nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo sát dược động học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC ---------- NGUYỄN THANH QUÂN NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC Cần Thơ, 12  2013 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC ---------- NGUYỄN THANH QUÂN NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC MÃ SỐ: TN 393 HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS. LÊ THANH PHƯỚC Cần Thơ, 12  2013 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ NAM KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT Độc lập  Tự  Hạnh phúc ---------- NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN 1. Cán hướng dẫn: TS. Lê Thanh Phước 2. Đề tài: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ khảo sát dược động học. 3. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thanh Quân MSSV: 2102472 Lớp: Hóa Dược  Khóa 36 4. Nội dung nhận xét: a. Nhận xét hình thức luận văn tốt nghiệp: . . b. Nhận xét nội dung luận văn tốt nghiệp: . . . c. Nhận xét sinh viên thực đề tài: . . . d. Kết luận, đề nghị, điểm: . . . Cần Thơ, ngày .tháng .năm 2013 Cán hướng dẫn TS. Lê Thanh Phước TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ NAM KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT Độc lập  Tự  Hạnh phúc ---------- NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN 4. Cán phản biện: 5. Đề tài: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ khảo sát dược động học. 6. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thanh Quân MSSV: 2102472 Lớp: Hóa Dược  Khóa 36 4. Nội dung nhận xét: e. Nhận xét hình thức luận văn tốt nghiệp: . . . f. Nhận xét nội dung luận văn tốt nghiệp: . . . g. Nhận xét sinh viên thực đề tài: . . . h. Kết luận, đề nghị, điểm: . . . Cần Thơ, ngày .tháng .năm 2013 Cán phản biện LỜI CẢM ƠN Trong trình thực đề tài, học hỏi nhiều kiến thức, kinh nghiệm kỹ chuyên môn bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô bạn bè, người hướng dẫn, giúp đỡ đóng góp ý kiến cho tôi. Tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: TS. Lê Thanh Phước, Bộ môn Hóa học – Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại Học Cần Thơ. Thầy dành nhiều thời gian hướng dẫn tận tình, truyền đạt kinh nghiệm, đồng thời giúp biết cách tự học, tự tìm tòi nghiên cứu để hoàn thành tốt đề tài. Thầy tạo điều kiện tốt cho suốt thời gian nghiên cứu thực đề tài. Những lời thầy hướng dẫn, gợi ý thắc mắc hay gặp khó khăn tia sáng mở đường giúp hoàn thành đề tài này. Các Thầy Cô, môn Hóa học môn Sinh học – Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại Học Cần Thơ tạo điều kiện thuận lợi cho hoàn thành trình thực nghiệm. Các anh chị bạn – Những người đồng hành, chia sẻ kinh nghiệm giúp đỡ nhiều suốt thời gian qua. Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình người thân yêu chỗ dựa tinh thần, nguồn động viên, khuyến khích giúp vượt qua khó khăn suốt trình học tập thực đề tài. Xin chân thành cảm ơn ! Cần Thơ, ngày .tháng .năm 2013 Nguyễn Thanh Quân TÓM TẮT Mục tiêu đề tài “Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ khảo sát dược động học” tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ khác khảo sát dược động học. Phương pháp sử dụng phương pháp kết tinh khác (kết tinh lạnh, bốc dung môi, khuếch tán hai dung môi, khuếch tán,…). Khảo sát độ hòa tan tinh thể thu dung dịch