Đánh giá hiệu quả làm giảm thời gian ra huyết âm đạo của viên thuốc ngừa thai kết hợp sau phá thai nội khoa đối với thai dưới 50 ngày vô kinh

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có nhóm chứng: Đánh giá hiệu quả làm giảm thời gian ra huyết âm đạo của viên thuốc ngừa thai kết hợp sau phá thai nộ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HỒNG THỊ DIỄM TUYẾT

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÀM GIẢM THỜI GIAN

RA HUYẾT ÂM ĐẠO CỦA VIÊN THUỐC NGỪA THAI KẾT HỢP SAU PHÁ THAI NỘI KHOA

ĐỐI VỚI THAI DƯỚI 50 NGÀY VƠ KINH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2012

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HỒNG THỊ DIỄM TUYẾT

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÀM GIẢM THỜI GIAN

RA HUYẾT ÂM ĐẠO CỦA VIÊN THUỐC NGỪA THAI KẾT HỢP SAU PHÁ THAI NỘI KHOA

ĐỐI VỚI THAI DƯỚI 50 NGÀY VƠ KINH

Chuyên ngành: PHỤ KHOA

Mã số: 62.72.13.05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn: Gs Ts NGUYỄN DUY TÀI

Ts NGUYỄN THỊ TỪ VÂN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2012

ĐẶT VẤN ĐỀ

Việt Nam được xem là một trong các quốc gia có tỉ lệ phá thai cao không những trong khu vực mà còn trên toàn thế giới Theo thống kê của Bộ Y tế Việt Nam [5] [6], số phá thai trung bình hàng năm tại Việt Nam ước tính khoảng 1 triệu trường hợp, chiếm 1/3 các trường hợp mang thai Tuy nhiên, số liệu này chỉ phản ánh mức độ cung cấp dịch vụ phá thai tại khu vực y tế công, nếu kể cả khu vực y tế tư nhân thì con số phá thai tại Việt Nam có thể cao hơn

Phá thai tại Việt Nam được xem là hợp pháp từ năm 1954, nhưng dịch vụ phá thai chỉ gia tăng thật sự từ năm 1980 Đối với các thai kỳ sớm, phương pháp phá thai ngoại khoa được chọn lựa hàng đầu Đến năm 2002, phá thai nội khoa chính thức được cho phép sử dụng tại Việt Nam cho

những thai kỳ dưới 50 ngày vô kinh, theo qui định của Chuẩn quốc gia về

chăm sĩc sức khoẻ sinh sản[17] Phá thai nội khoa (PTNK) đã nhanh chóng

được áp dụng vì tỏ ra an toàn, hiệu quả Song bên cạnh đó phá thai nội khoa cũng có những điểm không thuận lợi như: tình trạng ra huyết âm đạo kéo dài, giá thành của dịch vụ còn cao, đòi hỏi sự hợp tác và hiểu biết của bệnh nhân… nên đã giới hạn việc sử dụng phương pháp này

Trong phá thai nội khoa, ra huyết âm đạo sau sẩy thai trọn thường kéo dài hơn so với phá thai ngoại khoa qua ghi nhận của Batya E (1999)[26], Jensen T (1999) [58], Paul M (1999)[76] Trong nước qua nghiên cứu của Nguyễn Thị Bạch Nga (2006)[11], thời gian trung bình ra huyết âm đạo sau phá thai nội khoa là 11 ngày và phá thai ngoại khoa là 9 ngày Một

số nghiên cứu như nghiên cứu của Nguyễn Thị Như Ngọc (1999)[70], Hịang Thị Diễm Tuyết (2003)[19], và tổng kết của Tổ chức y tế thế giới về phá thai nội khoa năm 2000 [92] đều ghi nhận thời gian ra huyết âm đạo sau phá thai nội khoa kéo dài trên hai tuần chiếm 15-25% số bệnh nhân tham gia nghiên cứu Ra huyết âm đạo kéo dài trong phá thai nội khoa không chỉ là vấn đề rất được quan tâm của các bác sĩ sản khoa mà còn ảnh hưởng đến sức khỏe và mức độ hài lòng của bệnh nhân phá thai nội khoa Thuốc viên ngừa thai kết hợp tác động lên niêm mạc tử cung qua khả năng tái tạo niêm mạc tử cung nhằm giảm lượng máu mất và thời gian ra huyết âm đạo trong cường kinh hay rong kinh đã được Elisabeth J (1990) ghi nhận[37] Trong lý thuyết cũng như trong thực hành lâm sàng, ra huyết sau phá thai nội khoa có giống trong cường kinh hay rong kinh không, thật sự chưa có câu trả lời Như vậy “ Dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp có thể tác động đến nội mạc tử cung làm giảm chảy máu sau phá thai nội khoa hay không?” Từ thực tế và câu hỏi nghiên cứu trên, chúng tôi tiến hành thực

hiện đề tài: “Khảo sát khả năng làm giảm chảy máu của thuốc viên ngừa thai

thầy thuốc và bệnh nhân đều rất quan tâm trong dịch vụ phá thai nội khoa

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có nhóm chứng:

Đánh giá hiệu quả làm giảm thời gian ra huyết âm đạo của viên thuốc

ngừa thai kết hợp sau phá thai nội khoa đối với thai dưới 50 ngày vô kinh,

được thực hiện với các mục tiêu sau:

1 Xác định hiệu quả làm giảm thời gian ra huyết âm đạo của viên thuốc

ngừa thai kết hợp sau phá thai nội khoa ở thai dưới 50 ngày vô kinh dựa vào so sánh tỉ lệ ra huyết âm đạo kéo dài trên 14 ngày giữa hai nhóm có

dùng và không dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp sau phá thai nội khoa

2 Xác định lượng máu mất ở hai nhóm nghiên cứu về phương diện lượng

máu mất trung bình và sự thay đổi nồng độ huyết sắc tố

3 Khảo sát các tác dụng không mong muốn thường gặp ở hai nhóm có dùng và không dùng viên thuốc ngừa thai kết hợp sau phá thai nội khoa

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 TÌNH HÌNH PHÁ THAI NỘI KHOA ĐỐI VỚI THAI DƯỚI 50 NGÀY VƠ KINH TẠI VIỆT NAM

Kể từ khi được chính thức cho phép chấm dứt thai kỳ sớm trên người bằng

cách sử dụng Mifepristone và Misoprostol đầu tiên tại Pháp năm 1998 [60]

đến nay đã cĩ nhiều quốc gia trên thế giới chấp nhận phương pháp này Đồng thời trên thế giới đã cĩ rất nhiều nghiên cứu như của Grimes DA (1997)[47], Baird DT (2002)[24], Fiala C (2004)[43], Hamoda H (2005) [51], Bracken H (2006) [29] nhằm chứng minh tính hiệu quả, độ an tồn của phương pháp, cũng như tìm kiếm các phác đồ an tồn nhất, hiệu quả nhất và thuận tiện nhất cho người phụ nữ khi phá thai nội khoa (PTNK)

Tại Việt Nam, sau hàng loạt kết quả nghiên cứu về PTNK trong và ngồi nước, Bộ Y tế đã chính thức cơng nhận PTNK cho các thai kỳ dưới 50 ngày

vơ kinh như một biện pháp phá thai an tồn trong hệ thống cung cấp dịch vụ sức khỏe sinh sản tại Việt Nam và cho phép áp dụng rộng rãi trên tồn quốc

từ năm 2002[6][17] Đến nay, hầu hết các cơ sở y tế tuyến trung ương[3] [4] [72]và tuyến tỉnh[1] trong cả nước đều cĩ đủ khả năng và điều kiện cung cấp dịch vụ phá thai nội khoa Số PTNK được báo cáo tại các trung tâm ngày càng gia tăng Bên cạnh đĩ, do tính hiệu quả, độ an tồn, và tính thuận tiện cao của PTNK nên ngày càng cĩ nhiều phụ nữ chọn lựa phương pháp phá thai này Tại bệnh viện Từ Dũ, một trong những bệnh viện cung cấp dịch vụ phá thai cao nhất Việt Nam: 10% tổng số phá thai cả nước[5], tỉ lệ PTNK cho các thai kỳ dưới 50 ngày vơ kinh so với hút thai thay đổi từ 12% vào năm

2005 lên đến 40% năm 2006 [4]

1.1 Tuyến áp dụng

Theo qui dịnh chuẩn quốc gia về cung cấp dịch vụ sức khỏe sinh sản, chương phá thai an toàn ban hành 2002 của Bộ Y tế: Phá thai nội khoa chỉ được áp dụng ở các cơ sở cung cấp dịch vụ sức khỏe sinh sản tuyến trung ương, tuyến tỉnh và tương đương Người thực hiện: phải là những bác sĩ sản phụ khoa được huấn luyện về PTNK, có khả năng giải quyết thủ thuật hút/nạo buồng tử cung cầm máu Ngoài ra, khách hàng phải có thể đến được cơ sở y

tế trong vòng 60 phút với mọi loại phương tiện có sẵn [7] [17]

1.2 Chỉ định

Phụ nữ tự nguyện muốn sử dụng thuốc để đình chỉ thai ngoài ý muốn

và chấp nhận hút thai nếu phương pháp thất bại

Tuổi thai cho phép phá thai nội khoa là dưới 50 ngày vô kinh Việc xác định thai trong tử cung hết sức quan trọng trong phá thai nội khoa vì sẽ rất khó khăn phân biệt thai ngoài tử cung và các triệu chứng sau phá thai nội khoa

Người phụ nữ phải có tình trạng sức khỏe tốt và không có các chống chỉ định

Phụ nữ đang cho con bú (phá thai nội khoa cĩ thể áp dụng được nếu người phụ nữ vắt bỏ sữa trong thời gian uống thuốc)

Ở phụ nữ đang mang dụng cụ tử cung nếu muốn phá thai nội khoa phải tháo dụng cụ tử cung trước khi thực hiện phá thai

1.4 Xác định tuổi thai trước phá thai nội khoa

Tuổi thai trong PTNK rất quan trọng vì liên quan đến chỉ định phá thai cũng như các phác đồ PTNK, thường tuổi thai trong PTNK được tính bằng đơn vị ngày chứ không theo tuần

Thông thường xác định tuổi thai dựa vào ngày kinh chót, khám lâm sàng và siêu âm Tuy nhiên thực tế, việc nhớ ngày kinh chót không phải bệnh nhân nào cũng có một cách chính xác Đối với khám lâm sàng xác định có thai tương đối dễ dàng nhưng phân biệt tuổi thai theo ngày như yêu cầu của chỉ định PTNK không phải là điều đơn giản ở các thai kỳ sớm Do đó việc xác định tuổi thai dưới 50 ngày vô kinh theo đơn vị ngày chủ yếu dựa vào siêu âm[21] [63]

Tuổi thai được tính theo nguyên tắc sau[63]:

Nếu siêu âm trước phá thai chỉ thấy túi thai, chưa có phôi thai:

Tuổi thai (ngày) = 30 + đường kính trung bình túi thai (mm) ± 4 ngày

Đường kính trung bình túi thai được đo theo 3 chiều, đo từ bờ trong túi thai bên này sang bờ trong túi thai bên kia ở 3 chiều khác nhau, sau đó lấy trung bình cộng của 3 kết quả đo được Với siêu âm đầu dò âm đạo và với máy siêu âm độ ly giải cao có thể thấy được túi thai trong lòng tử cung

khi đường kính trung bình túi thai 2-3 mm Tuy nhiên cần phân biệt túi thai thật và túi thai giả dựa vào các dấu hiệu[63]:

Bảng 1.1 Phân biệt túi thai với hình ảnh siêu âm

Túi thai thật Túi thai giả Hình dạng Tròn hay bầu dục Dài hay dẹt

Vị trí Ở đáy hay giữa tử cung,

lệch vào lớp nội mạc tử cung

Ngay chính giữa lòng tử cung

Việc xác định túi thai thật trong lòng tử cung hết sức quan trọng trong PTNK vì nếu không loại trừ thai ngoài tử cung sẽ rất khó khăn phân biệt sau khi PTNK do các triệu chứng tương đối giống nhau Hình ảnh túi noãn hoàng khi túi thai đạt 8-10mm, giúp xác định khá chắc chắn thai trong tử cung, trừ trường hợp vừa thai trong vừa thai ngoài chiếm tỉ lệ 1/30,000 - 1/5,000

Hình 1.1 Túi thai sớm trong lòng Hình 1.2 Hình ảnh túi noãn hoàng

tử cung[63]

Trên siêu âm đầu dò âm đạo, khi túi thai đường kính trung bình đạt 18-20 mm, có thể thấy được hình ảnh phôi thai qua siêu âm Khi đó việc xác định tuổi thai nên dựa vào chiều dài đầu mông Tuổi thai được tính theo chiều dài đầu mông phôi thai là:

Tuổi thai (ngày) = 42 + CRL (mm) ± 4 ngày

Hình 1.3 Chiều dài đầu mông của phôi thai trên siêu âm[63]

2 CÁC THUỐC DÙNG TRONG PHÁ THAI NỘI KHOA

2.1 Phác đồ phá thai nội khoa cho thai kỳ dưới 50 ngày vơ kinh

Từ khi thuốc Mifepristone ra đời và ứng dụng kết hợp với Misoprostol

trong PTNK, trên thế giới đã cĩ rất nhiều phác đồ PTNK cho thai kỳ dưới 50 ngày vơ kinh như Winikoff B [95] [96], Spitz IM (1998)[87], Gonzaleaz CH (1998) [48], Jean Pierre Guengant (1999) [57], Khan JG (2000) [64] Qua phân tích nhiều kết quả nghiên cứu, Tổ chức Y tế thế giới đã khuyến cáo phác

đồ sử dụng 200 mg Mifepristone và 400 mcg Misoprostol là hiệu quả và an

tồn nhất[93] Khơng cĩ sự khác biệt về hiệu quả giữa các đường dùng

Misoprostol đối với thai dưới 50 ngày vơ kinh [50] Tuy nhiên, sử dụng

đường uống thuận tiện cho bệnh nhân hơn và được nhiều chọn lựa hơn những đường khác Ngồi ra, phác đồ này cũng đã được Bộ Y tế Việt Nam khuyến cáo áp dụng tại Việt Nam [6]

2.2 Mifepristone

Mifepristone là dẫn suất của Norethisterone có tác dụng kháng Progesterone Mifepristone được tìm thấy một cách tình cờ khi nghiên cứu

các chất đối vận của Glucocorticoid, sau đó được bào chế bởi công ty dược

phẩm Roussel Uclaf của Pháp dưới sự điều hành của Étienne Esmili Baulieu

vào những năm đầu thập niên 1980, hay còn gọi là thuốc RU486 Đến năm

1988, Pháp là nước chính thức cho phép sử dụng Mifepristone trong phá thai

[47], nhưng mãi đến hơn 20 năm sau, vào 9/2000 Cơ quan quản lyù thuốc và

thực phẩm Hoa kỳ (FDA) chấp nhận cho sử dụng Mifepristone tại Hoa kỳ[36] [43] [77] Mifepristone được đăng ký sử dụng tại nhiều nước trên thế giới với

nhiều mục đích khác nhau như: phá thai, ngừa thai khẩn cấp, điều trị u xơ tử

cung… Nhưng vai trò của Mifepristone trong PTNK được chứng minh rõ nét

nhất qua nhiều nghiên cứu trên thế giới từ khi ra đời đến nay[45] [50] [59][64] [68]

2.2.1 Cấu trúc hóa học

Mifepristone [49] là một phức hợp non-steroid tổng hợp dạng uống với

tác dụng kháng Progesterone, kháng Glucocorticoid và kháng nhẹ Androgen Đây là dẫn suất của Estrane Progestin với trọng lượng phân tử là 429,5 Công thức hóa học của Mifepristone là: 17 beta hydroxy-11 beta-(4-

dimethylaminophenyl)-17 alpha–(prop-1-ynyl)- extra-4,9-dien-3-one

Mifepristone

Hình 1.4 Cấu trúc hóa học của Mifepristone và Progesterone [62]

2.2.2 Dược động học

2.2.2.1 Dạng trình bày

Mifepristone được sản xuất dưới dạng viên nén với hàm lượng 10mg, 50 mg,

100 mg hay 200 mg Thường hàm lượng 200 mg được sử dụng nhiều nhất trong PTNK

2.2.2.2 Bảo quản

Thuốc cần được bảo quản trong môi trường nhiệt độ phòng, tránh ẩm và ánh sáng mặt trời chiếu trực tiếp vào thuốc

2.2.2.3 Đường dùng:

