Các chất dẫn truyền thần kinh-2016

Các chất dẫn truyền thần kinh PGS.TS Cao Phi Phong Mục tiêu Các tiêu chuẩn cần thiết trước phân tử phân loại chất dẫn truyền thần kinh Cơ chế tác dụng chất dẫn truyền thần kinh Nhận dạng chất dẫn truyền thần kinh quan trọng Nhận dạng rối loạn lâm sàng rối loạn biến dưỡng chất dẫn truyền thần kinh I Giới thiệu A Tế bào thần kinh(nơ-ron) Nơ-ron : đơn vị cấu tạo hệ thần kinh Tồn hệ thần kinh có khoảng 100 tỉ nơ-ron khoảng 100 tỉ tỉ xi-nap thần kinh(synapse) nơ-ron gồm phận sau Thân nơron(cell body): chỗ phình to nơ-ron chứa bào tương, nhân bào quan: ribosom, thể Nissl có màu xám, máy Golgi, lysosom, sắc tố, ty thể, ống siêu vi, tơ thần kinh Nơi tập trung nhiều thân nơ-ron tổ chức thần kinh có màu xám (ví dụ: vỏ não, nhân xám vỏ, chất xám tủy sống ).Thân nơ- ron có chức dinh dưỡng, nơi phát sinh xung động thần kinh nơi tiếp nhận xung động thần kinh từ nơi khác truyền đến nơ-ron Đuôi gai(dendrites): nơ-ron thường có nhiều gai, chia làm nhiều nhánh, phận chủ yếu tiếp nhận xung động thần kinh truyền đến nơron Sợi trục(axon): sợi trục đuôi gai tạo nên dây thần kinh chất trắng hệ thần kinh, nơ-ron có sợi trục, phận dẫn truyền xung động thần kinh khỏi nơ-ron Đường kính sợi trục từ 0,5 μm đến 22 μm Vỏ sợi trục (axolemme) có tất sợi trục có myelin khơng myelin Bao myelin hình thành tế bào Schwann gọi eo Ranvier Khoảng cách hai eo Ranvier dài khoảng 1,5 - mm Bao myelin xem chất cách điện, màng eo Ranvier lại có tính thấm cao ion, tạo điều kiện thuận lợi cho việc dẫn truyền hưng phấn theo sợi trục nhanh chóng Phần cuối sợi trục có chia nhánh, cuối nhánh có chỗ phình to gọi cúc tận Cúc tận phận nơ- ron tham gia cấu tạo cấu trúc đặc biệt gọi xi- náp (synapse) Hình 1: sơ đồ cấu tạo nơ-ron B Kênh ion Sự vận chuyển qua màng tế bào liên quan đến loại protein màng, kênh bơm Kênh cho ions qua theo chiều gradient nồng độ, vận chuyển thụ động hay khuếch tán có hỗ trợ Kênh khơng thể mở liên tục, thường xuyên đóng mở có ligand gắn vào (ligand-gated) có thay đổi điện màng tế bào (voltagegated) Những kênh ligand-gated, ví dụ thụ thể acetylcholine màng sau xi-nap, mở chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine; kênh voltage-gated Natri Kali lại mở khử cực màng tế bào Có loại kênh ion, phân theo tác nhân làm mở cổng, là: - Ligand/cAMP/cGMP gated ion channel - Kênh ion cổng điện (Voltaged gated ion channel) C Điện động điện nghỉ Tế bào lồi động vật có vú, 98% K+ở tế bào, Na+ ngược lại Sự khác biệt nồng độ đảm bảo cho loạt trình sinh học xảy ra, trì bơm Na+-K+ATPase Tuy nhiên, có 2% K+ diện tế bào, nồng độ K+ ngoại bào đóng vai trị quan trọng trì điện nghỉ màng tế bào Sự đóng mở kênh có cổng ion, bình thường đóng thái nghỉ, mở đáp ứng lại với thay đổi điện màng, tạo gradient điện hoá học Một xung thần kinh tạo sóng khử cực/tái cực ngắn ngủi màng, ngang qua tế bào thần kinh gọi điện động Mọi thông tin vào khỏi hệ thần kinh truyền qua nơ-ron dạng xung động thần kinh Các xung động truyền theo chiều định nhờ chức dẫn truyền xi-náp Xung động thần kinh truyền nơ-ron theo chế điện học xi-náp theo chế hóa học Điện nghỉ màng nơ-ron: trạng thái nghỉ, mặt ngồi màng nơ-ron có phân bố ion Na+, K+ Cl- khác (mmol/L): Do bơm Na+ K+còn gọi bơm sinh điện nằm màng tế bào, bơm hoạt động, ion Na+ đưa có ion K+ vào bên Sự phân bố khác biệt làm mặt màng nơ-ron có điện thấp mặt ngồi 70mV gọi điện nghỉ (-70mV) Điện động màng nơ-ron: có kích thích đủ ngưỡng tác động lên màng nơ-ron, điểm kích thích, tính thấm màng Na+ tăng lên, luồng Na+ ạt vào làm điện bên màng tăng lên cao điện bên 35mV gọi điện động (+35mV) Ðiện động vừa xuất truyền nơ-ron theo chế sau: Khi điểm màng nơ-ron bị kích thích chuyển sang điện động (+35mV) điểm gần tình trạng điện nghỉ (-70mV) Vì có chênh lệch điện trở thành tác nhân kích thích điểm xung quanh chuyển sang điện động, tiếp tục kích thích điểm Cứ vậy, điện động truyền khắp nơ-ron gọi dẫn truyền xung động thần kinh.Tuy nhiên, luồng xung động thần kinh truyền đến đuôi gai D Dẫn truyền qua xi-nap Cúc tận (terminal button): Khi nơ-ron kích thích, xung thần kinh di chuyển thơng qua sợi trục cúc tận Giữa điểm kết thúc sợi trục gửi tín hiệu nơ-ron nhận tín hiệu, có khoảng nhỏ gọi xi-nap Ở cúc tận sợi trục( tiền xi-nap) có nang nhỏ chứa chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitter) Các chất dẫn truyền thần kinh chất hóa học cho phép nơ-ron gửi tín hiệu qua khe xi-nap tới nơ-ron khác hay quan đích (hậu xi-nap) Màng hậu xi-nap có thụ thể (receptors) Các thụ thể cấu hình sẵn, có vài chất dẫn truyền thần kinh định khớp với chúng Khi chất dẫn truyền thần kinh khớp với thụ thể, “thơng điệp” gửi tới nơ-ron nhận (hậu xi-nap) Hình 2: sơ đồ xi-nap thần kinh II Chất dẫn truyền thần kinh A Lịch sử Đầu kỉ 20, nhà khoa học cho phần lớn liên lạc xi-náp não điện Ramony Cajal (1852–1934) khảo sát mô học phát nơ-ron có khe hở rộng từ 20 đến 40 nm, ngày gọi khe xi-nap Sự tồn khe hở dẫn đến suy đoán liên lạc xi-náp diễn tín hiệu hóa học truyền qua khe xi-náp Năm 1921 nhà dược lí học người Đức Otto Loewi (1873–1961) xác nhận nơ-ron liên lạc với cách giải phóng chất hóc học Ngoài ra, Otto Loewi xem người phát acetylcholine(ACh) chất dẫn truyền thần kinh B Định nghĩa chất dẫn truyền thần kinh Chất dẫn truyền thần kinh chất hóa học nội sinh có nhiệm vụ dẫn truyền tín hiệu qua tiếp hợp thần kinh(xi-nap) đến tế bào đích, chất dẫn truyền chứa túi, tập trung thành nhóm đầu tận sợi trục, vùng tiền xi-nap Sự phóng thích chất dẫn truyền thần kinh khuếch tán qua khe xi-nap gắn vào thụ thể chuyên biệt nằm màng hậu xi-nap thường theo sau điện động truyền đến xi-nap khơng có kích thích điện C Tiêu chuẩn chất dẫn truyền thần kinh Một chất hóa học xem chất dẫn truyền thần kinh chúng thỏa mãn điều kiện sau: + Có tiền chất hoặc/và enzym tổng hợp chất vùng tiền xi-nap + Chất có mặt thành phần vùng tiền xi-nap + Kích thích thần kinh gây phóng thích chất dẫn truyền + Chất có mặt nơ-ron tiền xi-nap với lượng đủ để tác động lên nơron hậu xi-nap + Có thụ thể chất nằm vùng hậu xi-nap + Có chế hóa sinh để làm bất hoạt chất + Các thuốc làm giảm kích thích thần kinh làm giảm tác động dẫn truyền tương tự III Cơ chế tác động chất dẫn truyền thần kinh Chất dẫn truyền thần kinh từ tiền xi-nap đến hậu xi-nap, thụ thể liên kết với kênh ion enzyme, hoạt động vài phần nghìn dây Tác động receptor tiền hậu xi-nap Hình 3: khe xi-nap, thụ thể màng hậu xi-nap Chất DTTK nối kết với thụ thể màng hậu xi-nap tạo tín hiệu điện kích thích hay ức chế (EPSP hay IPSP) Tác động tùy thuộc vào ion qua màng tế bào nhiều hay kéo dài kênh chọn lọc (Na+ selective, K+ selective hay Cl- selective) Bảy giai đoạn tác động chất dẫn truyền thần kinh  Chất dẫn truyền tổng hợp từ tiền chất tác động enzymes  Được chứa túi  Các phân tử dẫn truyền thần kinh thoát từ túi bị phá hủy enzymes  Điện động làm túi nóng chảy xi-nap phóng thích dẫn truyền thần kinh  Một số nối kết thụ thể tự động ức chế phóng thích chất dẫn truyền thần kinh sau  Phần lại nối với recptor hậu xi-nap  Chất dẫn truyền thần kinh phóng thích hoạt động tái hấp thu hay thối hóa enzyme Một vài chế tác động thuốc Thuốc tác dụng đồng vận  Tăng tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh( gia tăng tiền chất)  Tăng chất dẫn truyền thần kinh phá hủy enzymes thối hóa  Tăng phóng thích chất dẫn truyền thần kinh(DTTK) nút tận  Kết nối thụ thể tự động chẹn tác dụng ức chế phóng thích chất DTTK  Kết nối thụ thể hậu xi-nap hoạt hóa hay gia tăng tác động chất DTTK  Chẹn bất hoạt chất DTTK ức chế tái hấp thu hay thối hóa Thuốc tác động đối vận  Thuốc ức chế tổng hợp chất DTTK(như phá hủy tổng hợp enzymes)  Thuốc gây rò chất DTTK từ túi phá hủy enzymes thoái biến  Thuốc chẹn phóng thích chất DTTK từ nút tận cùng(terminal buttons)  Thuốc hoạt hóa autoreceptor ức chế phóng thích chất DTTK  Thuốc chẹn thụ thể, kết nối thụ thể hậu xi-nap chẹn tác động chất DTTK Hình 4: Sơ đồ chuyển hóa chất DTTK IV Phân loại chất dẫn truyền thần kinh A Phân loại theo nhóm Có nhiều cách phân loại chất dẫn truyền thần kinh, phổ biến chia làm acide amin, peptide monoamin, nhóm lớn chất dẫn truyền thần kinh:     Các acide amin: glutamate, aspartate, D-serin, acide gamma aminobutyric(GABA), glycine Các monoamin amin sinh học khác: dopamine(DA), norepinephrine(NE), epinephrine (adrenalin), histamine, seretonin(SE, 5-HT) Các peptid: somatostatin, chất P, peptid opioid Các chất khác: acetylcholine(ACh), adenosin, anandamid, nitric oxid … Ngồi ra, 50 peptid có hoạt tính thần kinh phát hiện, số lượng cịn tiếp tục tăng Trong nhiều chất giải phóng đồng thời với chất dẫn truyền phân tử nhỏ, phần lớn trường hợp peptid chất dẫn truyền xi-náp Beta- endorphin chất dẫn truyền thần kinh đặc trưng, tham gia vào phản ứng có tính đặc hiệu cao với thụ thể opioid hệ thần kinh trung ương Các ion đơn nguyên tử, kẽm giải phóng từ xi-náp, đơi xem chất dẫn truyền thần kinh, giống phân tử khí nitric oxid (NO), hydro sulfur (H2S), carbon monoxid (CO) Các chất chất dẫn truyền thần kinh chúng giải phóng từ đầu tận sợi trục, chúng không đóng gói túi Chất dẫn truyền phổ biến glutamate, chất kích thích 90% xináp não người Đứng thứ hai GABA, chất ức chế 90% xi-náp không dùng glutamate làm chất dẫn truyền Mặc dù chất dẫn truyền khác có mặt xi-náp hơn, chúng co chức quan trọng Phần lớn thuốc có tác đơng đến tâm thần (psychoactive drug) phát huy tác dụng cách thay đổi hoạt động vài hệ thống chất dẫn truyền thần kinh, thường tác động qua chất dẫn truyền khác glutamate GABA Các thuốc gây nghiện (additive drug) cocain amphetamin phát huy tác dụng chúng chủ yếu lên hệ dopamine Các thuốc gây nghiện họ opiate phát huy tác dụng chúng tương tự peptid opioid, tức tham gia điều hòa lượng dopamine B Phân loại theo sinh hóa  Các chất DTTK phân tử nhỏ (tác dụng nhanh & đáp ứng cấp tính) Nhóm 1: Acetylcholine (Ach) Nhóm 2: Biogenic amine + Catecholamin: epinerphrine, norepinephrine, dopamine + Serotonin + Histamine Nhóm 3: chất DTTK Amino acid + Gamma-aminobutyric acid(GABA) + Glycine + Glutamate + Aspartate SEROTONIN(5-Hydroxytryptamine-5-HT): Hình 13: nơ-ron serotoninergic + Tổng hợp từ tryptophan + Còn biết 5-hydroxytryptamine (5-HT)‫‏‬ + SSRI’- selective serotonin reuptake inhibitors anti-depressant + Gây kích thích nhiều giảm cảm giác sảng khoái (Ecstasy causes more release!) + Chất DTTK tăng khí sắc (Mood elevator, “feel-good” neurotransmitter) - Serotonin ngoại biên: 98% máu trơn - Trong hệ thần kinh trung ương: nhân Raphe, đồi - 5HT1 5HT2 Chức + Điều hòa: hấp thu carbohydrate phóng thích hormone hypothalamic + Ức chế đau + Ảo giác 5HT + Khí sắc Hình 14: mối liên hệ lâm sàng serotonin Thuốc chống trầm cảm • Điều trị trầm cảm bao gồm: tricyclic anti-depressants, ức chế uptake noradrenaline adrenaline vào tế bào não hay antidepressants khác fluoxetine (prozac) ức chế serotonin uptake, ức chế monoamine oxidase A • Serotonine, Dopamine (DA) catecholamine khác Noradrealine (NA) coi có vai trị quan trọng bệnh sinh rối loạn trầm cảm 1.MAOI (Monoamino oxydase inhibitor): MAOI cổ điển (1952) Có loại dùng phổ biến Mỹ là: - Selegiline - Tranylcypromine (Parnate) - Phenelzine (Nardil) - Marplan MAOIs mới: Brofaromine (Consonar); moclobemide (Aurorix) loại thuốc ức chế có hồi phục (reversible inhibitor) men monoaminooxidase Thuốc chống trầm cảm vòng (Tricyclic Antidepressant) (1957) - êm dịu, giải lo âu: Amitriptiline, Elavil, Laroxyl, Triptizol - tác dụng hoạt hố, kích thích mạnh: Melipramin, Imipramin, Nortriptiline, Tofranil - trung gian (Anafranil) ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin, cấu trúc hoá học lại giống CTC vịng Loại khơng vịng, khơng IMAO + SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitor) SSRIs approved by the Food and Drug Administration (FDA) to treat depression, with their generic names followed by brand names in parentheses, include: - Citalopram (Celexa) - Escitalopram (Lexapro) - Fluoxetine (Prozac) - Paroxetine (Paxil, Pexeva) - Sertraline (Zoloft) Paxil CR is an SSRI that provides controlled release of the medication throughout the day or for a week at a time with a single dose SSRIs dùng điều trị rối loạn khác trầm cảm rối loạn lo âu SSRI loại thuốc chống trầm cảm (1984), bắt đầu sử dụng rộng rãi giới + SNRI (Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors): SNRIs are a class of medications that are effective at easing depression symptoms SNRIs are also sometimes used to treat other conditions such as anxiety and nerve pain The Food and Drug Administration (FDA) has approved these SNRIs to treat depression: - Duloxetine (Cymbalta) - Venlafaxine (Effexor XR) - Desvenlafaxine (Pristiq) ... acetylcholine(ACh) chất dẫn truyền thần kinh B Định nghĩa chất dẫn truyền thần kinh Chất dẫn truyền thần kinh chất hóa học nội sinh có nhiệm vụ dẫn truyền tín hiệu qua tiếp hợp thần kinh(xi-nap)... hóa sinh để làm bất hoạt chất + Các thuốc làm giảm kích thích thần kinh làm giảm tác động dẫn truyền tương tự III Cơ chế tác động chất dẫn truyền thần kinh Chất dẫn truyền thần kinh từ tiền xi-nap... đồng vận  Tăng tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh( gia tăng tiền chất)  Tăng chất dẫn truyền thần kinh phá hủy enzymes thối hóa  Tăng phóng thích chất dẫn truyền thần kinh(DTTK) nút tận 