đệm phosphate 0,1 N. Sau tháng, đề tài thu kết tạo tinh thể paracetamol với kích thước nhỏ khác từ 12,44 μm đến 10,5 mm. Đề tài xác định tỉ lệ: (tinh thể 12,44 μm):3 (tinh thể 237 μm):5 (tinh thể 540 μm):4 (tinh thể 2,14 mm) với tổng 500 mg, cho kết thuốc nhanh đạt tới nồng độ đỉnh trì nồng độ tốt hapacol 650 mg panadol 500 mg. Với kết ý tưởng cải tiến thuốc việc phối trộn tỉ lệ tinh thể paracetamol kích thước khác hoàn toàn khả quan thực được. Từ khóa: paracetamol, hapacol, panadol, dược động học, kết tinh. ABSTRACT The purpose of “Preparation and pharmacokinetic evaluation of small sizes paracetamol crystals” thesis is to devise various sizes of paracetamol in crystal form and to study their pharmacokinetic. The method were used crystallization (cold crystallization, solvent evaporation, diffusion two solvent, vapor diffusion,…). The solubility of these crystals was carried out in 0.1 N phosphate buffer. After months, thesis created various sizes of paracetamol crystals (12,44 μm - 10,5 mm). Thesis also identified ratio: (crystal 12.44 μm):3 (crystal 237 μm): (crystal 540 μm): (crystal 2,14 mm) with total of 500 mg, which helps drug to achieve Cmax faster and to maintain efficient concentration better than 650 mg of hapacol and 500 mg of panadol. With these results, the idea of improving drug by mixing different ratio of paracetamol crystals is satisfactory and feasible. Key words: paracetamol, hapacol, panadol, pharmacokinetic, crystallization. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Năm học 2013-2014 Đề tài: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ khảo sát dược động học. LỜI CAM ĐOAN Tôi tên Nguyễn Thanh Quân, tác giả luận văn xin cam đoan chỉnh sửa theo ý kiến góp ý Thầy, Cô phản biện Hội đồng chấm luận văn. Cần thơ, ngày 23 tháng 12 năm 2013 Sinh viên cam đoan Nguyễn Thanh Quân Luận văn tốt nghiệp đại học chuyên ngành: Hóa Dược Mã số: TN 393 Đã bảo vệ duyệt Hiệu trưởng . Trưởng khoa Trưởng chuyên ngành Cán hướng dẫn TS. Lê Thanh Phước MỤC LỤC LỜI CÁM ƠN . .iii TÓM TẮT . .iv ABSTRACT v LỜI CAM ĐOAN . .vi MỤC LỤC . vii DANH MỤC BẢNG .x DANH MỤC HÌNH .xi DANH MỤC TỪ VIẾT TẮC …xiii Chương 1: GIỚI THIỆU 1.1. Đặt vấn đề 1.2. Mục tiêu nghiên cứu . 1.3. Nội dung nghiên cứu Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL 2.1.1. Lịch sử phát paracetamol [16] 2.1.2. Tính chất 8], [16] 2.1.3. Dược lý [8], [10], [16] 2.1.4. Độc tính 3], [8] 10 2.1.5. Áp dụng điều trị [1], [2], [3] . 12 2.2. TỔNG QUAN VỀ TINH THỂ VÀ KẾT TINH 13 2.2.1. Tinh thể [6], [9], [14] . 13 2.2.2. Kết tinh [9], [14], [15] 16 Chương 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 19 3.1. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ, NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT 19 3.1.1. Thiết bị . 19 3.1.2. Dụng cụ 19 3.1.3. Nguyên liệu hóa chất 20 3.2. GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC THIẾT BỊ SỬ DỤNG 20 3.2.1. Máy đo quang phổ hấp thu UV-Vis. . 20 3.2.2. Kính hiển vi điện tử quét (SEM) . 21 3.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 23 3.3.1. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp kết tinh lạnh 23 3.3.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp bốc dung môi 24 3.3.3. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp khuếch tán hai dung môi . 24 3.3.4. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp khuếch tán . 25 3.4. Thực nghiệm 26 3.4.1. Địa điểm thời gian thực 26 3.4.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp kết tinh lạnh 27 3.4.3. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp bốc dung môi 27 3.4.4. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp khuếch tán hai dung môi . 28 3.4.5. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp khuếch tán . 28 3.4.6. Phương pháp nghiền ướt . 29 Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 30 4.1. KẾT QUẢ CÁC THÍ NGHIỆM CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL KÍCH THƯỚC NHỎ. . 30 4.1.1. Phương pháp kết tinh lạnh 30 4.1.2. Phương pháp bốc dung môi 34 4.1.3. Phương pháp khuếch tán hai dung môi . 36 4.1.4. Phương pháp khuếch tán . 37 4.1.5. Phương pháp nghiền ướt . 38 4.2. KHẢO SÁT ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC KÍCH THƯỚC TINH THỂ PARACETAMOL . 40 4.2.1. Xây dựng đường chuẩn . 40 10 0,6726 15 0,9869 20 1,3126 25 1,6480 Hình 4.17: Đường chuẩn paracetamol 4.2.2. Khảo sát độ hòa tan tinh thể paracetamol kích thước khác Cân mg tinh thể paracetamol kích thước 12,44 μm, 68 μm, 107 μm, 237 μm, 540 μm, 900 μm, 2,14 mm cho vào cốc 500 mL riêng biệt, cho vào cốc 300 mL dung dịch đệm phosphate 0,1 N (pH = 7,4), khuấy với tốc độ 100 rpm máy khuấy trục. Lần lượt rút 10 mL dung dịch mẫu thời điểm: phút, phút, 10 phút, 15 phút, 20 phút, 25 phút, 30 phút, 40 phút, 50 phút, 60 phút, 75 phút, 90 phút, 105 phút, 120 phút. Bổ sung dung dịch đệm phosphate tương ứng sau lần hút. Đo giá trị UV dung dịch rút thời điểm. 30 25 Tt 12.44 μm (A) 20 Tt 68 μm (B) Tt 107 μm (C) Nồng độ 15 (ppm) Tt 237 μm (D) Tt 540 μm (E) Tt 900 μm (G) Tt 2.14 mm (H) 10 0 20 40 60 80 100 120 140 Thời gian (phút) Hình 4.18: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian 30 25 Tt 12.44 μm (A) 20 Tt 68 μm (B) Nồng độ 15 (ppm) Tt 107 μm (C) 10 Tt 900 μm (G) Tt 237 μm (D) Tt 540 μm (E) Tt 2.14 mm (H) 0 10 20 30 40 50 60 70 Thời gian (phút) Hình 4.19: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc 60 phút đầu 100 90 80 70 Phần trăm lượng thuốc (%) A 60 B 50 C D E 40 30 G H 20 10 10 15 20 25 30 40 50 Thời gian (phút) Hình 4.20: Đồ thị biểu diễn phần trăm lượng thuốc hòa tan theo thời gian Nhận xét: Đối với Tt có kích thước nhỏ Tt 12,44 μm, Tt 68 μm hòa tan nhanh vào dung dịch đệm, Tt hoà tan hoàn toàn vào dung dịch vòng đến phút, đó, để đạt Tt 237 μm Tt 540 μm phải cần 20 phút 30 phút tương tự Tt có kích thước lớn Tt 900 μm, Tt 2,14 mm phải cần tới 40 đến 50 phút. Tuy nhiên, Tt 12,44 μm, Tt 68 μm lại không trì nồng độ tốt Tt 900 μm Tt 2,14 mm. Cụ thể xét thời gian 120 phút nồng độ thuốc Tt 12,44 μm 16,0539 (ppm) Tt 900 μm Tt 2,14 mm 18,4192 (ppm) 18,8157 (ppm). Từ kết nhận định trên, đưa vào thuốc kích thước Tt khác với tỉ lệ hợp lý, nhằm Tt nhỏ hòa tan nhanh làm thuốc mau đạt tới nồng độ có hiệu lực tác động hay ngưỡng MEC, Tt lớn hoàn tan chậm giúp thuốc kéo dài thời gian tác dụng. 4.3. Nghiên cứu tỉ lệ kích thước tinh thể paracetamol khảo sát độ hòa tan. 4.3.1. Khảo sát khả phóng thích hapacol 650 mg panadol 500 mg. Cho lượng tương ứng 500 mg paracetamol viên nén hapacol 650 mg panadol 500 mg vào hai cốc L riêng biệt, thêm vào cốc L dung dịch đệm phosphate 0,1 N (pH = 7,4), khuấy với tốc độ 100 rpm máy khuấy trục. Lần lượt rút 10 mL dung dịch mẫu thời điểm: phút, 10 phút, 15 phút, 20 phút, 25 phút, 30 phút, 40 phút, 50 phút, 60 phút, 75 phút, 90 phút, 105 phút, 120 phút. Bổ sung dung dịch đệm phosphate tương ứng sau lần rút. Pha loãng dung dịch thu sau lần rút 18 lần dung dịch đệm phosphate. Đo giá trị UV dung dịch rút thời điểm xác định lượng thuốc có dung dịch thời điểm xác định đó. Thí nghiệm khảo sát lặp lại ba lần thuốc. Bảng 4.7: Kết đo UV hai thuốc thương mại (ppm) Thời gian (phút) Hapacol 650 mg Panadol 500 mg 22,8593 18,0293 10 24,2014 22,876 15 23,1166 22,9897 20 22,428 22,8633 25 21,6263 22,7989 30 21,1294 22,621 40 20,2333 22,5281 50 19,5417 22,1156 60 18,8687 22,1053 75 18,2681 21,8037 90 17,6457 20,9142 105 17,2211 20,7389 120 16,6645 20,1176 30 25 20 Nồng độ 15 (ppm) Panadol 500 mg Hapacol 650 mg 10 0 20 40 60 80 100 120 140 Thời gian (phút) Hình 4.21: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian Nhận xét: Dựa vào đồ thị ta thấy, thời gian thuốc đạt nồng độ đỉnh hai thuốc gần (khoảng 10 phút). Tuy nhiên, xét phút đầu hapacol 650 mg có nồng độ cao 22,8593 (ppm) panadol 500 mg 18,0293 (ppm) đồng nghĩa với việc lượng thuốc hapacol phóng thích nhiều hơn. Kết thu cho thấy ưu điểm bật panadol 500 mg thời gian trì nồng độ tốt hapacol 650 mg. Chẳng hạn xét thời điểm 30 phút, nồng độ panadol 500 mg 22,621 (ppm) hapacol 650 mg giảm xuống 21,1294 (ppm). Với ưu điểm uống panadol 500 mg thuốc trì tác dụng hapacol 650 mg. Tuy nhiên, khoảng cách hai lần uống người lớn hai thuốc gần từ - giờ, xét viên nén lượng paracetamol hapacol 650 mg lớn panadol 500 mg, viên panadol 500 mg có kích thước nhỏ hapacol 650 mg, tạo cảm giác dễ uống hơn. Từ ưu điểm trên, với phần panadol 500 mg nhập từ nước nên giá thành panadol 500 mg cao gấp giá thành hapacol 650 mg Dược Hậu Giang. Từ kết khảo sát thu hai thuốc định hướng cho nghiên cứu nghiên cứu tỉ lệ kích thước tinh thể khác khảo sát độ hòa tan chúng với hy vọng đẩy nhanh thời gian thuốc đạt nồng độ đỉnh, nhỏ 10 phút trì nồng độ, kéo dài tác dụng. 4.3.2. Khảo sát độ hòa tan tỉ lệ kích thước tinh thể 4.3.2.1. Tỉ lệ 3B:3D:4E (tổng 500 mg) Cho vào cốc L, 150 mg Tt 68 μm (B), 150 mg Tt 237 μm (D), 200 mg Tt 540 μm (E). Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung dịch đệm phosphate tương tự khảo sát khả phóng thích hai thuốc thương mại. Kết đo UV thể Bảng 4.8. 30 25 20 Nồng độ 15 (ppm) Panadol 500 mg Hapacol 650 mg Tỉ lệ 3B:3D:4E 10 0 20 40 60 80 100 120 140 Thời gian (phút) Hình 4.22: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian Nhận xét: Với tỉ lệ 3B:3D:4E thời gian thuốc đạt nồng độ đỉnh 20 phút, chậm so với thuốc thương mại. Tuy nhiên thuốc lại trì nồng độ tốt so với hapacol 650 mg, chẳng hạn xét 120 phút nồng độ thuốc tỉ lệ 18,3328 (ppm), nồng độ thuốc hapacol 650 mg giảm xuống 16,6645 (ppm). Để thuốc đạt nồng độ đỉnh nhanh so với hai thuốc thương mại, Tt 12,44 μm đưa vào thay cho Tt 68 μm với mục đích Tt nhỏ hơn, hòa tan nhanh tăng lượng Tt 540 μm lên nhằm trì nồng độ thuốc. 4.3.2.2. Tỉ lệ 3A:3D:5E (tổng 500 mg) Cho vào cốc L, 136 mg Tt 12,44 μm, 136 mg Tt 237 μm, 228 mg Tt 540 μm. Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung dịch đệm phosphate tương tự khảo sát khả phóng thích hai thuốc thương mại. Kết đo UV thể Bảng 4.8. 30 25 20 Panadol 500 mg Nồng độ 15 (ppm) Hapacol 650 mg Tỉ lệ 3A:3D:5E 10 0 20 40 60 80 100 120 140 Thời gian (phút) Hình 4.23: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian Nhận xét: Với tỉ lệ 3A:3D:5E nồng độ đỉnh thuốc đạt nhanh so với hai thuốc thương mại (5 phút), trì nồng độ tốt so với hapacol 650 mg, nhiên panadol 500 mg. Cụ thể xét 120 phút nồng độ panadol 500 mg 20,1176 (ppm), tỉ lệ 19,7456 (ppm), hapacol 650 mg giảm xuống 16,6645 (ppm). Tiếp tục nghiên cứu tỉ lệ với mục đích trì nồng độ tốt hơn, Tt 2,14 mm thêm vào với mục đích Tt lớn, hòa tan chậm trì nồng độ tốt hơn. 4.3.2.3. Tỉ lệ 3A:3D:5E:2H (tổng 500 mg) Cho vào cốc L, 115 mg Tt 12,44 μm, 115 mg Tt 237 μm, 192 mg Tt 540 μm, 78 mg Tt 2,14 mm. Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung dịch đệm phosphate tương tự khảo sát khả phóng thích hai thuốc thương mại. Kết đo UV thể Bảng 4.8. 30 25 20 Panadol 500 mg Nồng độ 15 (ppm) Hapacol 650 mg Tỉ lệ 3A:3D:5E:2H 10 0 20 40 60 80 100 120 140 Thời gian (phút) Hình 4.24: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian Nhận xét: Tỉ lệ cho kết tốt, thuốc đạt nồng độ đỉnh nhanh (5 phút) trì nồng độ tốt, cụ thể 120 phút nồng độ thuốc 20,7456 (ppm), panadol 500 mg 20,1176 (ppm). Tuy nhiên, chênh lệch hai nồng độ thấp. Vì thế, tiếp tục tăng lượng Tt 2,14 mm nhằm trì nồng độ tốt nữa. 4.3.2.4. Tỉ lệ 3A:3D:5E:4H (tổng 500 mg) Cho vào cốc L, 100 mg Tt 12,44 μm, 100 mg Tt 237 μm, 167 mg Tt 540 μm, 133 mg Tt 2,14 mm. Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung dịch đệm phosphate tương tự khảo sát khả phóng thích hai thuốc thương mại. Kết đo UV thể Bảng 4.8. 30 25 20 Panadol 500 mg Nồng độ 15 (ppm) Hapacol 650 mg Tỉ lệ 3A:3D:5E:4H 10 0 20 40 60 80 100 120 140 Thời gian (phút) Hình 4.25: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian Nhận xét: Tỉ lệ 3A:3D:5E:4H cho kết tốt, thuốc đạt nồng độ đỉnh vòng phút, trì nồng độ tốt, đạt nồng độ 21,2457 (ppm) 120 phút, cao nồng độ panadol 500 mg thời điểm (20,1176 (ppm)). 35 MTC 30 Nồng độ (ppm) 25 20 15 10 MEC 0 50 100 150 Thời gian (phút) 200 250 Hình 4.26: Thời gian tác dụng paracetamol Kết luận: Từ kết thu sau nghiên cứu tỉ lệ với tỉ lệ 3A:3D:5E:4H, đáp ứng mục đích nghiên cứu tìm tỉ lệ kích thước Tt, cho, thuốc nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trì nồng độ tốt so với hai thuốc thương mại. Cụ thể, với tỉ lệ thuốc đạt nồng độ đỉnh (22,21 (ppm)) phút đầu trì tốt hai thuốc thương mại, sau gần nồng độ thuốc 21,2457 (ppm), cao so với hai thuốc thương mại. Chương 5: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ 5.1. Kết luận Sau gần tháng thực hiện, đề tài hoàn thành theo mục tiêu đặt ban đầu với kết sau: Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ từ phương pháp kết tinh khác nhau. Khảo sát độ hòa tan tinh thể có kích thước nhỏ khác môi trường pH 7,4, pH sinh lý. Khảo sát khả phóng thích thuốc hapacol 650 mg panadol 500 mg. Nghiên cứu chọn tỉ lệ kích thước tinh thể nhằm đẩy nhanh thời gian khởi đầu tác động trì nồng độ tác động (tỉ lệ 3A:3D:5E:4H). Từ đó, đưa vào thuốc tinh thể paracetamol với kích thước khác với mục đích, tinh thể nhỏ hòa tan nhanh, làm thuốc mau đạt đến nồng độ có hiệu lực tác động, tinh thể lớn hòa tan chậm giúp thuốc trì nồng độ có hiệu lực tác động, kéo dài thời gian tác dụng. 5.2. Kiến nghị Do khả thời gian có hạn, nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp kết tinh kiến thức điều kiện phòng thí nghiệm cho phép. Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến kích thước tinh thể nồng độ, nhiệt độ, thời gian. Vì vậy, đề nghị số hướng nghiên cứu sau này: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ phương pháp kết tinh khác (thăng hoa, đối lưu,…). Khảo sát khả phóng thích thuốc số biệt dược khác paracetamol. Tiếp tục nghiên cứu tỉ lệ kích thước tinh thể paracetamol nhằm tìm tỉ lệ tối ưu để thuốc mau đạt đến nồng độ có hiệu lực tác dụng kéo dài thời gian tác dụng. Tiến hành thử nghiệm in vivo. TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt  PGS.TS Mai Tất Tố TS. Vũ Thị Trâm, 1998. Dược lý học. Nhà xuất y học, Bộ y tế. Hà Nội. Trang 53-55.  GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền GS.TS J.R.B.J. Brouwers, Dược lý lâm sàng  Những nguyên lý sử dụng thuốc điều trị. Nhà xuất y học, Bộ y tế. Hà Nội.  TS. Dương Xuân Chữ, TS. Phạm Thành Suôl, ThS. Cao Thị Kim Hoàng ThS. Lê Kim Khánh, Dược Lý Học, Bộ môn Dược Lý - Dược Lâm Sàng, Khoa Dược, Đại Học Y Dược Cần Thơ, Cần Thơ.  Nguyễn Dương Thanh Tuyền, 2013, Chế tạo hạt chitosan kích thước nhỏ làm chất mang thuốc, Đề tài nghiên cứu khoa học sinh viên ngành Hóa Dược, Đại học Cần Thơ, Cần Thơ. 33-36. Tài liệu tiếng Anh  G. Murtaza, S. A. Khan, A. Sharbbir, Development of a UV-Spectrophotometric method for the simultaneous determination of aspirin and paracetamol in tablets, Scientific Research and Essay, 2011, (2), 417-421.  Zoltan K. Nagy, Jia W. Chew, Mitsuco Fujiwara and Richard D. Braatz, Advances in the modeling and control of batch crystallizers, University of illinois at Urbana-Champaign, Department of Chemical and Biomolecular Engineering 600 South Mathews Avenue, Urbana.  M. B. Jalali, K. Adibkia, H. Valizadeh, M. R. S. Shadbad, A. Nolhodchi, Y. Omidi, G. Mohammadi, S. H. Nezhadi, M. Hasan, Kinetic analysis of drug release from nanoparticles, Journal of Pharmaceutical Science, 2008, 11 (1), 167-177.  N. V. Chandrasekharan el. al, COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression, Proceedings of National Academy of Sciences USA, 2002, 99, 13926-13931.  R. A. Granberg, K. C. Rasmuson, Solubility of paracetamol in pure solvents, Journal of Chemical Engineering Data, 1999, 44 (6), 1391-1395.  R. J. Flower and J. R. Vane, Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol), Nature., 1972, 240, 410-411.  S. Dash, P. N. Murthy, L. Nath, P. Chowdhury, Kinetic modeling on drug release from controlled drug delivery systems, Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug research, 2010, Vol. 67 No. 3, 217-233.  V. Bansal, P. K. Sharma, N. Sharma, O. P. Pal, R. Malviya, Applications of Chitosan and Chitosan Derivatives in Drug Delivery, Advances in Biological Research, 2011, 5, 28-37.  V. J. Mohanrai, Y. Chen, Nanoparticles, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 2006, (1), 561-603.  Alena A. Chechetkina, Crystallization-Science and Technology ,Institute of General and Inorganic Chemistry of Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia.  Zoltan K. Nagy and Richard D. Braatz, Advances and New Directions in Crystallization Control, Department of Chemical Engineering, Loughborough, LE11 3TU, United Kingdom. Websites  http://vi.wikipedia.org/wiki/Paracetamol. PHỤ LỤC Phụ lục 1. Các dung dịch cần pha theo nồng độ CN Dung dich cần pha Hóa chất cần Dung môi Thể tích thu (mL) Na2HPO4 1N 35.8 g Na2HPO4.12H2O Nước cất 100 NaH2PO4 1N 15.6 g NaH2PO4.2H2O Nước cất 100 Đệm phosphate 0.1N 22.6 mL dd NaH2PO4 1N + 77.4 mL dd Na2HPO4 1N Nước cất 1000 Phụ lục 2. Phần trăm lượng thuốc hòa tan theo thời gian Phút A B C D E G H 96,23 62,25 53,58 32,73 10,66 9,81 7,88 3,77 37 25,59 28,59 1238 11,58 10,59 10 0,75 12,63 20,46 3907 34,21 32,31 15 8,2 14,12 2126 25,51 23,61 20 4,1 65 8,1 8,1 25 586 6,51 5,32 30 4,27 4,28 4,35 40 4,25 50 3,59 Phụ lục 3. Kết đo UV kích thước tinh thể (Abs - Độ hấp thụ hay mật độ quang) Thời gian Tt 12,44 μm Tt 68 μm Tt 107 μm Tt 237 μm Tt 540 μm Tt 900 μm (phút) (A) (B) (C) (D) (E) (G) 1,6401 1,0362 0,8930 0,5451 0,2181 0,2022 1,6142 1,6144 1,2849 0,8611 0,3892 0,3412 10 1,5669 1,5703 1,4504 1,2993 1,0305 0,8949 15 1,5390 1,5031 1,5374 1,4868 1,3506 1,2536 20 1,4933 1,4737 1,4752 1,5045 1,4152 1,3458 25 1,4235 1,3863 1,3851 1,4413 1,4533 1,3850 30 1,3664 1,3646 1,3506 1,3799 1,4599 1,4098 40 1,3466 1,3354 1,3197 1,3345 1,4236 1,4366 50 1,2906 1,2484 1,2351 1,3072 1,3957 1,3785 60 1,2417 1,2091 1,1984 1,2709 1,3306 1,3397 75 1,2033 1,1885 1,1764 1,2629 1,2839 1,3013 90 1,1705 1,1482 1,1497 1,2654 1,2533 1,2790 105 1,1431 1,1427 1,1230 1,1531 1,1904 1,2548 120 1,0608 1,0868 1,0980 1,1421 1,1765 1,2155 Tt Phụ lục 4. Kết đo UV tỉ lệ kích thước tinh thể (Abs - Độ hấp thụ hay mật độ quang). Thời gian (phút) Tỉ lệ 3B:3D:4E Tỉ lệ 3A:3D:5E Tỉ lệ 3A:3D:5E:2H 1,1899 1,5014 1,4818 10 1,3587 1,5001 1,4805 15 1,4735 1,49 1,4798 20 1,4987 1,4894 1,4711 25 1,4996 1,4772 1,4640 30 1,5006 1,4698 1,4567 40 1,4902 1,4432 1,4562 50 1,4313 1,4314 1,4445 60 1,4031 1,4121 1,4433 75 1,3396 1,3863 1,4321 90 1,2928 1,3534 1,4122 105 1,2584 1,3197 1,3909 120 1,2098 1,3022 1,3676 Phụ lục 5. Kết đo UV hai thuốc thương mại (Abs - Mật độ quang) Thời gian (phút) Hapacol 650 mg Panadol 500 mg 1,5058 1,1899 10 1,5936 1,5069 15 1,5226 1,5143 20 1,4776 1,5061 25 1,4252 1,5019 30 1,3927 1,4902 40 1,3341 1,4842 50 1,2889 1,4572 60 1,2449 1,4565 75 1,2056 1,4368 90 1,1649 1,3786 105 1,1371 1,3672 120 1,1007 1,3265 [...]... tác động, giảm được liều lượng thuốc và giảm tần suất uống thuốc, góp phần nâng cao hiệu quả tác dụng của thuốc trong điều trị bệnh 1.2 Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu của đề tài này sẽ chủ yếu nghiên cứu các phương pháp chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ Khảo sát độ hòa tan của một số kích thước tinh thể vừa chế tạo được Khảo sát khả năng phóng thích hai biệt dược của paracetamol Nghiên cứu. .. các kích thước tinh thể, tìm ra tỉ lệ tối ưu để thuốc nhanh đạt tới nồng độ đỉnh và kéo dài được nồng độ có tác dụng của thuốc 1.3 Nội dung nghiên cứu Nghiên cứu phương pháp và các điều kiện tối ưu để tạo được tinh thể paracetamol với các kích thước nhỏ khác nhau Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hình dạng, kích thước tinh thể paracetamol như: nhiệt độ, nồng độ, thời gian Xác định hình dạng và kích thước. ..4.2.2 Khảo sát độ hòa tan của tinh thể paracetamol ở các kích thước khác nhau 41 4.3 NGHIÊN CỨU TỈ LỆ CÁC KÍCH THƯỚC TINH THỂ PARACETAMOL VÀ KHẢO SÁT ĐỘ HÒA TAN 44 4.3.1 Khảo sát khả năng phóng thích của hapacol 650 mg và panadol 500 mg 44 4.3.2 Khảo sát độ hòa tan các tỉ lệ của các kích thước tinh thể 47 Chương 5: KẾT LUẬN - KIẾN... một ngày để có thể duy trì tác dụng của thuốc Việc dùng thuốc nhiều lần trong ngày không những làm tăng chi phí điều trị, đem lại phiền toái cho người bệnh mà còn làm tăng tác dụng phụ của thuốc do sự tích tụ dược chất Vì vậy đề tài "NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC" với mục đích chế tạo ra những tinh thể paracetamol có hình dạng và kích thước mong muốn... Xác định hình dạng và kích thước của các tinh thể paracetamol vừa chế tạo được bởi kính hiển vi và SEM Khảo sát độ hòa tan của các kích thước tinh thể khác nhau theo thời gian trong dung dịch đệm có pH sinh lý cơ thể là 7,4, bằng máy đo quang phổ UV-Vis Khảo sát khả năng phóng thích của hapacol 650 mg và panadol 500 mg Nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể, tìm ra tỉ lệ tối ưu cho mục tiêu của... linh động và sinh khả dụng cho việc nghiên cứu các loại dược phẩm 2.2.2.3 Yếu tố nhiệt động học Quá trình kết tinh được kiểm soát bởi cả hai yếu tố: Động học và Nhiệt động học Các yếu tố này làm cho tinh thể rất đa dạng và khó kiểm soát Bên cạnh đó, các yếu tố như: tạp chất, cách hòa tan, dụng cụ chứa, phương thức làm lạnh, cũng ảnh hưởng rất lớn đến hình dạng, kích thước và số lượng của tinh thể Một... nồng độ lên kích thước tinh thể 32 Hình 4.5 Tinh thể ở nồng độ 0,02 g/mL 33 Hình 4.6 Tinh thể ở nồng độ 0,03 g/mL 33 Hình 4.7 Tinh thể ở nồng độ 0,05 g/mL 34 Hình 4.8 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ lên kích thước tinh thể 34 Hình 4.9 Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi chậm dung môi 35 Hình 4.10 Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi tự nhiên 35 Hình 4.11 Tinh thể bằng phương... QUAN VỀ TINH THỂ VÀ KẾT TINH 2.2.1 Tinh thể [6], [9], [14] 2.2.1.1 Khái niệm Tinh thể là những vật thể cấu tạo bởi các nguyên tử, ion, hoặc phân tử có ảnh hưởng nhiễu xạ chủ yếu là gián đoạn Ví dụ: Muối ăn, đường, tuyết và một số kim loại là các vật liệu ở dạng tinh thể Cấu trúc tinh thể là cấu trúc có tính tuần hoàn, gọi là cấu trúc trật tự kéo dài Cấu trúc và tính chất vật lý của các tinh thể có thể. .. và kích thước tinh thể, mặc dù, đó là kết quả của cấu trúc bên trong tinh thể Phát triển tinh thể là giai đoạn tiếp theo của bước tạo mầm, hai giai đoạn này xảy ra đồng thời khi dung dịch còn ở mức quá bão hòa Độ quá bão hòa là động lực của sự kết tinh Do đó, tỉ lệ mầm và phát triển tinh thể được thúc đẩy bởi độ quá bão hòa của dung dịch, tùy thuộc vào điều kiện hoặc là tạo mầm hoặc là phát triển tinh. .. trí khác nhau trong tinh thể có tính chất vật lý và hóa học giống nhau  Dị hướng: Các phương hướng khác nhau có tính chất vật lý và hóa học khác nhau  Có thể tự hình thành lên các thể đa diện  Có nhiệt độ nóng chảy xác định  Có tính đối xứng  Gây ra hiệu ứng nhiễu xạ đối với tia X và chùm tia điện tử 2.2.1.2 Cấu trúc tinh thể Trong khoáng vật học và tinh thể học, cấu trúc tinh thể là một sự sắp . 2. 1.3. Dược lý [8], [10], [16] 5 2. 1.4. Độc tính 3], [8] 10 2. 1 .5. Áp dụng điều trị [1], [2] , [3] 12 2. 2. TỔNG QUAN VỀ TINH THỂ VÀ KẾT TINH 13 2. 2.1. Tinh thể [6], [9], [14] 13 2. 2 .2. . 650 mg và panadol 50 0 mg. 44 4.3 .2. Khảo sát độ hòa tan các tỉ lệ của các kích thước tinh thể 47 Chương 5: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ 53 5. 1. Kết luận 53 5. 2. Kiến nghị 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO 54 . và hóa chất 20 3 .2. GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC THIẾT BỊ SỬ DỤNG 20 3 .2. 1. Máy đo quang phổ hấp thu UV-Vis. 20 3 .2. 2. Kính hiển vi điện tử quét (SEM) 21 3.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 3.3.1.