Mifepristone chỉ có một đường dùng là đường uống Mifepristone không tan

trong nước nhưng bị phân hủy nhanh chóng trong dịch vị khi dùng bằng đường uống

2.2.2.4 Hấp thu và chuyển hóa

Thuốc đạt nồng độ đỉnh trung bình 1.5 giờ sau uống [71] Tùy theo nồng độ

Mifepristone trong huyết tương, Mifepristone huyết tương sẽ gắn kết với các

protein huyết tương, khoảng 94-98% Mifepristone huyết tương sẽ gắn kết với

các protein trong máu [62] Trong đó alpha-1-acid glycoprotein là protein

gắn kết chính yếu của Mifepristone Khi alpha-1-acid glycoprotein bị bão hòa thì Mifepristone lại tiếp tục gắn kết với các albumin [49]

Sau khi được hấp thu bằng đường uống, Mifepristone được chuyển hóa

thành các phức hợp mono, dimethylate và hydroxylate Các sản phẩm chuyển hóa này được tìm thấy trong huyết tương khoảng 1 giờ sau uống thuốc Quá trình chuyển hóa thuốc xảy ra ở gan Thuốc đào thải chủ yếu qua đường mật, một phần nhỏ thuốc đào thải qua nước tiểu Thời gian bán hủy của

Mifepristone trung bình 18 giờ [62]

Mifepristone cũng có thể qua được sữa mẹ nên cẩn thận sử dụng cho

phụ nữ đang cho bú Một lượng nhỏ thuốc có thể qua dịch não tủy nếu dùng

liều cao Mifepristone có thể qua được hàng rào máu nhau thai, nồng độ thuốc

trong máu cuống rốn thai nhi chiếm khoảng 1/3 nồng độ trong máu mẹ [45]

2.2.2.5Tác dụng không mong muốn của thuốc

Nhìn chung thuốc ít gây tác dụng không mong muốn như Misoprostol,

các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm: nôn, buồn nôn, dị ứng

thuốc như ngứa, nổi mẩn Tác dụng gây quái thai của Mifepristone không

được ghi nhận qua kết quả của các nghiên cứu trên chuột và khỉ [84] [96]

2.2.2.6 Cơ chế tác dụng

Mifepristone gắn kết với các thụ thể của Progesterone tại tử cung và

khóa hoàn toàn các thụ thể này nên Progesterone không thể phát huy tác dụng tại tử cung Do đó, cơ thể sẽ rơi vào tình trạng thiếu hụt Progesterone một cách tương đối, tức là dù lượng Progesterone trong máu đủ nhưng tử cung không thể sử dụng được Progesterone để cuối cùng dẫn đến tình trạng sẩy thai giống như sẩy thai vì suy hoàng thể Ái lực của Mifepristone với thụ thể

Progesterone cao hơn gấp 3 lần so với phân tử Progesterone Do đó, sau khi

uống Mifepristone vào, Mifepristone sẽ nhanh chóng gắn kết với thụ thể

Progesterone và phát huy tác dụng nên các phân tử Progesterone không có cơ

hội gắn kết với các thụ thể tại cơ tử cung [30] [95]

Ngoài ra, Mifepristone cuõng làm mềm và dãn cổ tử cung tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình sẩy thai tiến triển Đặc biệt, Mifepristone giúp cơ tử cung trở nên nhạy cảm hơn với Prostaglandin, nên dùng Misoprostol sau khi dùng Mifepristone góp phần gia tăng hiệu quả điều trị [30] [49]

Bên cạnh đó, Mifepristone có tác dụng gắn kết cạnh tranh với

Glucocorticoides tại các thụ thể Glucocorticoides nên gây hậu quả giảm tác

dụng của Glucocorticoides trong cơ thể sau khi dùng Mifepristone [61] Vì

vậy, chống chỉ định sử dụng Mifepristone trong các trường hợp suy tuyến thượng thận hay bệnh nhân đang điều trị với các loại Corticoides (hội chứng

thận hư, bệnh tự miễn)

2.3 Misoprostol

Misoprostol là một loại đồng vận Prostaglandin Trong cơ thể con

người, có khoảng 20 loại Prostaglandin Các Prostaglandin hoạt động theo

thể thức của các nội tiết tố, nghĩa là kích thích các tế bào đích hoạt động, tuy

nhiên các Prostaglandin khác với các nội tiết tố là các Prostaglandin có tác

dụng tại chỗ gần nơi sản xuất và bị chuyển hóa rất nhanh Với một loại

Prostaglandin có thể được sản xuất bởi nhiều nơi và cũng có tác động trên

nhiều mô khác nhau Các Prostaglandin thường thấy trong lãnh vực sản phụ khoa như Prostaglandin E1, E2, F2 alpha…Với sự tiến bộ của khoa học, người ta đã sản xuất được các đồng vận của Prostaglandin tức là các hợp chất tổng hợp có khả năng gắn kết các thụ thể Prostaglandin tại tế bào đích gây ra hiệu quả cạnh tranh với các Prostaglandin tự nhiên Các loại đồng vận

Prostaglandin hiện được sử dụng trong lãnh vực sản phụ khoa bao gồm:

Đồng vận E2: Dinoprostone dạng uống, đặt âm đạo, dạng gel

Đồng vận F2α : Carboprost

Misoprostol đầu tiên được đưa vào thị trường bởi công ty dược phẩm

Pfizer Inc với tên thương mại là Cytotec để dự phòng loét dạ dày tá tràng cho

các bệnh nhân phải sử dụng thường xuyên các thuốc giảm đau kháng viêm

dụng ngừa loét dạ dày tá tràng Misoprostol ngày càng được sử dụng rộng rãi

trong lĩnh vực Sản phụ khoa

Bảng 1.2 Mức độ chứng cứ y học về chỉ định dùng Misoprostol trong lĩnh

vực Sản Phụ khoa [78]

Loại chứng cứ Chỉ định sản phụ khoa

Chứng cứ tốt 1 Phá thai ở tam cá nguyệt 1 và 2 khi kết hợp vối Mifepristone

2 Làm mềm cổ tử cung trước khi hút thai 3 tháng đầu và 3 tháng giữa

3 Khởi phát chuyển dạ với thai sống

Chứng cứ khá 1 Phá thai 3 tháng đầu và giữa với Misoprostol đơn thuần

2 Điều trị sẩy thai hay sẩy thai khơng trọn

3 Khởi phát chuyển dạ với thai lưu

4 Dự phịng và điều trị băng huyết sau sanh

5 Làm mềm CTC trước khi soi buồng tử cung hay các can thiệp phụ khoa khác buộc phải vào buồng tử cung

Chứng cứ chưa

đủ mạnh

1 Trước khi đặt vịng hay sinh thiết nội mạc TC

2 Trước khi bơm tinh trùng vào buồng tử cung

So với các Prostaglandin đồng vận khác dùng trong sản phụ khoa,

đường dùng khác nhau, dễ dàng cung cấp… [78]

Hiện nay, đã cĩ hơn 80 nước trên thế giới đăng ký sử dụng Misoprostol nên Misoprostol dễ dàng tìm thấy tại nhiều nước trên thế giới

( Màu đỏ: nơi dùng Misoprostol)

Hình 1.5 Tính phổ biến Misoprostol

trên thế giới [78]

2.3.2.3 Đường dùng:

Mặc dù ban đầu được sản xuất dùng bằng đường uống nhưng qua nhiều

nghiên cứu cho thấy Misoprostol có thể dùng bằng nhiều đường khác nhau

tùy theo mục đích sử dụng như: uống, ngậm dưới lưỡi, áp má, đặt âm đạo, đặt hậu môn

2.3.2.4 Hấp thu và chuyển hóa

Quá trình hấp thu của Misoprostol thay đổi theo đường dùng Nếu dùng

đường uống, thuốc hấp thu nhanh đạt nồng độ đỉnh sau 30 phút và giảm nhanh sau 2 giờ, trong khi đó nếu dùng đường đặt âm đạo thuốc hấp thu từ từ hơn, đạt nồng độ dỉnh sau 1.5 giờ và giảm tác dụng sau 4 giờ

Biểu đồ 1.1 Phân bố nồng độ Misoprostol trong huyết tương theo đường

dùng [41]

Trong 3 đường dùng, đường uống được hấp thu nhanh nhất nhưng cũng giảm nồng độ nhanh nhất Đường ngậm dưới lưỡi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương cao nhất trong tất cả các đường dùng và duy trì nồng độ trong máu cao hơn và lâu hơn đường uống

Nếu dùng đường uống, Misoprostol hấp thu rất nhanh qua đường tiêu

hóa và có hiện tượng chuyển hóa tại gan, trong khi đó người ta không thấy hiện tượng này với đường dùng ngậm dưới lưỡi hay đặt âm đạo[90] Một số

chất cản khả năng hấp thu của Misoprostol như các thuốc kháng acid dạ dày,

chất béo trong thức ăn…

Misoprostol sau khi được hấp thu, chuyển hóa thành dạng hoạt động là Misoprostol acid Misoprostol acid đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương và

thời gian bán hủy thay đổi theo đường dùng ban đầu của thuốc khi đưa vào cơ thể, ví dụ như nếu dùng đường uống thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết

Thời gian (phút)

Dưới lưỡi

…… Uống Đặt âm đạo _ Đặt âm đạo + nước

tương là 12-14 phút, thời gian bán hủy là 20-40 phút, trong khi đó đặt âm đạo lần lượt là 30 phút và 6 giờ [39] [90]

Bảng 1.3 So sánh thời gian đạt nồng độ đỉnh và thời gian bán hủy

Misoprostol với các đường dùng khác nhau [41]

Đường dùng Thời gian đạt nồng độ đỉnh

huyết tương

Thời gian bán hủy

Misoprostol chuyển hóa chủ yếu tại gan, chỉ có khoảng 1% dạng hoạt

động của Misoprostol chuyển hóa và bài tiết qua nước tiểu

Misoprostol tương tác với các thuốc giảm đau kháng viêm NonSteroid

trừ Ibuprofen và Diclofenac, do đó có thể sử dụng Ibuprofen và Diclofenac

để giảm đau trong phá thai nội khoa[46] Misoprostol bài tiết qua sữa mẹ, người ta ghi nhận tìm thấy Misoprostol trong sữa mẹ khoảng 1 giờ sau dùng thuốc với nồng độ 7,6 pg/ml nếu dùng liều uống 200 mcg Misoprostol và 20,9

pg/ml nếu dùng liều 600 mcg Trung bình nồng độ thuốc chỉ còn dưới 1pg/ml sau 5 giờ dùng thuốc Vì vậy PTNK có thể áp dụng cho phụ nữ đang cho bú nếu không có chống chỉ định gì khác, và cẩn thận bỏ sữa trong thời gian ít nhất là 5 tiếng sau dùng thuốc

2.3.2.5 Tác dụng không mong muốn của thuốc

Misoprostol tương đối an toàn Các tác dụng không mong muốn thường

gặp như sốt, ớn lạnh, và các tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa: nôn,

buồn nôn, tiêu chảy Ngoài ra các tác dụng khác có thể gặp như nổi đỏ và ngứa lòng bàn tay, nổi mẩn [26]

Bảng 1.4 Tác dụng không mong muốn khi phá thai 3 tháng đầu bằng

Misoprostol đơn thuần (N=47), với liều dùng là 600 mcg [77]

Đa số các tác dụng không mong muốn xuất hiện với tần suất liên quan

đến nồng độ và đường dùng Misoprostol, ví dụ như dùng bằng đường uống

các tác dụng không mong muốn ở đường tiêu hóa gặp nhiều hơn đường đặt

âm đạo Một số trường hợp dùng Misoprostol liều quá cao (trên 1000 mcg/

ngày) có thể có nguy cơ sốt cao không rõ nguyên nhân và không đáp ứng với các thuốc hạ sốt thông thường và có thể dẫn đến tử vong [28] Vì vậy, Tổ chức y tế thế giới khuyến cáo không nên sử dụng quá 1000 mcg/ 24 giờ bất luận loại chỉ định

Gonzalez CH (1998)[48], Orioli IM (2000)[76]ghi nhận tác dụng gây dị

tật ở thai của Misoprostol được ghi nhận khi mẹ sử dụng Misoprostol khi

mang thai sớm như: dị tật hộp sọ, liệt dây thần kinh sọ, khiếm khuyết chi Do

đó, trong những tình huống phá thai nội khoa thất bại có sử dụng Misoprostol,

hút thai hay phá thai ngoại khoa nên được thực hiện hơn là tiếp tục giữ thai

nhằm tránh các dị tật cĩ thể cĩ ở thai nhi do mẹ đã sử dụng Misoprostol trong

những tuần đầu của thai kỳ

3 RA HUYẾT ÂM ĐẠO TRONG PHÁ THAI NỘI KHOA Ở THAI KỲ DƯỚI 50 NGÀY VƠ KINH

Ra huyết âm đạo là một triệu chứng thường gặp và liên quan đến kết quả trong PTNK vì chứng tỏ hiện tượng sẩy thai đang tiến triển

Đặc điểm ra huyết âm đạo trong PTNK bao gồm: Thời điểm bắt đầu ra huyết

âm đạo, thời gian ra huyết âm đạo, lượng huyết ra qua âm đạo

3.1 Thời điểm bắt đầu ra huyết âm đạo

Thời điểm bắt đầu ra huyết âm đạo trong PTNK phụ thuộc vào thuốc

trong PTNK: Mifepristone và Misoprostol Đối với Mifepristone, lúc đầu sử

dụng liều 600 mg nhưng sau nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của việc

dùng Mifepristone liều 200 mg tương đương với liều 600 mg và nhất là sau

kết quả nghiên cứu đa trung tâm ngẫu nhiên cĩ nhĩm chứng của Tổ chức Y tế thế giới [93] , nên hầu hết các trung tâm đều áp dụng liều 200 mg

Mifepristone Tuy nhiên, đối với thời điểm ra huyết âm đạo, nhĩm sử dụng

liều 600mg cĩ tỉ lệ ra huyết âm đạo sau dùng Mifepristone và cĩ tỷ lệ sẩy thai sớm trong vịng 4 giờ sau Misoprostol cao hơn dối với nhĩm dùng liều

200mg, nhưng khơng cĩ sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê giữa hai nhĩm

Bảng 1.5 So sánh ra huyết âm đạo giữa 2 liều Mifepristone 200 mg và

600 mg trong PTNK sớm [31]

Mif 200mg N=110

Mif 600mg N=110

Ýnghĩa thống kê

Ra huyết ÂĐ sau Mifepristone 60 (54,5%) 67 (61%) Khơng

Sẩy thai trong vịng 4 giờ sau

Misoprostol

70 (63,6%) 81 (73,6%) Khơng

Ngoài ra thời điểm ra huyết âm đạo cũng thay đổi với liều dùng và

đường dùng Misoprostol Theo nghiên cứu của Jean Pierre Guengant và cộng

sự [57]: 92 đối tượng nghiên cứu có thai dưới 50 ngày vô kinh sử dụng phác

đồ 600 mg Mifepristone và 400 mcg Misoprostol uống sau 48 giờ, ghi nhận

khoảng 1/5 các trường hợp (19.6%) có hiện tượng ra huyết âm đạo sau uống

Mifepristone, trung bình 16,7 giờ sau uống Mifepristone 68,2% đối tượng

nghiên cứu có ra huyết âm đạo sau uống Misoprostol, trung bình 3,4 giờ, mặc

dù có người ra huyết âm đạo sau 15 phút và cũng có người sau 48 giờ dùng

Mifepristone và 800 mcg Misoprostol đặt âm đạo sau hoặc 24 giờ, hoặc 48

giờ hoặc 72 giờ cho thấy thời điểm ra huyết âm đạo: 21% ra huyết trước khi

dùng Misoprostol, cụ thể là 11% ở nhóm dùng Misoprostol sau 24 giờ, 22% ở

nhóm dùng sau 48 giờ và 33% ở nhóm dùng sau 72 giờ, với sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê (p< 0,001) Các trường hợp ra huyết sau khi dùng

Misoprostol, khoảng 50% ra huyết âm đạo sau 2 giờ dùng Misoprostol và

85% sau 4 giờ Thời điểm ra huyết âm đạo trung bình lần lượt ở 3 nhóm dùng Misosprostol sau 24 giờ, 48 giờ và 72 giờ là: 2 giờ 42 phút ± 1giờ 52; 2giờ 36

phút ± 2giờ, 2giờ 46 phút ± 2 giờ (p=0,442) sau dùng Misoprostol.

3.2 Thời gian ra huyết âm đạo

Thời gian ra huyết âm đạo trong PTNK thường dài hơn so với phá thai ngoại khoa trung bình là 11,06 ngày so với 5,1 ngày (t test = 24,47, p=0,001),

Nguyễn T.B Nga (2006) [11] Kết quả này cũng tương tự trong các nghiên cứu của Elul B [38], Nguyễn Thị Như Ngọc [72]

Tuy nhiên thời gian ra huyết trung bình trong PTNK sớm cũng thay đổi qua các nghiên cứu, cĩ lẽ là do sử dụng các phác đồ phá thai khác nhau, khác

về liều dùng, đường dùng và khoảng cách dùng của Misoprostol, trung bình

từ 9-13 ngày [77]

Bảng 1.6 So sánh thời gian ra huyết âm đạo trung bình trong phá thai nội

khoa sớm giữa các phác đồ khác nhau

mẫu

ra huyết trung bình

Ý nghĩa thống

kê

NguyễnT.BạchNga[11] 431 200 mg Mifepristone, 48 giờ

sau Misoprostol 400mcg

11,06 ngày HồngT.DiễmTuyết[19] 600 200 mg Mifepristone, 24 giờ

sau Misoprostol 600 mcg

9±4 ngày

Oi Shan Tang [73] 150 200 mg Mifepristone, 48 giờ

sau 800 mcg Misoprostol uống

hay đặt ÂD

15,6 ngày Khơng

Ra huyết âm đạo kéo dài

Ra huyết âm đạo trong PTNK sớm trung bình 9-13 ngày, được đánh giá

là dài hơn so với phá thai ngoại khoa bằng hút thai [11], chính vì lẽ đĩ ra huyết âm đạo trong PTNK là một trong những yếu tố làm giảm khả năng chấp nhận của bệnh nhân Khắc phục tình trạng ra huyết âm đạo kéo dài sau PTNK

sẽ gĩp phần làm tăng mức độ hài lịng và sự chấp nhận của bệnh nhân hơn với phương pháp phá thai này

Tỉ lệ ra huyết kéo dài thường thay đổi trong các nghiên cứu Cĩ những nghiên cứu sử dụng việc đánh giá ra huyết âm đạo kéo dài dựa vào cảm giác

chủ quan của bệnh nhân ví dụ như so sánh với số ngày hành kinh như trong nghiên cứu của Nguyễn Như Ngọc và cộng sự [72], 49% bệnh nhân PTNK đánh giá ra huyết âm đạo dài hơn dự kiến và có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê so với nhóm phá thai ngoại khoa là 24%

Ngoài ra, ra huyết âm đạo trên 14 ngày thường được chọn là mốc để xem là ra huyết kéo dài trong đa số các nghiên cứu trong và ngoài nước Thực vậy, ở đa số các trung tâm cung cấp dịch vụ phá thai, 14 ngày sau phá thai nội khoa là thời điểm khuyến cáo bệnh nhân quay trở lại cơ sở y tế để tái khám đánh giá kết quả điều trị Phần lớn các trường hợp PTNK đều không còn ra huyết âm đạo ở thời điểm này, do đó nếu còn ra huyết có thể xem là bất thường Bên cạnh đó, ra huyết âm đạo kéo dài trên 14 ngày bắt đầu gây khó khăn cho sinh hoạt hàng ngày, những hoạt động trong cuộc sống và công việc của người phụ nữ

Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Bạch Nga [11], chỉ có 14,4% bệnh nhân phá thai nội khoa cho rằng phá thai nội khoa dài hơn mong đợi so với 5,4% ở nhóm phá thai ngoại khoa Tỉ lệ bệnh nhân phá thai nội khoa có số ngày ra huyết trên 14 ngày thay đổi từ 6.8% đến 25%, có lẽ liên quan đến tuổi thai và phác đồ sử dụng Đối với nghiên cứu Nguyễn Thị Bạch Tuyết [18], tỉ

lệ ra huyết âm đạo trên 14 ngày là 15%, tương đương với nghiên cứu của Jean Piere Guengant và cộng sự [57] tỉ lệ ra huyết âm đạo trên 2 tuần 18,5% mặc

dù phác đồ sử dụng khác (600 mg Mifepristone và 400 mcg Misoprostol sau

36-48 giờ bằng đường âm đạo) với cùng tuổi thai dưới 50 ngày vô kinh

Ra huyết âm đạo sau PTNK trên 2 tuần dược xem là ra huyết âm đạo kéo dài Trong các nghiên cứu cho thấy ra huyết âm đạo kéo dài sau PTNK sớm thường có mối liên quan với hiện tượng buồng tử cung còn sót mô thai [53]

Bên cạnh đó, cũng có khá nhiều các trường hợp buồng tử cung hoàn toàn trống nhưng vẫn ra huyết âm đạo Trong những trường hợp này, nguyên

nhân không biết rõ, một số cho rằng có sự mất quân bình nồng độ Estrogen và

Progesterone, nhưng cũng có quan điểm cho rằng có hiện tượng viêm mãn

tính nội mạc tử cung Đã có vài nghiên cứu sử dụng nhiều biện pháp khác nhau để giảm tình trạng ra huyết kéo dài trong phá thai nội khoa: dùng liều

Misoprostol lập lại như trong nghiên cứu của Suneetal và cộng sự (2005)

[90] Oi Shan Tang[75], sử dụng thuốc ngừa thai kết hợp ngay vào ngày dùng

Misoprostol để đánh giá lượng máu mất và thời gian ra huyết trong phá thai

nội khoa

Các nghiên cứu đều cho kết quả là không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê về phương diện thời gian ra huyết âm đạo và lượng máu mất trong PTNK khi có những can thiệp như dùng thuốc ngừa thai uống dạng kết hợp,

hay dùng liều Misoprostol lập lại trong 1 tuần sau liều đầu tiên… Tuy nhiên

các nghiên cứu này cỡ mẫu nhỏ chưa đủ thuyết phục hay có một số nhược điểm về phương diện thiết kế để có thể kết luận chính xác và đưa ra khuyến cáo

Do đó, cho đến nay vẫn chưa có biện pháp nào khắc phục được tình trạng ra huyết âm đạo kéo dài sau PTNK

3.3 Lượng máu mất

Đánh giá trực tiếp lượng máu mất trong PTNK thường gặp nhiều khó khăn nên ít có các nghiên cứu liên quan đến vấn đề này Đa số các nghiên cứu đánh giá lượng máu mất dựa vào yếu tố chủ quan tự đánh giá của bệnh nhân bằng cách so sánh lượng máu mất với lượng máu kinh: nhiều hơn, bằng hay ít hơn lượng máu kinh[64] Lượng máu mất trong PTNK trung bình khoảng 75

ml so với lượng máu mất khi hành kinh 50 ml [78]

Trong khi đó, lượng máu mất ở nghiên cứu của Oi Shan Tang [74] được ghi nhận 82,8 gam (19,7-272,2), 94,7 gam (20-318,2) và 88,5 gam (17-

372,7) lần lượt ở các nhóm uống 800mcg Misoprostol, đặt âm đạo 800 mcg

và nhóm uống 400 mcg Không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê về lượng máu mất giữa các nhóm

Nếu so sánh với lượng máu kinh, lượng máu mất trong PTNK rất thay đổi, có khi ít hơn máu kinh, có khi bằng nhưng cũng có những trường hợp ghi nhận nhiều hơn máu kinh Đa số các trường hợp PTNK được ghi nhận có lượng máu mất nhiều hơn máu kinh

Bảng 1.7 Lượng máu mất qua một số nghiên cứu tại Việt Nam

hơn kinh

Bằng kinh

Ít hơn kinh NKHoa [10] 200 mg mif 48g 400 mcg

miso uống

200 mg mif 48g 400 mcg miso ngậm dưới lưỡi

NTBNga

[11]

200 mg mif 48g 400 mcg miso uống

Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng hay sử dụng nồng độ huyết sắc tố để gián tiếp đánh giá tình trạng mất máu trong phá thai nội khoa như Harper C (1998) [52] trong thử nghiệm lâm sàng tại Trung quốc, Cuba và Ấn độ, Jensen JT (1999) [56] tại Hoa kỳ Mặc dù PTNK có tình trạng ra huyết âm đạo kéo dài hơn hút thai [22] [26] [56]nhưng nhìn chung các nghiên cứu đều thống nhất là việc ra huyết âm đạo trong PTNK không gây ra sự khác biệt có

ý nghĩa thống kê về nồng độ huyết sắc tố (Heamoglobin) trước và sau khi phá thai nội khoa

Ra huyết âm đạo nhiều

Ra huyết âm đạo nhiều rất khó xác định trong PTNK hơn là trong phá thai ngoại khoa Trong phá thai ngoại khoa nhân viên y tế dễ dàng kiểm soát

và đánh giá lượng máu mất, nếu trên 250 ml là được xem là ra huyết nhiều trong phá thai ngoại khoa sớm [75] Ngược lại, phá thai nội khoa rất khó xác định chính xác lượng máu mất vì hiện tượng ra huyết âm đạo thường xảy ra khi bệnh nhân ở bên ngoài cơ sở y tế, nhất là càng ngày việc dùng

Misoprostol tại nhà càng được chấp nhận cao[41] [42] [56] Do đó, lượng

máu mất trong PTNK thường được đánh giá bằng cách kết hợp nhiều yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau như thông qua lượng máu thấm băng vệ sinh, sự thay đổi huyết động học, nồng độ huyết sắc tố…

 Lượng máu thấm băng vệ sinh: ra huyết âm đạo nhiều trong phá thai nội khoa khi ra huyết âm đạo ướt đẫm 2 băng vệ sinh dày trong 1 giờ và kéo dài trong 2 giờ liên tiếp

 Thay đổi huyết động học: mạch nhanh là dấu hiệu sớm của thay đổi thể tích tuần hoàn Thay đổi huyết áp, tụt huyết áp tư thế cũng là dấu hiệu sớm Huyết áp tụt hay huyết áp kẹp báo hiệu tình trạng giảm thể tích tuần hoàn một cách nghiêm trọng cần phải bồi hoàn thể tích tuần hoàn nhanh chóng Ngoài

ra, các dấu hiệu như vật vã, bứt rứt, vã mồ hôi, da xanh niêm nhợt… là các triệu chứng bệnh nhân sắp hay đang vào choáng giảm thể tích

 Thay đổi nồng độ huyết sắc tố máu: Nồng độ huyết sắc tố (Hb) phản ánh tình trạng thiếu máu một cách trung thực hơn là dung tích hồng cầu ( hematocrite: hct) nhưng thường nồng độ huyết sắc tố thay đổi chậm khi phản ánh tình trạng mất máu của bệnh nhân Trong đa số các nghiên cứu về phá thai nội khoa, nồng độ huyết sắc tố được đo trước khi phá thai và 2 tuần sau

phá thai Hầu hết các nghiên cứu đều ghi nhận khơng cĩ sự thay đổi đáng kể

về nồng độ huyết sắc tố trước và sau khi PTNK Cĩ một tỉ lệ nhỏ các trường hợp cĩ sự thay đổi đáng kể nồng độ huyết sắc tố, thường các nghiên cứu chọn

sự khác biệt là trên 2g/dl, chiếm tỉ lệ khoảng 5.5% [65]

Bất luận là đánh giá tình trạng ra huyết âm đạo nhiều trong PTNK bằng các yếu tố nào đi nữa một khi xác định cĩ ra huyết âm đạo nhiều bắt buộc cần phải can thiệp tức thời tránh những hậu quả đe dọa tính mạng bệnh nhân, cĩ thể can thiệp bằng thủ thuật hút buồng tử cung để cầm máu và đồng thời truyền dịch hay máu để bồi hồn thể tích tuần hồn Vì vậy, một số các nghiên cứu cũng sử dụng việc can thiệp hút buồng tử cung cầm máu hay truyền máu như là một tiêu chí để phán ánh tình trạng ra huyết nhiều trong nghiên cứu Đa số các nghiên cứu về PTNK sớm dưới 50 ngày vơ kinh đều ghi nhận khoảng 1% các trường hợp cần can thiệp thủ thuật hút cầm máu và 0.1%-0,2% cần truyền máu [47] [50] [87] [22]

Bảng 1.8 So sánh tỉ lệ hút cầm máu và truyền máu giữa các phác đồ phá thai nội khoa sớm

máu (%)

Truyền máu(%)

Yui Tai L [99] 200mg 800 mcg ÂĐ sau 48

giờ

90 thai<50 ngày

VK

Eric A [39] 200mg 800 mcg ÂĐ sau 24

giờ, 48 giờ, 72 giờ

2255 thai<57 ngày VK

0,1% 0

H.T.DTuyết [19] 200mg 600 mcg uống sau

24 giờ

600 thai <50 ngày VK

N.K Hoa [10] 200mg 400 mcg uống sau

48 giờ

185 thai <50 ngày VK

0,05% 0

200mg 400 mcg ngậm dưới

lưỡi sau 48 giờ

185 thai <50 ngày VK

0,05% 0

4 VIÊN THUỐC NGỪA THAI NỘI TIẾT KẾT HỢP VÀ ẢNH HƯỞNG LÊN NỘI MẠC TỬ CUNG

4.1 Cấu tạo viên thuốc ngừa thai uống dạng kết hợp

Viên thuốc ngừa thai uống dạng kết hợp luơn cĩ hai thành phần cơ bản là

Ethinyl Estradiol phát hiện bằng cách thêm gốc ethinyl vào vị trí carbon 17

của phân tử Estradiol đã làm tăng hiệu quả đáng kể khi sử dụng đường uống

ngừa thai kết hợp Một số thuốc thế hệ cũ, thành phần Estrogen sử dụng là

Mestranol ( 3- methyl ether Ethinyl Estradiol) Sau khi uống, Mestranol sẽ

chuyển thành Ethinyl Estradiol trong cơ thể vì Mestranol khơng thể gắn kết trực tiếp với thụ thể Estrogen tại tế bào, nên tác dụng của Mestranol thường thấp hơn Ethinyl Estradiol Ngày nay đa số các thuốc viên ngừa thai kết hợp liều thấp đều chứa Ethinyl Estradiol Việc chuyển hĩa Ethinyl Estradiol thay

đổi tùy từng cá thể và cũng thay đối khác nhau trong các dân số khác nhau

Do đĩ, với thuốc viên ngừa thai kết hợp, tác dụng khơng mong muốn của thuốc cĩ thể xuất hiện ở người này nhưng lại khơng xuất hiện ở người khác

Hình 1.7 Cơng thức hĩa học Ethinyl Estradiol và Mestranol [37]

Nồng độ Ethinyl Estradiol thay đổi trong các thuốc viên ngừa thai kết hợp như 20, 25, 30 hay 50 mcg Nồng độ Ethinyl Estradiol liên quan nhiều đến sự

xuất hiện các tác dụng khơng mong muốn, nồng độ càng cao, tác dụng khơng mong muốn càng nhiều và nhất là nhĩm cĩ nồng độ từ 50 mcg trở lên cĩ liên quan đến gia tăng tỉ lệ thuyên tắc mạch, là một trong những tác dụng khơng mong muốn nghiêm trọng làm gia tăng tỉ lệ tử vong

4.1.2 Progestin

Thành phần Progestin trong viên thuốc ngừa thai kết hợp thay đổi rất

nhiều qua các thế hệ của thuốc viên ngừa thai kết hợp với mục tiêu tối thiểu

hĩa liều dùng, hạn chế tối đa các tác dụng khơng mong muốn do Progestin

Cĩ nhiều dạng Progestin khác nhau dùng trong thuốc viên ngừa thai kết hợp, mỗi loại cĩ những ưu và nhược điểm khác nhau

Tùy theo thành phần Progestin trong viên thuốc ngừa thai uống dạng kết hợp, và hàm lượng Ethinyl Estradiol ở mỗi viên thuốc, người ta chia thuốc

viên ngừa thai kết hợp thành các nhĩm sau [37]:

Thế hệ 1: thuốc chứa 50 mcg hay hơn Ethinyl Estradiol

Thế hệ 2: Ethinyl Estradiol với hàm lượng 20, 30 hay 35 mcg (hàm lượng

thấp)

Progestin: Levonorgestrel, Norgestimate, hay họ Norethindrone

Thế hệ 3: Ethinyl Estradiol với hàm lượng 20, 30 hay 35 mcg (hàm lượng

thấp)

Progestin: Desogestrel hay Gestodene

Thế hệ 4: Ethinyl Estradiol với hàm lượng 20, 30 hay 35 mcg (hàm lượng

thấp)

Progestin: Drospirenone hay Dienogest hay Nomegestrol acetate

Với thuốc thế hệ 4, hạn chế tối đa các tác dụng khơng mong muốn của thuốc

viên ngừa thai kết hợp do thành phần Progestin như đặc tính sinh Androgen,

tính giữ muối nước, làm tăng cân, rối loạn chuyển hĩa mỡ

4.2 Chống chỉ định dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp

Bệnh lý ác tính ở vú, ung thư nội mạc tử cung, ung thư cổ tử cung

Khối u ở vú hay tử cung lệ thuộc Estrogen (u xơ tử cung)

Có bằng chứng đang mắc hay tiền sử đã mắc các bệnh như: thuyên tắc mạch, bệnh lý về máu, bệnh lý tim mạch

Rối loạn chức năng gan, thận, sỏi thận

Bệnh lý nội tiết: bướu độc tuyến giáp (Basedow), u tuyến thượng thận

Rối loạn chuyển hóa như đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa mỡ

4.3 Dược động học

4.3.1 Dạng trình bày

Thuốc được đóng vỉ 21 hay 28 viên, nếu đóng dưới dạng 28 viên thì 07 viên cuối là những viên sắt không chứa các thành phần nội tiết Các viên thuốc được đánh số thứ tự, với các mũi tên hướng dẫn dùng thuốc

Hình 1.8 Các dạng trình bày vỉ thuốc ngừa thai kết hợp

Nguồn: Hình ảnh Scientificamerican.com

4.3.2 Bảo quản

Bảo quản đơn giản, bảo quản ở nhiệt độ phòng, tố nhất ở nhiệt độ từ 15 đến dưới 30 oC Nơi bảo quản thuốc phải tránh ẩm và ánh nắng mặt trời chiếu trực tiếp vào thuốc

4.3.3 Đường dùng

Thuốc được dùng bằng dường uống Trong một số tình huống nôn ói nhiều, theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới có thể dùng viên ngừa thai kết hợp bằng đường đặt âm đạo Tuy nhiên gần đây có các chế phẩm nội tiết kết hợp dạng chích hay dán trên bề mặt da

4.3.4 Hấp thu và chuyển hóa

Cơ chế chuyển hóa của thuốc viên ngừa thai kết hợp nhìn chung là phức tạp và cho đến ngày nay vẫn còn nhiều điều chưa hiểu rõ Bởi vì thuốc

viên ngừa thai kết hợp có hai thành phần chính đó là Ethinyl Estradiol và

Progestin nên cơ chế chuyển hóa của thuốc sẽ là cơ chế chuyển hóa của Ethinyl Estradiol và Progestin

Đối với Ethinyl Estradiol, sau khi uống vào đường tiêu hóa, 50% nồng độ

thuốc sẽ hấp thu vào hệ tuần hoàn, 50% còn lại bị chuyển hóa tại ruột Người ta thấy rằng có nhiều cơ chế chuyển hóa thuốc viên thuốc ngừa thai kết hợp tồn tại, song có lẽ cơ chế thông qua cytochrome 3A4 tại gan là

chính yếu Sau khi hấp thu, Ethinyl Estradiol được các vi trùng đường ruột

chuyền đổi thành dạng tự do, sau đó thông qua nhiều cơ chế thành lập

Estrone, Estradiol và Catechol Estrogen Các dạng Estrogen thông qua 1

hay nhiều lần quá trình glucoronize và sulfate hóa, trong đó estrone sulfate

hóa là dạng chính yếu lưu hành trong máu đến các thụ thể Estrogen khử

sulfate để trở thành dạng tự do và gắn kết với thụ thể và tạo ra các hiệu

ứng[100] Ethinyl Estradiol gắn kết với các chất như UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, trong đó UGT1A1 đóng vai trò chủ yếu Ethinyl Estradiol và

Estrone chuyển hóa thành catechol Estrogen và Quinones là nhờ các chuỗi

ADN Tuy nhiên các chuỗi này được xem là yếu tố gây độc cho di truyền tế bào và một trong những yếu tố làm phát triển ung thư, nhất là ung thư vú

Người ta ghi nhận có sự đa dạng hóa mang tính di truyền của các sản phẩm

chuyển hóa Estrogen trong mạng lưới chuyển hóa phức tạp là do có sự hiện diện của nhiều dạng Estrogen khác nhau giữa các cá thể

Đối với Progestin, quá trình chuyển hóa cũng thông qua cytochrome

3A4 để thành dạng hoạt động và gây ra hiệu ứng tại các thụ thể

Progestin[67]

Một số thuốc có tác dụng tăng cytchrome 3A4 và UGT1A1 như

Griseofulvine, Rifampine, Phenobarbital… do đó làm tăng độ thanh thải cả Ethinyl Estradiol và Progestin nên làm giảm tác dụng ngừa thai khi dùng

phối hợp

4.4 Ảnh hưởng thuốc ngừa thai uống dạng kết hợp trên niêm mạc tử cung

Thành phần thuốc viên ngừa thai kết hợp bao gồm Estrogen và

nên nang nỗn đồn hệ khơng phát triển, do đĩ khơng cĩ nang vượt trội Ngồi ra, với nồng độ thuốc bằng nhau ở mỗi viên thuốc, nên thuốc ngừa thai

đã tạo nên tính ổn đinh của nội mạc tử cung để nội mạc tử cung phát triển giai

đoạn đầu của chu kỳ kinh Bên cạnh đó, Estrogen đĩng vai trị quan trọng làm gia tăng đáng kể tác dụng của các Progestin thơng qua việc gia tăng nồng

độ Progesterone nội bào [37]

Progestin trong thuốc viên ngừa thai kết hợp khơng những cĩ tác dụng

ức chế đỉnh LH gây rụng trứng mà cịn làm cho các tuyến của nội mạc thiểu dưỡng và teo đi

Trong các trường hợp rong kinh rong huyết khơng cĩ nguyên nhân thực thể, thuốc viên ngừa thai kết hợp thường được sử dụng để điều trị với mục đích nhằm ổn định nội mạc tử cung Theo khuyến cáo của Hiệp Hội Sản Phụ khoa Hoa kỳ, thuốc viên ngừa thai kết hợp dùng trong điều trị rong kinh rong huyết cơ năng thường cĩ hiệu quả 70-80% các trường hợp Ngồi ra, thuốc viên ngừa thai kết hợp làm giảm đáng kể lượng máu mất trong các chu kỳ điều trị trên 40-50% phụ nữ rong kinh rong huyết cĩ đáp ứng điều trị Do đĩ, thuốc viên ngừa thai dạng kết hợp được xem như là một trong những lựa chọn hàng đầu của điều trị rong kinh rong huyết khơng phải nguyên nhân thực thể Bên cạnh đĩ, trong một số tình huống ra huyết âm đạo nhiều khơng do các

nguyên nhân thực thể, việc điều trị thường được khuyến cáo với Estrogen liều cao dạng tiêm, nhưng khơng phải cơ sở điều trị nào cũng sẵn cĩ Estrogen

dạng tiêm, trong những tình huống đĩ, viên thuốc ngừa thai kết hợp đĩng vai trị quan trọng giúp giảm tình trạng ra huyết âm đạo trong 48-72 giờ đầu sau điều trị Cơ chế tác dụng của viên thuốc ngừa thai kết hợp trong các trường hợp này là ức chế nội mạc tử cung, biến lớp tế bào màng đáy thành lớp màng rụng giả, sau đĩ tái lập lại chu kỳ nội mạc tử cung mới

Đối với các trường hợp phá thai, nhất là phá thai nội khoa, cơ chế tác dụng của viên thuốc ngừa thai kết hợp chưa được biết rõ Song với nồng độ

Estrogen hằng định được cung cấp sớm ngay sau sẩy thai đã gĩp phần đáng

kể cho nội mạc tử cung tái tạo trong giai đoạn phát triển của chu kỳ nội mạc

tử cung Tuy nhiên sang giai đoạn chế tiết, vì nồng độ Progesterone cĩ ngay

từ đầu chu kỳ liên tục hết chu kỳ nên đã làm cho nội mạc tử cung trở nên khơng thuận lợi cho trứng thụ tinh làm tổ, do các tuyến ở nội mạc tử cung trở nên teo đét Vì vậy cũng gĩp phần giảm chảy máu kinh khi kết thúc vỉ thuốc ngừa thai [37]

4.5 Tác dụng không mong muốnï của thuốc viên ngừa thai kết hợp

Nhìn chung, tác dụng không mong muốn của thuốc viên ngừa thai kết hợp thường hiếm gặp, đặc biệt khi sử dụng thuốc viên ngừa thai kết

hợp có hàm lượng Estrogen thấp và khi sàng lọc cẩn thận các đối tượng sử

dụng

Một số các tác dụng không mong muốn thường gặp như: buồn nôn, nôn, nhức đầu, đau căng ngực Hầu hết các tác dụng phụ này thường thoáng qua, không cần can thiệp đặc hiệu và thường chấm dứt sau 2-3 chu kỳ dùng thuốc Tỉ lệ tác dụng không mong muốnï thường gặp của viên thuốc ngừa thai kết hợp thay đổi theo dân số sử dụng, thay đổi theo loại

thuốc viên ngừa thai kết hợp, tuy nhiên nhìn chung nồng độ Estrogen trong

viên thuốc càng thấp tác dụng không ong muốn càng thấp Cũng tương tự,

loại Progestin trong viên thuốc ngừa thai kết hợp càng thuộc thế hệ sau tác

dụng không mong muốn càng thấp

Ngoài ra, một số các tác dụng không mong muốn trầm trọng khác nhưng cũng rất hiếm gặp hơn như: giảm thị lực, thuyên tắc mạch, đột quỵ, rối loạn chức năng gan, vàng da [79] Tần suất xuất hiện các tác dụng không mong muốn hiếm gặp này lên đến 1/45,000 người dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp Theo khuyến cáo của Hiệp hội sản phụ khoa Hoa Kỳ,

một số đối tượng làm tăng nguy cơ các tác dụng không mong muốn trầm trọng khi dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp bao gồm: bệnh cao huyết áp, bệnh tim mạch, tiền căn tắc tĩnh mạch sâu, cơ địa thuyên tắc mạch, đđái tháo đường có biến chứng, đau đầu migraine, u gan, xơ gan

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Dân số mục tiêu

Các phụ nữ PTNK với thai kỳ dưới 50 ngày vô kinh

2.1.2 Dân số nghiên cứu

Các phụ nữ PTNK với thai kỳ dưới 50 ngày vô kinh tại khoa Kế hoạch hóa gia đình bệnh viện Từ Dũ thành phố Hồ Chí Minh có hiện tượng sẩy thai sau 4 giờ theo dõi tại bệnh viện

2.1.3 Phác đồ phá thai nội khoa sử dụng

PTNK tại khoa Kế hoạch hóa gia đình bệnh viện Từ Dũ trong thời điểm thực hiện nghiên cứu được áp dụng theo phác đồ của hướng dẫn chuẩn quốc gia của Bộ Y tế Việt nam ban hành [17] :

Chỉ định cho thai dưới 50 ngày vô kinh Uống 200 mg Mifepristone ngay khi hoàn tất các thủ tục phá thai nội khoa Uống 400 mcg Misoprostol 36- 48 giờ sau uống Mifepristone Theo dõi tại khoa Kế hoạch hóa gia đình bệnh viện Từ Dũ trong 4 giờ sau uống Misoprostol

Hẹn tái khám đánh giá kết quả, hướng dẫn các dấu hiệu cần đến cơ sở

y tế ngay như ra huyết âm đạo nhiều (trên 2 băng vệ sinh trong một tiếng và kéo dài trong 2 tiếng), sốt kéo dài, đau bụng dữ dội

2.1.4 Tiêu chuẩn đánh giá sẩûy thai

Trong nghiên cứu này, sẩy thai sau uống Misoprostol là một điều kiện để

thu nhận các đối tượng nghiên cứu Do đó xác định sẩy thai là thật sự cần thiết Trong nghiên cứu chúng tôi, các đối tượng tham gia nghiên cứu đều có siêu âm trước khi phá thai nhằm xác định tình trạng thai trong tử cung đồng

thời xác định chính xác tuổi thai [21] [63] Vì vậy, sau khi uống Misoprostol

và theo dõi trong 4 giờ tại viện, việc xác định tình trạng sẩy thai dựa vào các triệu chứng sau:

 Ra huyết âm đạo, có thể thấy túi thai lẫn trong máu âm đạo

 Siêu âm 4 giờ sau uống Misoprostol: lòng tử cung cĩ dạng ứ dịch, không

còn hình ảnh túi thai trong buồng tử cung (Creinin MD (1999) [34], McGalliard C (2004) [69], Cowett A (2010)[32])

2.1.5 Tiêu chí thu nhận đối tượng nghiên cứu

 Tất cả các phụ nữ trên 18 tuổi có thai ngoài ý muốn và chọn PTNK

để chấm dứt thai kỳ tại bệnh viện Từ Dũ

 Tổng trạng và thể tạng tốt

 Có 01 thai bình thường trong tử cung (không nghi ngờ thai ngưng

phát triển, không dấu hiệu dọa sẩûy…), với tuổi thai ở thời điểm ngày đầu tiên tham gia nghiên cưú từ 35 đến dưới 50 ngày vô kinh Việc xác định tuổi thai được xác định bởi siêu âm được thực hiện tại khoa Chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Từ Dũ

 Nồng độ huyết sắc tố trên 10g/dl

 Sẩy thai trong vòng 4 giờ theo dõi tại viện sau khi uống

Misoprostol

 Đồng ý tham gia nghiên cứu

 Chấp nhận tuân thủ các qui định của nghiên cứu

 Chấp nhận hút buồng tử cung nếu trong quá trình theo dõi có ra

huyết âm đạo nhiều đe dọa tính mạng hay ra huyết âm đạo kéo dài có nguy cơ nhiễm trùng

 Chấp nhận sử dụng băng vệ sinh được phát trong nghiên cứu mà

không sử dụng loại băng nào khác

 Chấp nhận ngừa thai bằng bao cao su trong chu kỳ đầu tiên sau

PTNK

 Biết đọc và biết viết chữ Việt nam

 Có số điện thoại và địa chỉ liên lạc rõ ràng

2.1.6 Tiêu chí loại trừ

Đối tượng sẽ không được chọn vào nghiên cứu nếu có một trong các tình trạng sau:

 Do chống chị định phá thai nội khoa như:

 Dị ứng, đặc biệt với Mifepristone và Misoprostol

 Bệnh lý tuyến thượng thận

 Ung thư lệ thuộc Steroid

 Thiếu máu

 Hẹp van 2 lá, huyết áp tối đa dưới 90 mmHg hay tối thiểu trên 90 mmHg

 Tăng nhãn áp

 Ngoài ra có một số chống chỉ định tương đối như: đang mang vòng tránh thai, đang cho con bú, vết mổ cũ tại tử cung hay có bất thường tại cổ tử cung

 Do chống chỉ định dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp:

 Tiền sử thuyên tắc mạch

 Đái tháo đường

 Đau nửa đầu

 Đột quỵ, bệnh lý mạch vành, bệnh lý van tim

 Bệnh viêm gan, xơ gan, u gan hay bệnh lý túi mật

 Đang sử dụng các loại thuốc: Phenyltoin, Carbamazepin,

 Xuất hiện một bệnh cấp tính nặng hay phải dùng một loại thuốc nào

có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu trong suốt thời gian theo dõi của nghiên cứu

 Phiếu thu thập số liệu không điền đầy đủ thông tin cần thiết liên quan

đến các mục tiêu nghiên cứu

 Có ít nhất 03 trong tổng số 21 viên thuốc ngừa thai kết hợp hay giả

dược quên không dùng khi tham gia nghiên cứu

2.2 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được thực hiện với thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

mù đôi có nhóm chứng

2.3 CỠ MẪU

Mục tiêu chính trong nghiên cứu là so sánh tỉ lệ ra huyết âm đạo kéo dài trên 14 ngày giữa hai nhóm có dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp và nhóm dùng giả dược Qua tổng quan y văn tại Việt nam cho đến nay chưa cĩ nghiên cứu về vấn đề này được báo cáo nên chưa cĩ các tỉ lệ ra huyết âm đạo kéo dài trên 14 ngày của hai nhóm nhằm đáp ứng cho việc tính cỡ mẫu cho nghiên cứu, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu dẫn đường trên 60 đối tượng tham gia nghiên cứu trong đó có 30 đối tượng dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp và 30 đối tượng dùng giả dược cũng được phân bố ngẫu nhiên mù đôi

Nghiên cứu dẫn đường giúp xác định tỉ lệ ra huyết kéo dài trên 14 ngày

ở hai nhóm để tính cỡ mẫu cho nghiên cứu chính, đồng thời là cơ sở thực tiễn chỉnh sửa lại bộ câu hỏi thu thập số liệu, cách hướng dẫn các đối tượng tham gia nghiên cứu ghi chép nhật ký điều trị, và hoàn chỉnh hơn qui trình thu thập số liệu

Theo công thức tính cỡ mẫu [85]: