Bằng việc khảo sát các mối quan hệ các tính chất hóa-lý nhƣ thông số ƣa dầu π, hằng số ζ Hammett đặc trƣng cho bản chất nhóm thế X so với hydro, Hansch đã đƣa ra phƣơng trình tổng quát sau:
log(1/Co) = -kπ2 + k’ππ0 – k”π0 + ρζ + k’” (1)
- 69 -
Khi xét thêm các yếu tố cộng hƣởng, cấu dạng, không gian … ta thu đƣợc phƣơng trình sau:
log(1/Co) = -kπ2 + k’ππ0 – k”π0 + ρζ + kEsEs + k’” (2) ở đây Es là thông số không gian Taft.
Để xem xét mối quan hệ giữa cấu trúc electron của dãy hợp chất 3-aryl-4- formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon với hoạt tính sinh học, chúng tôi đã sử dụng phần mềm Hyperchem 8.0 để thiết lập công thức cấu tạo của phân tử. Thực hiện tối ƣu hóa hình học phân tử bằng phƣơng pháp hoá lƣợng tử gần đúng AM1 để tìm ra các thông số electron và các giá trị QSAR có liên quan đến hoạt tính của dãy hợp chất. Các giá trị thông số electron và các giá trị QSAR liên quan đƣợc đã trình bày trong Bảng 3.11.
Trong đó:
π : thông số ƣa dầu
μ (D) : momen lƣỡng cực của phân tử V (A03) : thể tích của phân tử
S (A02) : diện tích của phân tử
α (A03): độ khả phân cực của phân tử
qC2 (thế) ,qC3 (thế), qC4 (thế): điện tích trên nguyên tử carbon số 2, 3, 4 E (kcal/mol) : tổng năng lƣợng
EH (kcal/mol) : năng lƣợng hydrat hóa
EHOMO (eV) : năng lƣợng orbital phân tử bị chiếm cao nhất ELUMO (eV) : năng lƣợng orbital phân tử trống thấp nhất
- 70 -
Bảng 3.11 : Các thông số hóa lý và thông số không gian
R H 4-Me 3-Me 2,4- DiMe 4-Br-2- Me 4-Me-2- NO2 4-Oet logP 2.62 3.08 3.08 3.55 3.88 3.04 2.71 µ 11.11 11.48 11.35 11.5 9.68 12.61 11 V 1481.95 1530.45 1533.09 1572.94 1582.95 1580.64 1614.71 S 716.16 785.57 788.66 803.48 806.66 808.09 831.84 EH -17.55 -16.36 -16.19 -14.67 -15.42 -18.31 -18.29 ELUMO -1.598 -1.588 -1.583 -1.506 -1.744 -2.133 -1.629 EHOMO -8.429 -8.424 -8.416 -8.393 -8.485 -8.553 -8.499 E -188950 -192545 -192545 -196139 -200374 -211698 -203515 Α 54.70 56.53 56.53 58.37 59.16 58.37 59.01 qC4 (thế) -0.101 -0.105 -0.101 -0.035 -0.031 -0.142 0.089 qC3 (thế) -0.092 -0.058 -0.124 -0.128 -0.135 -.0108 -0.157 qC2 (thế) -0.092 -0.098 -0.092 -0.086 -0.013 -0.018 -0.076 Để đánh giá sự đóng góp của mỗi thông số phân tử trên vào hoạt tính sinh học chung của phân tử 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon, chúng tôi đã tìm các phƣơng trình hồi qui đa biến bằng cách sử dụng chƣơng trình Hyperchem và chƣơng trình tính toán thống kê Correlation và Regression trong Excel để xử lý mối quan hệ giữa các thông số không gian và thông số hóa lý với giá trị logP gây nên tốc độ của sự đáp ứng sinh học. Phƣơng trình hồi qui đa biến trƣờng hợp này nhƣ sau:
- 71 - logP = -2.94 + 2.859qC2 + 0.109 α R2=0.34 S=0.44
Nhóm thế gắn ở nguyên tử C của vòng benzen có ảnh hƣởng tới hoạt tính sinh học, tác dụng kháng khuẩn của hợp chất khảo sát tuy nhiên tác dụng là rất yếu.
Các hợp chất khảo sát có các nhóm thế đƣợc gắn vào vòng chủ yếu là các nhóm đẩy electron, do đó làm tăng điện tích cho vòng thơm và nhất là ở vị trí của nguyên tử Carbon có gắn nhóm thế, vì vậy làm tăng ảnh hƣởng tới hoạt tính sinh học của chúng. Sự chuyển điện tích của nguyên tử Carbon đó có tác dụng ức chế men và hoạt tính gây ung thƣ. Ứng với mỗi nhóm thế sẽ có một năng lƣợng hidrat hóa khác nhau, nhóm đẩy electron càng mạnh thì năng lƣợng này càng thấp, và nó có ảnh hƣởng tới khả năng gây tê cục bộ, hoạt tính gây ngủ và hoạt tính gây ung thƣ.
- 72 -
KẾT LUẬN
1. Đã tổng hợp đƣợc 7 hợp chất 3-arylsydnone, xuất phát từ các anilin thế đi
qua các glycine thế tƣơng ứng. Từ các 3-arylsydnone thế nhận đƣợc, đã điều chế đƣợc 7 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone bằng phản ứng formyl hoá theo Vilsmeier- Haack.
2. Đã tổng hợp đƣợc 7 hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon bằng phản ứng giữa tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl thiosemicarbazid và các 3-aryl-4-formylsydnone thế tƣơng ứng trong sự có mặt của xúc tác acid acetic và dung môi ethanol, đƣợc thực hiện trong lò vi sóng.
3. Cấu trúc của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon đƣợc xác nhận bằng các phƣơng pháp vật lý hiện đại nhƣ phổ IR, phổ 1
H NMR, 13C NMR kết hợp kĩ thuật phổ hai chiều (COSY, HSQC và HMBC) và phổ MS.
4. Đã thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH của 7 hợp chất 3-aryl-4-
formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon, kết quả cho thấy các hợp chất 8g và 8h là có khả năng bắt gốc tự do khá tốt, đặc biệt 8h có EC50 = 7,19 g/ml, thể hiện khả năng bắt gốc DPPH tốt hơn chất so sánh resveratrol (EC50 = 14.36 g/ml). Đã tìm ra phƣơng trình hồi qui Hansch mô tả định lƣợng ảnh hƣởng của một số thông số phân tử đến hoạt tính này.
- 73 -
TÀI LIỆU THAM KHẢO (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Tiếng Việt
1. Lê Huy Chính, Nguyễn Vũ Trung (2005), Cẩm nang vi sinh vật y học, NXB Y học, Hà Nội.
2. Nguyễn Lân Dũng, Nguyễn Đình Quyến, Nguyễn Văn Ty (2003), Vi sinh vật học, NXB Giáo dục, Hà Nội, tr. 25.
3. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Nhƣ Tại (1980), Cơ sở hóa học hữu cơ, NXB Đại học và trung học chuyên nghiệp, Hà Nội, tr. 111.
4. Đặng Nhƣ Tại (1998), Cơ sở hóa học lập thể, NXB Giáo dục, Hà Nội, tr. 24. 5. Nguyễn Đình Thành (2007), Thiết kế phân tử - mối liên quan giữa cấu trúc và
tính chất phân tử, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội, tr. 233.
6. Nguyễn Đình Thành (2011), Cơ sở phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học– NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội.
7. Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội, tr. 77.
Tiếng Anh
8. Asha Budakoti, Mohammad Abid and Amir Azam, Assony S. J. (1961), “The chemistry of isothiocyanate”, Organic chemistry of sulfur compounds, Ed. Kharasch. N, Oxford, Vol. 9, pp. 326-327.
9. BrowneD.L., HarrityJ.P.A. (2010), “Recent developments in the chemistry of
sydnone”, Tetrahedron, 66, 553-568.
10. Budakoti A., Abid M. and Azam A. (1961), “The chemistry of
isothiocyanates”, Org. Chem. Sulf. Comp., Ed. Kharasch. N, Oxford, 9, .326- 327.
11. Camarasa M. J., P. Fernandez-Resa, M. T. Garcia-Lopez, F. G. de las Heras, P. P. Mendez-Castrillon, and A. San Felix (1984), “A New
- 74 - 510.
12. Campana M., Laborie C., Barbier G., Assan R. and Milcent R. (1991),
“Synthesis and cytotoxic activity on islets of Langerhans of benzamid thiosemicarbazone derivatives”, Eur. J. Med. Chem., 26, 273-278.
13. Castiñeiras A. , E. BermeJo, J. Valdes-Martínez, G. Espinosa-Pérez and D. X. West (2000),“Structural study of two N(3)-substituted thiosemicarbazid
copper(II) complexes”, J. Mol. Struct., 522, 271-278.
14. CherepanovI.A., BronovaD.D., BalantsevaE. Yu., KalininV.N., (1997),
“An effective synthesis of 4-alkynyl-substituted sydnone”,
Mendeleev Commun., 7, 93-94.
15. Dimmock, J. R.; Jonnalagadda, S. S.; Hussein, S.; Tewari, S.; Quail, J. W.; Reid, R. S.; Delbaere, L. T. J.; Prasad, L. (1990) Evaluation of some
thiosemicarbazones of arylidene ketones and analogues for anticonvulsant activities, Eur. J. Med. Chem., 25, 581.
16. Dolman, S. J., Gosselin, F., O'Shea, P. D., Davies, I. W. (2006), “Superior
Reactivity of Thiosemicarbazids in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4- oxadiazoles”, J. Org. Chem, 71(25), 9548-9551.
17. DunkleyC. S., ThomanC. J., (2003), “synthesis and biological evaluation of a novel phenyl substituted sydnone series as potential antitumor agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 2899-2901.
18. Ferrari M.B., Capacchi S. , Reffo G., Pelosi G., Tarasconi P., Albertini R.,Pinelli S. and Lunghi P. (2000) “Synthesis, structural characterization and (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
biological activity of p-fluorobenzaldehyde thiosemicarbazones and of a nickel complex”, J. Inorg. Biochem., 81, 89-97
19. Fuentes J., Moreda W., Ortiz C., Robina I. and Welsh C. (1992), “Partially
protected D-glucopyranosyl isothiocyanates. Synthesis and transformations into thiourea and hetherrocyclic derivatives”, Tetrahedron, 48, Issue 31, 6413- 6424.
- 75 -
20. Gasteiger J. (Ed.), (2003), Handbook of Chemoinformatics, Vol. 4, Wiley-VCH Press, p.1230
21. Hansch C., Leo A., Hoekman D. (1995), Exploring QSAR. I. Fundamental and applications in chemistry and biology, ACS Press, New York,pp.545. (b) 22. Hansch C., Leo A., Hoekman D. (1995), Exploring QSAR. II. Hydrophobic,
electronic, and steric constants, ACS Press, New York, pp. 348.
23. Hegde J.C., Girisha K.S., Adhikari A., Kalluraya B. (2008), “Synthesis and
antimicrobial activities of a new series of 4-S-[41-amino-51-oxo-61-substituted benzyl-41,51-dihydro-11,21,41-triazin-3-yl]mercaptoacetyl-3-arylsydnone”, Eur. J. Med. Chem., 43, 2831-2834.
24. José S. Casas, María V. Castaño, María C. Cifuentes, Juán C. García- Monteagudo, Agustín Sánchez, José Sordo and Ulrich Abram (2004)
“Complexes of dicloro[2-(dimethylaminomethyl)phenyl-C1
,N]gold(III), [Au(damp-C1,N)Cl2], with formylferrocene thiosemicarbazones: synthesis, structure and cytotoxicity”, J. Inorg. Biochem., Vol. 98, Issue 6, pp. 1009- 1016.
25. Kabalka G.W., Mereddy A.R. (2006), “Microwave promoted synthesis of
functionalized 2-aminothiazoles”, Tetrahedron Letters, Vol. 47(29), pp. 5171-5172. 26. Kalinin V.N., Lebedev S.N., Cherepanov I.A., Godovikov I.A., Lyssenko
K.A., Hey-Hawkins E. (2009), “4-Diphenylphosphinosydnone imines as
bidentate ligands”, Polyhedron, 28, 2411-2417
27. Kavali J. R., Badami B.V. (2000), “1,5-Benzodiazepine derivatives of 3-
arylsydnone: synthesis and antimicrobial activity of 3-aryl-4-[2′-aryl-2′,4′,6′,7′- tetrahydro-(1′H)-1′,5′-benzodiazepine-4′-yl]sydnone”, Il Farmaco, 55, 406- 409.
28. Marisa Belicchi Ferrari, Franco Bisceglie, Giorgio Pelosi, Pieralberto Tarasconi, Roberto Albertini and Silvana Pinelli (2001), “New methyl
- 76 -
characterization, X-ray structures and biological activity”, J. Inorg. Biochem., Vol. 87, Issue 3, 1, pp. 137-147.
29. Mei-Hsiu Shih (2002), “Studies on the syntheses of hetherrocycles from 3-
arylsydnone-4-carbohydroximic acid chlorides with N-arylmaleimides, [1,4]naphthoquinone and aromatic amines”, Tetrahedron, 58, 10437-10445.
30. Mei-Hsiu Shih, Cheng-Ling Wu (2005), “Efficient syntheses of thiadiazoleine and thiadiazolee derivatives by the cyclization of 3-aryl-4-formylsydnone thiosemicarbazones with acetic anhydrid and ferric chloride”, Tetrahedron, 61, 10917-10925.
31. Mei-Hsiu Shih, Fang-Ying Ke (2004), “Syntheses and evaluation of
antioxidant activity of sydnonyl substituted thiazolidinone and thiazoline derivatives”, Bioorg. Med. Chem., 12, 4633-4643.
32. Mei-Hsiu Shih, Mou-Yung Yeh (2003), “Access to the syntheses of sydnonyl- substituted α,β-unsaturated ketones and 1,3-dihydro-indol-2-ones by modified Knoevenagel reaction”, Tetrahedron, 59, 4103-4111.
33. Mitragotri S.D., Pore D.M., Desai U.V., Wadgaonkar P.P. (2008) Sulfamic
acid: An efficient and cost-effective solid acid catalyst for the synthesis of - aminophosphonates at ambient temperature, Catal. Commun., 9, 1822–1826
34. Molyneux, Philip. (2004), “The use of the stable free radical diphenylpicrylhydrazyl ( DPPH ) for estimating antioxidant activity”, (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Songklanakarin Journal of Science and Technology, 26(2), pp. 211-219.
35. Moonen K., Laureyn I. and Stevens C. V. (2004), “Synthetic Methods for
Azahetherrocyclic Phosphonates and Their Biological Activity”, Chem. Rev., 104, 6177-6215.
36. Rewcastle G.W., Sutherland H.S., Weir C.A., Blackburn A.G., Denny W.A. (2005) “An improved synthesis of isonitrosoacetanilides”, Tetrahedron Lett., 46, 8719-8721.
- 77 -
37. Robyt J.F., Essentials of Carbohydrate Chemistry, Springer-Velarg N.Y. Inc., N.Y.-Berlin-Heidelberg, (1998), 399 pp.
38. Sharma S., Athar F., Maurya M.R. and Azam A. (2005), “Copper(II)
complexes with substituted thiosemicarbazones of thiophene-2- carboxaldehyde: synthesis, characterization and antiamoebic activity against E. histolytica”, Eur. J. Med. Chem., 40, 1414-1419.
39 .Sriram, D., Yogeeswari, P., Thirumurugan, R., Pavana, R. K., (2006), “Discovery of New Antitubercular Oxazolyl Thiosemicarbazones”, J. Med. Chem., 49, 3448-3450.
40. Vogel Arthur (1989), A Text-Book of Practical Organic Chemistry, 5th edition, London, 1545 pp. (21)
41. Witczak Z.J., “Monosaccharide Isothiocyanates: Synthesis, Chemistry, and Preparative Applications” in “Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry”, Academ Press, N.Y,Vol. 44, (1984), 91-145.
42. Yogeeswari P., Sriram D., Saraswat V., Ragavendran J.V., Kumar M.M., Murugesan S., Thirumurugan R. and Stables J.P. (2003), “Synthesis and
anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of N4-phthalimido phenyl (thio) semicarbazides”, Eur. J. Pharm. Sci., 20, 341-346.
43. Yu Xin LI, Zheng Ming LI, Wei Guang ZHAO, Wen Li DONG, Su Hua WANG(2006),“Synthesis of novel 1-Arylsulfonyl-4-(1’-N-2’,3’,4,6’-tetra-O-cetyl-
- 78 - PHỤ LỤC Phụ lục 1.1 : Phổ IR của3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon Phụ lục 1.2 : Phổ 1H NMR của3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 79 -
Phụ lục 1.3 : Phổ 13C của3-phenyl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 2.1 : Phổ IR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl- β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 80 -
Phụ lục 2.2 : Phổ 1H NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 2.3 : Phổ 13C của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl- β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 81 -
Phụ lục 2.4 : Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 2.5 : Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 82 -
Phụ lục 2.6 : Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 3.1 : Phổ IR của 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl- β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 83 -
Phụ lục 3.2 : Phổ 1H NMR của 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 3.3 : Phổ 13C NMR của 3-(3-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
- 84 -
Phụ lục 4.1 : Phổ IR của 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl- β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 4.2 : Phổ 1H NMR của 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 85 -
Phụ lục 4.3 : Phổ 13CNMR của 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 5.1 : Phổ IR của 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 86 -
Phụ lục 5.2 : Phổ 1H NMR của 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra- O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 5.3 : Phổ 13C NMR của 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 87 -
Phụ lục 6.1 : Phổ IR của 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra- O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 6.2 : Phổ 1H NMR của 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 88 -
Phụ lục 6.3 : Phổ 13C NMR của 3-(4-brom-2-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 7.1 : Phổ IR của 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
- 89 -
Phụ lục 7.2 : Phổ 1H NMR của 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Phụ lục 7.3 : Phổ 13C NMR của 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon