 2- 3ml nước Sau đó đổ ra cốc cho bay hơi dung môi thu được chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol 96° 2. 3. 1... trong 24 h Thu được một chất lỏng nhớt có màu vàng Th m 50 ml ethyl axetat vào phẩn lỏng thu được và khuấy trong 15 phút (3 lần) để loại bỏ các th nh phần phi ion Tiến hành cô quay chân không ở 80°C trong 24 h Sản phẩm thu được là một chất lỏng nhớt dạng dầu có màu cam Hiệu suất 90% Khối lượng riêng d=1,18g/ml 2. 2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2- AMINO- 7-HYDROXY -4- PHENYL-4HCHROMEN -3- CACBONITRIL 21 H3C R CHO... sẽ thu được một chất lỏng đặc quánh dạng dầu có màu cam không mùi chính là sản phẩm ta cần 3 .2 VỀ TỔNG HỢP 2- AMINO- 7-hydroxy -4- ARYL- 4H- CHROMEN- 3- CACBONYTRIL Ở giai đoạn này các hợp chất 2- amino- 7-hydroxy -4- aryl- 4H- chromen- 3- cacbonitril th được tổng hợp bằng cách sử dụng chất lỏng ion 2- hydroxy ethylammino axetat vừa đóng vai trò làm dung môi vừa đóng vai trò xúc tác Kết quả tổng hợp được bốn hợp chất