nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-o-acetyl-β-d-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐA ̣ I HO ̣ C QUÔ ́ C GIA HA ̀ NÔ ̣ I TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA HO ̣ C H Ni – 2012 ĐA ̣ I HO ̣ C QUÔ ́ C GIA HA ̀ NÔ ̣ I TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên nga ̀ nh: Hoá Hữu cơ M s: 60 44 27 LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA HO ̣ C NGƢƠ ̀ I HƢƠ ́ NG DÂ ̃ N KHOA HO ̣ C PGS. TS. Nguyễn Đình Thành H Ni – 2012 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học - i - MỤC LỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ vii MỞ ĐẦU 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 3 1.1.1. Cấu trúc sydnone 3 1.1.2. Tính chất của sydnone 5 1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone 10 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 11 1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat 11 1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat v glucosyl isothiocyanat 12 1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat v glucosyl isothiocyanat 14 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 16 1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid 16 1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid 18 1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 19 1.5. SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 20 Chƣơng 2. THỰC NGHIỆM 24 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học - ii - 2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 25 2.1.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone 25 2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone 36 2.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZIDE 40 2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-galatopyranosyl bromide 40 2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl isothiocyanat 41 2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid 41 2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 42 2.3.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) 43 2.3.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) 43 2.3.3. Tổng hợp 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) 43 2.3.4. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) 43 2.3.5. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) 44 2.3.6. Tổng hợp 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl- β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) 44 2.3.7. Tổng hợp 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) 44 Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 45 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học - iii - 3.1. VỀ TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE 45 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế v các dữ kiện vật lý của chúng 45 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine 46 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone 48 3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế v dữ kiện phổ của chúng 50 3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 51 3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 52 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON 54 3.4.1. Tổng hợp các (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế 54 3.4.2. Dữ kiện phổ của 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 55 3.5. THĂM DÕ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYL-SYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZON . 66 3.5.1. Chuẩn bị mẫu 66 3.5.2. Phương pháp tiến hành 66 3.5.3. Nhận xét 66 3.5.4. Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch 68 KẾT LUẬN 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO 73 Tiếng Việt 73 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học - iv - Tiếng Anh 73 PHỤ LỤC 78 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học - v - CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR Phổ cng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 ( 13 C Nuclear Magnetic Resonance) COSY Phổ tƣơng quan 1 H- 1 H (Correlated Spectroscopy) DMF Dimethyl fomamid DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d 6 Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa 1 H NMR Phổ cng hƣởng từ hạt nhân proton ( 1 H Nuclear Magnetic Resonance) HMBC Phổ tƣơng tác xa 13 C- 1 H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS Phổ khi lƣợng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC Phổ tƣơng tác gần 13 C- 1 H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS Phổ khi lƣợng (Mass Spectrometry)  Đ chuyển dịch hóa học Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học - vi - DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h 45 Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h 47 Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h 49 Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h 50 Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp v các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h 55 Bảng 3.6: Các băng sóng hấp thụ phổ IR 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 56 Bảng 3.7 : Đ chuyển dịch hóa học trong phổ 1 H NMR của mt s hợp chất 3-aryl- 4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 60 Bảng 3.8 : Đ chuyển dịch hóa học trong phổ 13 C NMR của mt s hợp chất 3-aryl- 4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 63 Bảng 3.9: Tƣơng tác HMBC ( 1 H – 13 C xa) của hợp chất 3-(4-methylphenyl)4- formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon 65 Bảng 3.10: Kết quả thử hoạt tính chng oxi hóa DPPH 68 Bảng 3.11 : Các thông s hóa lý v thông s không gian 70 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học - vii - DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Hình 1.1. Sự phân b electron trong phân tử sydnone. 3 Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone 4 Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2b. 46 Hình 3.2. Phổ IR của các hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (3b). 48 Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4b. 49 Hình 3.4. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat……………………………………………………………………….52 Hình 3.5. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid. 53 Hình 3.6. Phổ 1 H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazid………………………………………………………………… 53 Hình 3.9. Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 59 Hình 3.10. Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 59 Hình 3.11. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). 60 Nguyễn Hoàng Minh Huệ Luận văn Thạc sĩ khoa học - 1 - MỞ ĐẦU Ngy nay, khi khoa học kỹ thuật ngy cng phát triển, cuc sng của con ngƣời đƣợc cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe v chất lƣợng cuc sng đ đƣợc cải thiện rõ rêt. Có đƣợc nhƣ vậy, mt phần chính l nhờ sự phát triển của hóa học, đặc biệt l hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dƣợc học lm thuc chữa trị các căn bện hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng v sức khỏe của con ngƣời, vật nuôi. Thiosemicarbazon l mt lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, nhƣ khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chng ung thƣ, chng st rét, ức chế ăn mòn v chng gỉ sét . Các hợp chất thiosemicarbazon đƣợc ứng dụng rng ri trong nhiều lĩnh vực khoa học khác nhƣ tinh thể học, hóa học đại phân tử, v ngnh quang electron. Ngoi ra, các hợp chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại để tạo ra nhiều hợp chất có những hoạt tính sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất thiosemicarbazon ngy cng đƣợc quan tâm nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp chất, hợp phần có cấu tạo khác nhau nhằm tạo ra những hợp chất thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để có thể ứng dụng đƣợc trong y học v dƣợc học. Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp v có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone l hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone l họ đƣợc nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Mt s lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học nhƣ: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chng vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chng ung thƣ… Các hoạt tính sinh học của sydnone đƣợc giải thích l do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thƣớc tƣơng đi nhỏ, v sự phân b mật đ electron trong vòng l không đồng đều. Điều đó có nghĩa l cấu trúc cng hƣởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó với các phân tử sinh học. [...]... bnh Vi hy vng rng, mụt hp cht thiosemicarbazon cú cha c hai hp phn sydnone va thiosemicarbazid ca monosaccaride trong phõn t thỡ s cho nhiu tớnh cht húa hc va hot tớnh sinh hc mi ng thi, nhm gúp phn vao cỏc nghiờn cu trong lnh vc cỏc hp cht thiosemicarbazon Chỳng tụi a tin hanh la chn tai Nghiờn cu tng hp v chuyn húa mt s 4-formylsydnone tetra-Oacetyl--D-galactopyranosyl thiosemicarbazon th -2- Nguyn... mụi phõn cc hoc khụng proton nh DMF, dioxan v.v 1.4 TNG QUAN V THIOSEMICARBAZON Thiosemicarbazon [5, 8, 15, 27, 28] la hp cht cha hp phn =N-NH-C(S)NH2 Thiosemicarbazonla mụt lp hp cht quan trng cú nhiu hot tớnh sinh hc a dng, nh kh nng khỏng khun, khỏng nm, khỏng virut, chụng ung th, chụng sụt rột, c ch n mũn va chụng g sột Cỏc hp cht thiosemicarbazon c ng dng rụng rai trong nhiu lnh vc khoa hc khỏc... cỏc hp cht ca thiosemicarbazon cũn cú kh nng to phc vi nhiu kim loi Nhng phc cht nay cng cú hot tớnh sinh hc nh hot tớnh khỏng khun, khỏng nm, khỏng virut va chụng ung th v.v Ngay nay cang nhiu cỏc hp cht thiosemicarbazon a c tng hp va - 19 - Nguyn Hong Minh Hu Lun vn Thc s khoa hc nghiờn cu tớnh cht Thiosemicarbazon c tng hp t thiosemicarbazit bng cỏch ngng t vi hp cht carbonyl ng thi thiosemicarbazon. .. chỳng tụi a tin hanh tng hp cỏc hp cht 3-aryl-4formylsydnone (tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl )thiosemicarbazon vi mụt sụ cụng vic sau: + Tng hp cỏc hp cht 3-aryl -4-formylsydnone + Tng hp tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl thiosemicarbazide + Tng hp cỏc (tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl )thiosemicarbazon ca 4-formylsydnone th thc hin nụi dung cụng vic trờn, chỳng tụi a a ra s chung nh sau: - 24 -... cỏch ngng t vi hp cht carbonyl ng thi thiosemicarbazon cng cú th b kh húa ngc tr li to thanh thiosemicarbazid nh tỏc nhõn NaBH4 Hin nay thiosemicarbazon a c tng hp theo phng phỏp chiu x vi súng trong thi gian rt ngn thay vỡ un hi lu trong nhiu gi Cỏc cu hỡnh cú th cú ca thiosemicarbazon th: N H N N N S NH N N S 000 H N N N NH N 0 N HN S 0 S NH 00 N N S 00 S HN 00 N N N 0 S N N S NH 0 va : gúc nh din... trong nc khong 10% Thiosemicarbazid cú th iu ch c t hydrazin va kali thiocyanat: HN=C=S + H2N-NH 2 H2N-CS-NH-NH 2 Thiosemicarbazid cú th d dang ngng t vi hp cht carbonyl, sn phm ngng t sinh ra c gi la thiosemicarbazon R1 H2N-CS-NH-NH 2 + R1 O=C R2 - 16 - H2N-CS-NH-N=C R2 Nguyn Hong Minh Hu Lun vn Thc s khoa hc Cỏc thiosemicarbazid la mụt lp hp cht u quan trng tng hp cỏc hp cht d vũng 5 cnh Ngoai ra... v hydrazin R3 R4 R1 N C + S R5 N N R1 R4 R2 R5 S N N N R2 R3 õy la phng phỏp thụng dng nht tng hp cỏc thiosemicarbazit, nhng hp cht isothiocyanat li d b thu phõn do vy rt khú bo qun 1.3.1.2 Phn ng kh thiosemicarbazon bng NaBH4 S R4 H NaBH4 N N NH R3 S R1 N R1 N N R4 H R3 Phn ng nay ch dựng tng hp cỏc dn xut mono, di hoc tri ca thiosemicarbazid 1.3.1.3 Phn ng ca hydrazin vi cỏc dn xut ca acid thiocarbamic... vỡ vy nú a gúp phn y mnh cỏc nghiờn cu v phn ng th va cụng úng vũng ca chỳng Cỏc dn xut ca monosaccaride cng cú nhiu hot tớnh sinh hc ỏng chỳ ý, c bit khi trong phõn t ca chỳng cú h thụng liờn hp Cỏc thiosemicarbazon ca monosaccaride cú hot tớnh sinh hc cao la nh s cú mt hp phn phõn cc ca monosaccaride lam cỏc hp cht nay d hoa tan trong cỏc dung mụi phõn cc nh nc, ethanol Mt khỏc, cỏc dn xut ca carbohydrate... N=C=S H N H N OAc CH2Cl2, . thời, nhằm góp phần vo các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đ tiến hnh lựa chọn đề ti Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-formylsydnone tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl. NHIÊN  NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên nga ̀ nh: Hoá Hữu cơ M. NHIÊN  NGUYỄN HOÀNG MINH HUỆ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-FORMYLSYDNONE TETRA-O- ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA