Isothiocyanat [29, 31] là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có đƣợc là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen có độ âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử carbon mang điện tích dương (Độ âm điện của các nguyên tử N, C và S tương ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58).
- 12 -
R N C S
- +
Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitrogen trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS.
R N C S + HX R NH C X
S
1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride bằng cách xử lí peracetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halide và điều kiện phản ứng, nhận đƣợc hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat.
Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành isothiocyanat tương ứng. Phản ứng giữa acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2. Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành thiocyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothiocyanat. Chẳng hạn, 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl isothiocyanat đƣợc điều chế bằng cách cho 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl bromide phản ứng với bạc thiocyanat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất thiocyanat tương ứng nhận được từ 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl bromide và kali thiocyanat trong aceton:
O
OAcBr HH H
H AcO H AcO
OAc
O
OAcH HH H
H AcO AcO
OAc
S C N
AgSCN
KSCN
O
OAcH HH H
H AcO AcO
OAc
N=C=S
Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-galactopyranozơ hydrohalogenua phản ứng với bạc thiocyanat tạo thành sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-
- 13 -
tri-O-acetyl-2-deoxy--D-galactopyranosyl isothioxy anat, trong phản ứng này xảy ra sự chuyển dịch O-acetylN-acetyl:
O
OA c NH3Br HH
H
H AcO H AcO
OA c
AgXCN O
H NHA c HH
H
H
N=C=X AcO
AcO
OA c
O
OA c NH3Cl HH
H
H AcO H AcO
OA c AgXCN
Một phương pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat không no:
O H OEt
H H
H H
S OMs C N
O
H OEt
H H
H H
OMs
NCS
Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2- dietoxycarbonylvinyl)--D-galactopyranosylamin để điều chế glycosyl thiocyanat.
Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clo (với R = Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi trường base, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2.
O
OR H H H
H RO RO
OP h3
H
NH CH C(OEt)2
Br2 (hoặcCl2) CH2Cl2
CXCl2/OH- O
OR H H H
H RO RO
OAc
H NH3Br
O
OR H H H
H RO RO
OAc
H NCX
Khi sử dụng muối kim loại kiềm, người ta thường dùng các xúc tác chuyển pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất cyanat hay thiocyanat thông thường.
KSCN
xt O
OAcBr H H H
H AcO H AcO
OAc
O
OAcH H H H
H
N=C=S AcO
AcO
OAc
- 14 -
Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hoá dẫn xuất cyanat hay thiocyanat thành dẫn xuất isocyanat và isothiocyanat. Các xúc tác chuyển pha thường dùng là dialkyl ether của polyetylen glycol, các ether vòng, các muối tetraalkyl halide bậc 4. Các muối kim loại kiềm thường được sử dụng là natri thiocyanat, kali thiocyanat và amoni thiocyanat. Hiệu suất phản ứng này khá cao, thường từ 70-80%.
1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin
Tương tự như các aryl isocyanat và isothiocyanat, các galactosyl isocyanat và
isothiocyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong các dung môi trơ (nhƣ xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong alcohol tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà
không cần sử dụng xúc tác:
O
OAcH H H
H
H
N=C=S AcO
AcO
OAc
O
OAcH H H
H
H AcO NH AcO
OAc
NHR S
R-NH2
1.2.3.2. Phản ứng với aminoacid
D-Galactosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tương tự bằng phản ứng tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl isocyanat hoặc isothiocyanat với D,L- alanin methyl ester hydrocloride:
O
OAc H H H
H AcO AcO
OAc
H
NCX +H3C CH COOMe
NH3+
C6H6 khan
O
OAc H H H
H AcO AcO
OAc
H
NH C X
NH CH CH3
COOMe X= S, O
- 15 - 1.2.3.3. Phản ứng với amid
1-(2,3,4-Tri-O-acyl--D-galactopyranosyl)-3-phenacyl ure hoặc thioure cũng được điều chế từ phenacylamin hydrocloride trong môi trường khí trơ:
O
OAc H H H
H AcO AcO
OH
H NCX
O
OAc H H H
H AcO AcO
OH
H NH C
X
NH CO-Ph
X= S, O
dung dịch NaHCO3 PhCONH2. HCl
1.2.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride
Phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ với dẫn xuất của galactopyranosyl isothiocyanat:
O
OR H H H H
H
N=C=S RO
RO
OH
CH3COCH2NH2.HCl
NH N
S Me O
OR H H H H
H RO RO
OH
1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride
Phản ứng được tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nước-điethylethe, tuỳ theo tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm:
O
OBzH H H H
H
N=C=S OBz
OBz
OBz
+ ClCH2CH2NH2.HCl
t0, 12h H2O-ete
O
OBzH H H H
H OBz OBz
OBz
NH S
N O
OBzH H H H
H OBz OBz
OBz
H N N
N S
S
O BzO
H H H H
BzO BzO HOH2C
- 16 - 1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazomethan
Các điamin nhƣ o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dàng phản ứng với các isothiocyanat cho các thioure tương ứng. Sự vòng hoá kèm theo desulfide hoá của các thioure này bằng cách dùng methyl iodua trong THF cho các glycosyl aminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tương ứng:
R N C S
N H2
N H2
N N H2
N H2
C
NH2 NH S
R
N C
NH2 NH S
R
N H
N NHR
N N
H N
NHR
R = 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID