Ngộ độc paraquat

Điểm đặc biệt của paraquat là rất có ái lực với phổi, gây tổn thương phổi và xơ phổi tiến triển không hồi phục, nguyên nhân chính dẫn tới tử vong.. - Tiếp xúc với paraquat qua đường hô h

 Ngộ độc Paraquat

NGỘ ĐỘC PARAQUAT

ThS BS Nguyễn Trung Nguyên

Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai

MỤC TIÊU

- Trình bày được những đặc điểm chính về động học, cơ chế bệnh sinh của paraquat.

- Trình bày triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ngộ độc paraquat.

- Chẩn đoán xác định và xử trí sớm trước một bệnh nhân ngộ độc paraquat.

- Rèn luyện kỹ năng chẩn đoán nhanh và xử trí khẩn trương, tích cực áp dụng đồng thời các biện pháp bao gồm tẩy độc, tăng đào thải chất độc kết và ức chế miễn dịch giúp giảm tỷ lệ tử vong.

- Nhận thức được tính nguy hiểm của ngộ độc paraquat (tử vong cao), tầm quan trọng của việc

áp dụng các biện pháp tẩy độc và thải độc ngay từ những giờ đầu trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong.

I GIỚI THIỆU

- Paraquat có nhiều tên gọi khác: 4,4'-bipyridinium,1,1'-dimethyl-;

1,1'-dimethyl-4,4'-bipyridinium; N,N'-dimethyl-4,4'-1,1'-dimethyl-4,4'-bipyridinium; N,N'-dimethyl-gamma, gamma'-dipyridinium; Dimethyl viologen; Gramoxone s; Methyl viologen; Paraquat dication; Paraquat ion; Priglone; Pillarquat

- Là thuốc trừ cỏ thường được sử dụng nhất trong nhóm hợp chất amonium bậc 4 bipyridylium Hiện nay, ở nước ta có nhiều sản phẩm paraquat khác nhau như: Gramoxone 20 SL, Agamaxone

276 SL, Alfaxone 20 SL, BM - Agropac 25SL, Camry 25 SL, Cỏ cháy 20 SL, Danaxone 20SL, Forxone 20SL, Hagaxone 20 SL, Heroquat 278 SL, Nimaxon 20 SL, Paraxon 20 SL, Pesle 276

SL, Thảo tuyệt 20 AS, Tungmaxone 20 SL

- Paraquat là một chất cực độc Điểm đặc biệt của paraquat là rất có ái lực với phổi, gây tổn thương phổi và xơ phổi tiến triển không hồi phục, nguyên nhân chính dẫn tới tử vong Rất nhiều biện pháp điều trị đã được nghiên cứu và áp dụng nhưng nói chung hiệu quả rất hạn chế trong việc cứu sống bệnh nhân

- Trên thế giới, nhằm cố gắng làm giảm tỷ lệ tử vong, nhiều nước đã cấm sử dụng paraquat, các nước còn lại quản lý sử dụng paraquat rất chặt chẽ

II Độc chất học/bệnh sinh

1 Động học

1.1 Hấp thu

- Ở đường tiêu hoá paraquat được hấp thu rất nhanh nhưng ít (5-10%) Hấp thu chủ yếu ở ruột non Khi dạ dày ruột bị tổn thương lan rộng, số lượng chất độc được hấp thu sẽ tăng lên

Paraquat không gắn với protein huyết tương Nồng độ đỉnh của paraquat trong huyết tương đạt được trong vòng 2 giờ sau uống.

- Tiếp xúc qua da: hấp thu nói chung chỉ xảy ra khi tiếp xúc kéo dài hoặc da bị tổn thương.

- Tiếp xúc với paraquat qua đường hô hấp: lượng paraquat được hấp thu không đáng kể để gây nhiễm độc, do kích thước các hạt chứa paraquat trong không khí lớn (hầu hết trên 5mm) không thể đi sâu xuống đường hô hấp.

- Tiếp xúc qua đường khác: gây tổn thương tại nơi tiếp xúc, nếu diện tiếp xúc lớn có thể gây ngộ độc

1.2 Phân bố

- Ngoài mật, paraquat phân bố nhanh chóng nhất tới phổi, thận, gan và cơ Thể tích phân bố của paraquat là 1,2-1,6L/kg

- Paraquat đạt được nồng độ cao hơn và tồn tại lâu hơn trong phổi, nồng độ trong phổi có thể cao hơn so với nồng độ huyết tương gấp 50 lần Sau uống 5-7 giờ, nồng độ paraquat trong tổ chức phổi đạt cao nhất khi chức năng thận bình thường Paraquat được các phế bào type I và II đón nhận mà không phụ thuộc bậc thang nồng độ Hiện tượng này xảy ra theo cơ chế vận chuyển tích cực phụ thuộc ATP Tuy nhiên, nồng độ paraquat trong huyết tương cần đạt đến một ngưỡng tới hạn để cho quá trình đón nhận ở phổi diễn ra

- Paraquat qua được nhau thai, trong một nghiên cứu, nồng độ paraquat trong dịch ối và máu dây rốn, bào thai đã cao hơn nồng độ trong máu người mẹ 4-6 lần Không có bào thai nào sống sót Tuy nhiên nếu người mẹ đã tiếp xúc với paraquat còn sống thì đến lần có thai sau không nguy hiểm đến bào thai.

1.3 Chuyển hoá, thải trừ

- Paraquat được đào thải hầu như hoàn toàn qua thận nhờ cả quá trình lọc của cầu thận và quá trình bài tiết tích cực của ống thận Trong vòng 12-24 giờ sau uống, trên 90% paraquat được đào thải dưới dạng không đổi qua thận, nếu chức năng thận bình thường Tuy nhiên có thể xét nghiệm thấy paraquat trong nước tiểu vài ngày sau do có sự tái phân bố paraquat từ các cơ quan Nửa đời sống của paraquat có thể kéo dài 12-120 giờ hoặc lâu hơn khi có suy thận.

2 Bệnh sinh

- Paraquat trải qua chu trình ôxy hoá/khử cùng với NADPH và ôxy dẫn tới hình thành gốc superoxide (˙O2ě ) Paraquat hóa trị hai (PQ2+) bị NADPH khử thành các gốc tự do có hóa trị 1

(PQ1+) và sau đó trở về dạng ban đầu của chúng bằng việc cho ôxy một điện tử để hình thành gốc superoxide (hình)

- Trong giai đoạn đầu của chu trình này, PQ2+ bị NADPH bị khử thành PQ1+ và NADP+ PQ1+

phản ứng hầu như ngay lập tức kết hợp với ôxy tái tạo lại PQ2+ và gốc superoxide Có sẵn

NADPH và ôxy, chu trình ôxy hoá-khử của paraquat xảy ra liên tục, với việc NADPH liên tục bị mất đi và không ngừng tạo ra gốc superoxide Gốc tự do superoxide sau đó phản ứng với nhau để tạo ra peroxide hydro (H2O2), và với H2O2 + sắt để tạo thành gốc tự do hydroxyl (ĚOH)

- Chu trình ôxy hoá-khử liên quan đến paraquat, ôxy, NADPH, sau đó tạo thành gốc tự do hydroxyl dẫn tới nhiều cơ chế làm tổn thương tế bào Cạn kiệt NADPH dẫn tới chết tế bào Các gốc tự do hydroxyl có độc tính cao và phản ứng với lipid trên màng tế bào, huỷ hoại lipid của màng tế bào (peroxide hoá lipid) DNA và các protein tối cần thiết cho tế bào sống sót cũng bị các gốc tự do hydroxyl phá huỷ

- Hậu quả lên tế bào do các gốc tự do (superoxide và các gốc tự do khác) là đối tượng của rất nhiều các tài liệu trong y học Đã có rất nhiều nghiên cứu về điều trị nhằm vào việc thay đổi các gốc tự do bằng các chất như desferioxamine, superoxide dismutase, alpha-tocopherol và vitamin

C cùng với bài niệu cưỡng bức Tuy nhiên hiệu quả không rõ ràng.

- Cơ sở gây ra ngộ độc là sự tương tác giữa paraquat, NADPH và ôxy Ở mức độ tế bào, ôxy là yếu tố tối cần thiết cho việc hình thành bệnh lý do paraquat Đây là cơ sở cho việc hạn chế cung cấp ôxy trong việc điều trị ban đầu bệnh nhân ngộ độc paraquat.

- Paraquat có tính ăn mòn và gây tổn thương giống như kiềm khi tiếp xúc với da, mắt và các niêm mạc Các cơ quan đích chủ yếu trong ngộ độc toàn thân paraquat là đường tiêu hoá, thận và phổi Dạ dày ruột bị tổn thương nặng nề do tác dụng ăn mòn trực tiếp khi bệnh nhân uống paraquat có chủ ý với nồng độ cao Thận là cơ quan đào thải paraquat và diquat và có nồng độ bipyridyl cao hơn so với các cơ quan khác.

- Riêng paraquat được phổi đón nhận tích cực nhờ quá trình phụ thuộc năng lượng

3 Giải phẫu bệnh

- Sau khi tiếp xúc với paraquat, phổi trải qua một kiểu tổn thương 2 giai đoạn Giai đoạn phá huỷ đặc trưng bởi huỷ hoại biểu mô phế nang do hậu quả của chu trình ôxy hoá khử Sau đó là giai đoạn tăng sinh, được coi là kế tiếp của giai đoạn huỷ hoại, giai đoạn này gây huỷ hoại thêm Trong giai đoạn 2, các tế bào biểu mô bình thường bị thay thế bởi tổ chức xơ, dẫn tới xơ phổi ồ

ạt, thiếu ôxy và tử vong.

- Ở người, chuột, chó bị ngộ độc paraquat, mổ tử thi cho thấy phổi bị phù và xuất huyết, xuất huyết khoảng giữa các phế nang, xung huyết và xơ phổi Tổn thương màng tế bào phế nang dẫn đến viêm phế nang, huỷ hoại tế bào phế nang, thâm nhập các tế bào xơ, sau đó phổi bị mất tính đàn hồi, hoạt động hô hấp bị giảm, trao đổi khí kém hiệu quả Trên động vật bị ngộ độc, thường không thấy các tác dụng ngay lập tức, tuy nhiên trong vòng 10-14 ngày, bệnh nhân bị suy hô hấp, các thay đổi hình thái bao gồm thoái hoá và hình thành các không bào ở các phế bào, tổn

thương với các tế bào biểu mô phế nang type I và II, huỷ hoại màng biểu mô, tăng sinh tế bào sợi Gan bị hoại tử trung tâm tiểu thuỳ, thận bị hoại tử ống thận, cầu thận Trọng lượng phổi của con vật tăng đáng kể nhưng cân nặng toàn thân của con vật lại bị giảm.

Hình 1 Bệnh sinh của ngộ độc paraquat

Everywhere, we learn only from those whom we love

Johann W V Goethe and Unregistered

Reply With Quote

04-05-13,

USYD

Sinh viên Y4

Giấy phép số

NT-12

Cấp phép ngày

Jun 2012

Thường ở

Đền chùa

Bệnh nhân

131

Cám ơn

15

Được cám ơn

65/35

Kinh nghiệm khám

8

Ngộ độc Paraquat

III Triệu chứng lâm sàng

- Việc hỏi bệnh sử cần nhanh chóng nhưng nhất thiết vẫn phải đảm bảo đầy đủ Chú ý chính xác tên của hoạt chất, của thương phẩm, các thành phần khác đồng thời có trong đó, liệu chất đó đã được pha loãng hay chưa, số lượng bệnh nhân uống, thời gian từ khi bệnh nhân uống, sự có mặt của thức ăn trong ruột và liệu bệnh nhân đã nôn tự nhiên hay chưa

- Khám thực thể cẩn thận, bao gồm đánh giá các tổn thương với miệng, da hoặc các niêm mạc Đánh giá màu sắc của chất nôn, màu xanh hay có máu và cần lưu lại để xét nghiệm

- Các dấu hiệu tại chỗ sau khi tiếp xúc với paraquat 12-24 giờ có thể vẫn chưa đạt đỉnh điểm

- Cách tiếp cận lâm sàng bệnh nhân là trẻ em bị ngộ độc paraquat và diquat tương tự như với người lớn

1 Paraquat

Ngộ độc paraquat có thể được chia thành 3 bệnh cảnh lâm sàng tuỳ thuộc vào số lượng paraquat

1.1 Ngộ độc nặng

- Uống ion paraquat với số lượng lớn hơn 40mg/kg dẫn tới suy đa phủ tạng tiến triển nhanh chóng (tương đương với một người 70kg nếu uống 14 ml dung dịch 20%)

- Các triệu chứng sớm bao gồm tổn thương tại chỗ với đường tiêu hoá, bao gồm cả thực quản Lúc đầu bỏng miệnh họng, hoại tử và bong niêm mạc miệng, họng, , viêm dạ dày ruột nặng với tổn thương thực quản, dạ dày Bệnh nhân nôn nhiều, đau bụng, chảy máu đường tiêu hoá cũng như các triệu chứng toàn thân Các biến chứng của giai đoạn sớm này gồm tràn khí màng tim, tràn khí trung thất và tràn khí màng phổi.

- Hô hấp: khó thở, ho, suy hô hấp tiến triển.

- Tổn thương thận bao gồm hoại tử ống thận, cầu thận, xuất hiện rõ sau 24 giờ, biểu hiện protein niệu, tế bào và trụ, tăng urê, creatinin máu, thiểu niệu, vô niệu Trong một nghiên cứu, suy thận báo hiệu một tiên lượng xấu, 95 % (19/20) bệnh nhân có suy thận đã tử vong.

- Thượng thận/gan: giải phẫu bệnh thấy hoại tử vỏ thượng thận, tổn thương gan biểu hiện sớm với tăng bilirubin, AST, ALT, suy gan.

- Tim mạch: điện tim thay đổi từ nhịp nhanh xoang đến các loạn nhịp thất, suy tim.

- Thần kinh: Hôn mê, phù não, co giật, xuất huyết vỏ não, thân não.

- Máu: tăng bạch cầu, DIC Giai đoạn sau, tuỷ xương bị ức chế biểu hiện bằng thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu.

- Bệnh nhân bị hoại tử cơ lan rộng, hoặc suy tuỵ, có thể tử vong trong thời gian tính bằng giờ tới tối đa là vài ngày, thường do sốc tim.

1.2 Ngộ độc trung bình

- Uống paraquat với số lượng từ 20-40mg/kg gây một bệnh cảnh âm thầm hơn

- Các triệu chứng tại chỗ da, nêm mạc tiến triển từ từ hơn.

- Phổi: Suy hô hấp tiến triển nặng dần Lúc đầu, trong vòng vài ngày đầu phim xquang phổi bình thường, sau đó, sang giai đoạn tổn thương thứ 2, thâm nhiễm và mờ hai bên phổi

- Tổn thương thận, suy thận tiến triển nặng dần và có thể dẫn tới tăng creatinin nhanh một cách khác thường không tương ứng với tăng urê máu (tỷ lệ BUN/creatinin thấp) Trong một trường hợp các tác giả quan sát thấy giá trị creatinin tăng cao bất thường khi so với giá trị urê máu và

bệnh nhân bị xuất huyết tiêu hoá trên (lẽ ra tăng cao urê chứ không phải creatinin), điều này giúp tác giả chẩn đoán ngộ độc paraquat mặc dù bệnh nhân phủ nhận việc uống paraquat

- Cuối cùng với các trường hợp bệnh nhân uống paraquat với số lượng trung bình, hiện tượng xơ phổi xuất hiện sau nhiều ngày đến nhiều tuần Đa số các bệnh nhân uống 20-40mg/kg ion

paraquat sẽ tử vong.

1.3 Ngộ độc nhẹ

- Uống ion paraquat với số lượng dưới 20mg/kg không gây triệu chứng gì hoặc chỉ các triệu chứng nhẹ đường tiêu hoá Tất cả các trường hợp như vậy sẽ hy vọng hồi phục hoàn toàn Tác giả Bismuth coi liều dưới 30mg/kg là lành tính, 30-50mg/kg có thể gây ngộ độc trung bình và trên 55mg/kg là gây tử vong

- Mặc dù nguyên nhân của hầu hết các trường hợp bị ngộ độc nặng paraquat là tiếp xúc đường uống hoặc tiêm, nhưng mức độ ngộ độc nặng hoặc gây tử vong có thể do tiếp xúc các đường khác.

- Tiếp xúc qua da có thể dẫn tới tử vong khi tiếp xúc kéo dài hoặc theo cách khác thường với BHs dạng đậm đặc Đã có các trường hợp tử vong do ngộ độc paraquat khi bệnh nhân bôi chất này lên râu và tóc để diệt trấy hoặc bôi toàn thân (trừ mặt) để chữa ghẻ Có nhiều thống báo tử vong do ngộ độc paraquat khi người ta nhúng chất này đậm đặc lên quần áo và mặc trong thời gian kéo dài Tiếp xúc với paraquat qua da với nồng độ loãng theo đúng hướng dẫn hoặc với dạng đậm đặc nhưng trong thời gian ngắn thì không gây ngộ độc toàn thân Mắt tiếp xúc với paraquat đậm đặc sẽ bị tổn thương ăn mòn phụ thuộc vào thời gian tiếp xúc và nồng độ.

- ở California, cộng đồng dân cư tiếp xúc với môi trường bị ô nhiễm paraquat đã biểu hiện rất nhiều triệu chứng tại chỗ và một số triệu chứng toàn thân, bao gồm ho, ỉa chảy, đau đầu, mệt mỏi, chảy nước mũi, chảy nước mắt nhiều Các triệu chứng này tăng đáng kể khi so với nhóm cộng đồng làm chứng Tiếp xúc trong nghề nghiệp do bất cẩn có thể gây kích ứng niêm mạc, viêm kết mạc, giác mạc, chảy máu mũi và đau họng.

2 Diquat

- Ngộ độc diquat có các triệu chứng tương tự như ngộ độc paraquat nhưng ngoại trừ một cơ quan quan trọng là phổi Diquat không được các phế bào đón nhận tích cực như là paraquat, nên không có xơ phổi là một bệnh cảnh âm tính điển hình của ngộ độc diquat Nhồi máu-xuất huyết thân não ở ngộ độc diquat có thể thường gặp hơn mặc dù hiện vẫn chưa có đủ các thông báo để đưa ra kết luận này Liều gây tử vong của diquat là 10gam trên một bệnh nhân 16 tuổi và 4 gam trên một bệnh nhân 60 tuổi Một cậu bé 10 tuổi đã sống sót mặc dù đã uống 10 gam diquat.

Bảng 1: Các hội chứng lâm sàng gợi ý ngộ độc thuốc trừ cỏ nhóm bipyridylium

· Suy thận cấp không lý giải được.

· Xơ phổi tự phát hoặc thâm nhiễm quanh rốn phổi đối xứng hai bên (chỉ có thể do paraquat).

· Suy đa tạng không giải thích được.

· Viêm dày ruột cấp ± xuất huyết tiêu hoá trên ± tổn thương thực quản.

· Nhồi máu-xuất huyết thân não

IV Cận lâm sàng

- Các xét nghiệm gián tiếp có thể giúp đánh giá bệnh nhân và tránh phải tiến hành các biện pháp xâm nhập và không hiệu quả ở những bệnh nhân không có hy vọng sống sót Làm hàng loạt các xét nghiệm chức năng thận bao gồm creatinin máu, urê máu, điện giải máu giúp đánh giá mức độ nặng và tiến triển của tổn thương ống thận Sự có mặt của hoại tử ống thận cấp là môt dấu hiệu xấu trong bệnh cảnh ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl Cần chụp phim xquang phổi ban đầu cho tất cả các bệnh nhân ngộ độc paraquat để giúp đánh giá, theo dõi sau này.

- Xét nghiệm độc chất nhanh: sự có mặt của cả paraquat và diquat có thể được xác định nhanh

chóng bằng xét nghiệm định tính nước tiểu có dùng kiềm/ natri dithionite Xét nghiệm này được dùng chủ yếu để chẩn đoán loại trừ tiếp xúc của bệnh nhân Xét nghiệm này được tiến hành bằng cách thêm 10ml nước tiểu vào 2ml dung dịch natri dithionite 1% trong NaOH 1N Khi có màu xanh da trời xuất hiện cho thấy có paraquat trong khi diquat cho màu xanh nõn chuối (yellow-green) Nguyên lý của xét nghiệm là thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl bị khử thành gốc ion dương, gây nên sự thay đổi màu của nước tiểu Thời gian xét nghiệm chỉ tốn 5 phút Với chức năng thận bình thường, xét nghiệm này có thể phát hiện được paraquat trong nước tiểu trong vòng 24 giờ, nếu suy thận, trong vài ngày sau uống vẫn có thể tìm thấy Nếu trong vòng 4-6 giờ sau tiếp xúc, xét nghiệm âm tính sẽ cho thấy lượng paraquat được hấp thu không đủ để gây tổn thương phổi trong những ngày sau Nếu xét nghiệm dương tính, có thể làm tiếp xét nghiệm định lượng nồng

độ paraquat trong máu để giúp tiên lượng.

- Sắc ký lỏng cao áp: độ nhạy cao.

- Miễn dịch phóng xạ: nhanh chóng thường được sử dụng nhất

Các phương pháp đo màu (colourmetric), sắc ký khí: không nhanh chóng, thường dành cho nghiên cứu.

Hình 2

Kinh nghiệm khám

8

- Đánh giá tiên lượng:

+ Xét nghiệm định lượng các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl hiếm khi có được trong hoàn

cảnh lâm sàng, chỉ có ở một vài labo chuẩn mực Các xét nghiệm độc chất có thể được dùng

để khẳng định bệnh nhân đã tiếp xúc và trong trường hợp ngộ độc paraquat để ước tính tiên lượng Nếu thời gian bệnh nhân uống paraquat được xác định thì với nồng độ trong máu và

đồ thị Hart có thể ước tính khả năng bệnh nhân tử vong (hình vẽ)

+ Đồ thị ước tính khả năng sống sót của bệnh nhân (%) dựa trên đường cong xác xuất được xác định bởi nồng độ paraquat đo được ở từng thời điểm cụ thể sau uống

+ Nồng độ các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl không cho thấy sự cần thiết để điều trị can thiệp đặc hiệu như trường hợp đồ thị acetaminophen, do đó thời gian không mang tính thúc bách trong việc có được kết quả Nồng độ ở đây giúp dự báo mức độ nặng và khả năng tử vong

+ Chỉ số phổi: người ta đã đưa ra chỉ số phổi (RI) để đánh giá diễn biến chức năng phổi

trong ngộ độc paraquat Điều này có thể có giá trị hơn ở những bệnh nhân đến viện sau uống hơn 36 giờ Trong một nghiên cứu 51 bệnh nhân, tất cả 43 bệnh nhân có chỉ số phổi ³ 1,5 đều tử vong, tẩt cả 8 bệnh nhân có RI < 1,5 đã sống sót (P< 0,0001) RI được tính dựa trên thông số khí máu hoặc bằng A – DO2/ PO2

RI = 713 ´ FiO2 – PCO2 [FiO2 + (1 – FiO2)/R ] – PO2 = A – DO2/ PO2

Thương số hô hấp R được cho là 0,8.