Tổng hợp các chất 3-arylsydnone

2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE

2.1.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone

2.1.1.1. Tổng hợp 3-phenylsydnone (4a)

NH2

CH3COONa

1) ClCH2COOC2H5

2) NaOH 3) HCl

, EtOH khan

NHCH2COOH

NaNO2 , HCl -5 - 50C

NCH2COOH NO

(CH3CO)2O

1a 2a

3a

N N

O O

4a a. Tổng hợp 3-phenylglycine

- 26 -

Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, hỗn hợp gồm anilin (1a, 0,2 mol, 18,6g, 18,24ml), ethyl cloroacetat (0,2 mol, 24,5g, 21,3 ml), natri acetat (0,2 mol, 16,4 gam) khan và 70ml ethanol tuyệt đối. Lắp sinh hàn hồi lưu, máy khuấy từ và đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong thời gian 6 giờ. Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng và đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 gam nước đá, thu được kết tủa dạng chất rắn màu xám trắng, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh, để khô ngoài không khí, thu đƣợc 28,8g ethyl ester của N-phenylglycine, hiệu suất 80.4%.

Cho ethyl ester của N-phenylglycine (0,161 mol, 28,8g) thu đƣợc vào bình cầu dung tích 500 ml có chứa dung dịch gồm NaOH (0,18 mol, 7,2 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ cho đến khi hỗn hợp phản ứng trở nên dung dịch trong suốt. Sau đó để nguội phản ứng rồi lọc bỏ phần cặn không tan thu lấy dung dịch, làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nước lạnh, thu đƣợc 12,82g sản phẩm N-phenylglycine (2a) là chất rắn có màu xám trắng có Đnc= 126−128oC, hiệu suất 53%.

b. Tổng hợp 3-phenylnitrosoglycine

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-phenylglycine (2a, 0,085 mol, 12,82g) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,09 mol 6,21 g) bằng 10 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-phenylglycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) tới pH =2 thì thu đƣợc kết tủa, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Lọc kết tủa, rửa bằng nước lạnh, sau đó làm khô sản phẩm ngoài không khí. Thu đƣợc sản phẩm (3a) màu trắng xám, Đnc= 104−106oC, hiệu suất 67%.

c. Tổng hợp 3-phenylsydnone

- 27 -

Cho N-phenylnitrosoglycine (3a, 0,057 mol, 10,2g) vào cốc dung tích 100ml đƣợc làm khô, sau đó thêm anhydrid acetic (0,28 mol, 26,8 ml), khuấy đều ở nhiệt độ phòng tới khi dung dịch trở nên trong suốt. Đậy kín dung dịch và để yên ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu đƣợc 4,86g tinh thể (4a), có màu xám nhạt, Đnc=136−137oC, hiệu suất 53%.

2.1.1.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone (4b)

Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone theo phản ứng:

NH2 C

H3 H3C NHCH2COOH

NCH2 N O

COOH C

H3 N+

N O O- C

H3

1, ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan

2, NaOH 3, HCl

1b 2b

3b 4b

(CH3CO)2O NaNO2 , HCl ( 1 : 1 )

-5 - 5 oC

a. Tổng hợp N-(4-methylphenyl)glycine

Hỗn hợp gồm p-toludin (1b, 0,2 mol, 21,4g), ethyl cloacetat (0,2 mol, 24,5g, 21,3 ml), natri acetat khan (0,2 mol, 16,4 gam) và 65ml ethanol tuyệt đối . Quy trình như trên, đun hồi lưu 6 giờ, thu được 34,7g ethyl ester của N-(4- methylphenyl)glycine, hiệu suất 90%.

Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(4-methylphenyl)glycine (34,7g, 0,18 mol, NaOH (0,19 mol, 7,6 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 1.5 giờ. Sau đó làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tƣợng tạo kết tủa nữa. Thu đƣợc 18,02g sản phẩm N-(4- methylphenyl)glycine (2b) là chất rắn có màu xám trắng có Đnc= 120−122oC, hiệu suất 60%.

- 28 - b. Tổng hợp N-(4-methylphenyl)nitrosoglycine

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(4-methylphenyl)glycine (2b, 0,1 1mol, 18,02g ) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,12 mol, 8,28g) bằng 10 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-methylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2.5 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH= 5 thì lọc bỏ phần không tan và tiếp tục đã đƣợc làm lạnh và acid hoá tới pH = 2, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Lọc kết tủa, rửa bằng nước lạnh, để khô sản phẩm ngoài không khí. Thu đƣợc 12,4g sản phẩm 3b màu trắng hồng, Đnc= 112−113oC, hiệu suất 59%.

c. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone

Cho N-(4-methylphenyl)nitrosoglycine (3b, 0,064 mol, 12,4g) vào cốc dung tích 100ml đƣợc làm khô, sau đó thêm anhydrid acetic (0,32 mol, 30,2 ml), khuấy đều ở nhiệt độ phòng tới khi dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch trong 24 giờ.

Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì xuất hiện kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Kết tinh lại bằng ethanol 96% thu được 9,61g sản phẩm (4b) màu vàng nhạt có Đnc=143−144oC, hiệu suất 85%.

2.1.1.3. Tổng hợp 3-(3-methylphenyl)sydnone (4c)

Tổng hợp 3-(3-methylphenyl)sydnone theo phản ứng:

- 29 -

C H3

NH2

C H3

NHCH2COOH

C H3

NCH2 N O

COOH

C H3

N+

N O O- 1, ClCH2COOC2H5

CH3COONa , EtOH khan 2, NaOH

3, HCl

1c 2c

3c 4c

NaNO2, HCl ( 1 : 1 ) -5 - 5 oC

(CH3CO)2O

a. Tổng hợp N-(3-methylphenyl)glycine

Hỗn hợp gồm m-toludin (1c, 0,2 mol, 21,43g, 21,65ml), ethyl cloacetat (0,2 mol, 24,5g, 21,3 ml), natri acetat khan (0,2 mol, 16,4 gam) và 70ml ethanol tuyệt đối. Lắp sinh hàn hồi lưu và đun 8 giờ. Thu được 30,2g ethyl ester của N-(4- methylphenyl)glycine, hiệu suất 77%.

Hỗn hợp gồm ethyl ester của N-(3-methylphenyl)glycine (0,158 mol, 30,2g), NaOH (0,165 mol, 6,6 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3,5 giờ. Sau đó làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tƣợng có nữa. Nhận đƣợc dung dịch có màu trắng và kết tủa dạng nhớt, để dung dịch qua đêm xuất hiện kết tủa màu nâu trắng. Lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh thu được 13,02g sản phẩm (2c) là chất rắn có màu nâu trắng có Đnc= 108−109oC, hiệu suất 50%.

b. Tổng hợp N-(3-methylphenyl)nitrosoglycine

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(3-methylphenyl)glycine (2c, 0,079mol, 13,02g ) và 30ml ethanol 96%, khuấy ở nhiệt độ phòng cho tới khi 2c tan hết rồi thêm từ từ 200ml nước, tiếp tục khuấy cốc phản ứng trên máy khuấy từ và

làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC.

Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,081 mol, 5,59 gam) bằng 10 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(3-methylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 thì

- 30 -

khuấy tiếp 3 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đƣợc làm lạnh tới pH = 2 thu được dạng dầu màu nâu đỏ, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Chiết lấy dạng dầu bằng CH2Cl2, sau đó thêm CaCl2 khan vào để làm khô dung dịch chiết, lọc bỏ CaCl2 sau đó dùng cất loại bỏ CH2Cl2 thu đƣợc sản phẩm 3c dạng nhão, hiệu suất 56%.

c. Tổng hợp 3-(3-methylphenyl)sydnone

Cho N-(3-methylphenyl)nitrosoglycine (3c, 0,045 mol, 8,64g) vào cốc dung tích 100ml đƣợc làm khô, sau đó thêm anhydrid acetic (0,225mol, 21,3 ml), khuấy đều ở nhiệt độ phòng tới khi dung dịch trong suốt. Đậy kín, để yên dung dịch khoảng 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4c) 5,23g màu da cam có Đnc=115−116oC, hiệu suất 67%.

2.1.1.4. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (4d)

Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone theo phản ứng:

NH2

H5C2O H5C2O NHCH2COOH

NCH2 N O

COOH

H5C2O N+

N O O- H5C2O

1, ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan

2, NaOH 3, HCl

1d 2d

3d 4d

(CH3CO)2O NaNO2 , HCl ( 1 : 1 )

-5 - 5 oC

a. Tổng hợp N-(4-ethoxyphenyl)glycine

Hỗn hợp gồm p-phenetidin (1d, 0,2 mol, 27,4 g, 26,1 ml), ethyl cloroacetat (0,2 mol, 24,5g, 21,3 ml), natri acetat khan (0,2 mol, 16,4 g) và 40ml ethanol tuyệt đối. Lắp sinh hàn hồi lưu, đun sôi 16 giờ. Thu được 39,2 g ethyl ester của N-(4- ethoxyphenyl)glycine, hiệu suất 88%.

- 31 -

Hỗn hợp phản ứng gồm ethyl ester của N-(4-methoxyphenyl)glycine (0,176 mol, 39,2g), NaOH (0,19 mol, 7,6 gam) và 200 ml nước. Lắp sinh hàn đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ, sau đó làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tƣợng tạo kết tủa nữa. Thu đƣợc 28,8g sản phẩm N-(4- ethoxyphenyl)glycine (2d) là chất rắn có màu nâu xám có Đnc= 162−163oC, hiệu suất 84%.

b. Tổng hợp N-(4-ethoxyphenyl)nitrosoglycine

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(4-ethoxyphenyl)glycine (2d, 0,148mol, 28,8g) và 200ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC. Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,15 mol, 10,35g) bằng 10 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-ethoxyphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 3 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH= 5 thì lọc bỏ phần không tan (khi lọc phải thật nhanh để tránh hợp chất nitroso bị phân huỷ), thu lấy dịch trong suốt và tiếp tục làm lạnh và acid hoá tới pH = 2, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC. Lọc, rửa kết tủa bằng nước lạnh, để khô sản phẩm ngoài không khí. Thu đƣợc 13,44g sản phẩm 3d màu vàng nhạt, Đnc= 118−119oC, hiệu suất 60%.

c. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone

Cho N-(4-ethoxyphenyl)nitrosoglycine (3d, 0,05 mol, 11,2g) vào cốc dung tích 100ml đƣợc làm khô, sau đó thêm anhydrid acetic (0,2 mol, 19 ml) vào, khuấy đều ở nhiệt độ phòng tới khi dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch khoảng 20 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Thu được chất rắn sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4d) 8,76g màu cam có Đnc=129−130oC, hiệu suất 85%.

- 32 -

2.1.1.5. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)sydnone (4e)

Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)sydnone theo phản ứng:

NH2 C

H3

CH3

NHCH2COOH C

H3

CH3

NCH2 N O

COOH C

H3

CH3

N+

N O O- C

H3

CH3

1, ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan

2, NaOH 3, HCl

1e 2e

3e 4e

(CH3CO)2O NaNO2 , HCl ( 1 : 1 )

-5 - 5 oC

a. Tổng hợp N-(2,4-dimethylphenyl)glycine

Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, các chất 2,4-dimethylanilin (1e, 0,2 mol, 22,4 g, 24,7 ml), ethyl cloroacetat (0,2 mol 24,5g, 21,3 ml), natri acetat khan (0,2 mol, 16,4 g) và 70ml ethanol tuyệt đối. Lắp sinh hàn hồi lưu, máy khuấy từ và đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong thời gian 10 giờ. Để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng, sau đó đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 gam nước đá, thu đƣợc dạng dầu màu nâu, chiết dạng dầu bằng CH2Cl2, tách lấy dạng dầu sau đó cất loại dung môi và cho sản phẩm thu đƣợc vào bình cầu dung tích 250 ml có chứa dung dịch của NaOH (0,18 mol, 7,2 gam) và 180 ml nước. Lắp sinh hàn đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ cho đến khi hỗn hợp phản ứng trở thành dung dịch trong suốt. Sau đó để nguội phản ứng, lọc bỏ phần cặn không tan thu lấy dung dịch, làm lạnh và acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tƣợng tạo kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nước lạnh, thu được 25,17g sản phẩm N-(2,4- dimethylphenyl)glycine (2e) là chất rắn có màu vàng cam có Đnc= 148−149oC, hiệu suất 76%.

b. Tổng hợp N-(2,4-dimethylphenyl)nitrosoglycine

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(2,4-dimethylphenyl)glycine (2e, 0,141 mol, 25,17g) và 250ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và

làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC.

- 33 -

Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,15 mol, 10,35 gam) bằng 20 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(2,4-dimethylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH = 2 thu đƣợc dạng dầu màu nâu đỏ. Chiết dạng dầu bằng CH2Cl2, làm khô dịch chiết bằng CaCl2 khan, lọc bỏ CaCl2 rồi cất loại dung môi thu đƣợc sản phẩm N- (2,4-dimethylphenyl)nitrosoglycine (3e) có dạng nhão, hiệu suất 69%.

c. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)sydnone (4e)

Cho N-(2,4-dimethylphenyl)nitrosoglycine (0,096 mol, 20,04g) vào cốc dung tích 100ml đƣợc làm khô, sau đó thêm anhydrid acetic (0,385 mol, 36,4 ml) và

piridin (3ml) khuấy đều ở nhiệt độ phòng tới khi dung dịch trong suốt. Đậy kín dung dịch và để yên ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thì thu được kết tủa. Lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đó kết tinh lại bằng ethanol 96% thu đƣợc tinh thể (4e) 14,9g màu vàng nhạt có Đnc=80−810C, hiệu suất 81%.

2.1.1.6. Tổng hợp 3-(4-bromo-2-methylphenyl)sydnone (4g)

Tổng hợp 3-(4-bromo-2-methylphenyl)sydnone theo phản ứng:

CH3 NH2

CH3

NHCH2COOH

CH3

NHCH2COOH Br

CH3

Br NCH2 COOH

N O

1, ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan

2, NaOH 3, HCl ( 1 : 1 )

Br2 CH3COOH bang

NaNO2 , HCl ( 1 : 1 ) -5 - 5 oC

( CH3CO )2O Br

CH3 N+ N

O O-

1g 2g 3g

4g 5g

a. Tổng hợp N-(4-bromo-2-methylphenyl)glycine

Hỗn hợp gồm o-toluidin (1g, 0,2 mol, 21,4g, 21,6ml), acid monocloacetic (0,2mol, 18,9 g), ethanol 96% (20ml) và 200ml H2O đƣợc cho vào bình thủy tinh

- 34 -

dung tích 500ml. Lắp sinh hàn hồi lưu, đun sôi hỗn hợp trong 3h. Đổ dung dịch thu đƣợc vào cốc thủy tinh 500ml, làm lạnh dung dịch bằng đá, acid hóa bằng HCl (1:1) tới khi không có hiện tượng xảy ra, thu được kết tủa. Lọc kết tủa và rửa bằng nước lạnh thu đƣợc 18,38g N-(2-methylphenyl)glycine màu nâu, hiệu suất 55%.

Cho vào bình thủy tinh dung tích 100ml N-(2-methylphenyl)glycine (0,051mol, 8,38g) và 40ml acid acetic băng, khuấy đều bằng máy khuấy từ ở nhiệt độ phòng cho tới khi N-(2-methylphenyl)glycine tan hết. Nhỏ từ từ hỗn hợp brom (0,051mol, 2,62ml) và 26ml acid acetic băng vào bình thủy tinh trong khoảng 30 phút. Tiếp tục khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ phòng 2 giờ nữa thu đƣợc dung dịch màu hồng nhạt. Đổ từ từ dung dịch thu đƣợc vào cốc chứa 150g đá xuất hiện kết tủa. Lọc kết tủa và rửa bằng nước lạnh thu được 7,38g sản phẩm N-(4-bromo-2- methylphenyl)glycine (2g) màu tím nhạt, Đnc= 132−133oC, hiệu suất 60%.

b. Tổng hợp N-(4-bromo-2-methylphenyl)nitrosoglycine (3g)

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(4-bromo-2-methylphenyl)glycine (2g, 0,030 mol, 7,38g ) và 150ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC.

Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,032 mol, 2,21g) bằng 10 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-bromo-2-methylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH = 2, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC, thu được kết tủa. Lọc kết tủa và

rửa bằng nước lạnh, thu được 6,92g sản phẩm 3g màu vàng, Đnc= 89−90oC, hiệu suất 84%.

c. Tổng hợp 3-(4-bromo-2-methylphenyl)sydnone

Cho N-(4-bromo-2-methylphenyl)nitrosoglycine (3g, 0,025 mol, 6,92g) vào cốc dung tích 100ml đƣợc làm khô, sau đó thêm anhydrid acetic (0,125 mol, 11,8 ml), khuấy đều hỗn hợp ở nhiệt độ phòng tới khi dung dịch trở nên trong suốt. Đậy

- 35 -

kín dung dịch khoảng 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá xuất hiện kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh, sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu được tinh thể (4g) 5,49g màu nâu vàng có Đnc=95−96oC, hiệu suất 85%.

2.1.1.7. Tổng hợp 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)sydnone (4h)

Tổng hợp 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)sydnone theo phản ứng:

NO2

NH2 C

H3

NO2

NHCH2COOH C

H3

NO2

C

H3 NCH2 COOH N O

1, ClCH2COOC2H5 CH3COONa , EtOH khan

2, NaOH 3, HCl ( 1 : 1 )

NaNO2 , HCl ( 1 : 1 ) -5 - 5 oC

( CH3CO )2O

C H3

NO2 N+ N

O O-

1h 2h

3h 4h

a. Tổng hợp 3-(4-metyl-2-nitrophenyl)glycine

Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, hỗn hợp gồm 4-metyl-2-nitroanilin (1h, 0,15 mol, 22,8g), ethyl cloroacetat (0,15 mol, 18,4g, 16ml), natri acetat (0,15 mol, 12,3g) khan và ethanol tuyệt đối (70 ml). Lắp sinh hàn hồi lưu, máy khuấy từ và

đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong thời gian 12 giờ. Sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng tới nhiệt độ phòng và đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa 150 gam nước đá, thu được kết tủa dạng chất rắn màu trắng, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh, để khô ngoài không khí, thu đƣợc 29,81g ethyl ester của N-(4-metyl-2- nitrophenyl)glycine, hiệu suất 84%.

Cho ethyl ester của N-(4-metyl-2-nitrophenyl)glycine (0,125 mol, 29,81g) thu đƣợc vào bình cầu dung tích 500 ml có chứa dung dịch gồm NaOH (0,13mol, 5,2g) và 200 ml nước. Lắp sinh hàn đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3,5 giờ cho đến khi hỗn hợp phản ứng trở thành dung dịch trong suốt. Sau đó để nguội rồi làm lạnh hỗn hợp phản ứng, sau đó acid hoá bằng acid HCl (1:1) đến khi không có hiện tượng tạo kết tủa nữa. Lọc lấy kết tủa và rửa bằng nước lạnh, thu được 22,88g

- 36 -

sản phẩm N-(4-metyl-2-nitrophenyl)glycine (2h) là chất rắn có màu vàng có Đnc= 135−136oC, hiệu suất 87%.

b. Tổng hợp N-(4-methyl-2-nitrophenyl)nitrosoglycine

Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 500 ml N-(4-methyl-2-nitrophenyl)glycine (2h, 0,096 mol, 22,88g ) và 150ml nước, khuấy cốc phản ứng lên trên máy khuấy từ và làm lạnh cốc bằng hỗn hợp đá muối đá cho đến khi dung dịch phản ứng đạt 0oC.

Trong một cốc khác hoà tan NaNO2 (0,1 mol, 4g) bằng 10 ml nước, làm lạnh cốc bằng nước đá cho nhiệt độ của dung dịch NaNO2 bằng 0-2oC. Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch NaNO2 vào dung dịch N-(4-brom-2-methylphenyl)glycine, đảm bảo nhiệt độ của phản ứng không vƣợt quá 5oC, sau khi nhỏ hết dung dịch NaNO2 khoảng 30 phút thì khuấy tiếp 2,5 giờ, sau đó acid hoá bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH = 2, chú ý giữ cho nhiệt độ phản ứng dưới 5oC, thu được kết tủa. Lọc kết tủa và rửa bằng nước lạnh, thu được 20,83g sản phẩm 3h màu đỏ gạch, Đnc= 118−120oC, hiệu suất 80%.

c. Tổng hợp 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)sydnone

Cho N-(4-methyl-2-nitrophenyl)nitrosoglycine (3h, 0,087 mol, 20,83g) vào cốc dung tích 100ml đƣợc làm khô, sau đó thêm anhydrid acetic (0,348 mol, 32,9 ml), khuấy đều hỗn hợp ở nhiệt độ phòng tới khi dung dịch trở nên trong suốt. Đậy kín dung dịch khoảng 24 giờ. Sau đó đổ ra cốc đựng 100g nước đá thấy xuất hiện kết tủa, lọc và rửa kết tủa bằng nước lạnh. Sau đó kết tinh bằng ethanol 96% thu đƣợc tinh thể (4h) 15,02 g màu trắng ngà có Đnc=96−98oC, hiệu suất 78%.

2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone