L ỜI CAM ĐOAN
2.2.1.Tinh thể [6], [9], [14]
2.2.1.1. Khái niệm
Tinh thể là những vật thể cấu tạo bởi các nguyên tử, ion, hoặc phân tử có ảnh hưởng nhiễu xạ chủ yếu là gián đoạn.
Ví dụ: Muối ăn, đường, tuyết và một số kim loại là các vật liệu ở dạng tinh thể. Cấu trúc tinh thể là cấu trúc có tính tuần hoàn, gọi là cấu trúc trật tự kéo dài. Cấu trúc và tính chất vật lý của các tinh thể có thể không đối xứng theo các hướng trong không gian.
Các vật thể rắn trong thiên nhiên hầu hết đều có cấu trúc tinh thể. Thể khí, thể lỏng và các vật chất phi tinh thể (như chất rắn vô định hình) trong một số điều kiện thích hợp cũng có thể chuyển biến thành tinh thể (ví dụ: tinh thể lỏng). Các nguyên tử bên trong tinh thể hoặc các phân tử có sắp xếp theo kết cấu không gian ba chiều và mang tính tuần hoàn tạo nên những tính chất đặc trưng như:
Đồng nhất: Các vị trí khác nhau trong tinh thể có tính chất vật lý và hóa học giống nhau.
Dị hướng: Các phương hướng khác nhau có tính chất vật lý và hóa học khác nhau.
Có thể tự hình thành lên các thể đa diện.
Có nhiệt độ nóng chảy xác định.
Có tính đối xứng.
Gây ra hiệu ứng nhiễu xạ đối với tia X và chùm tia điện tử.
2.2.1.2. Cấu trúc tinh thể.
Trong khoáng vật học và tinh thể học, cấu trúc tinh thể là một sự sắp xếp đặc biệt của các nguyên tử trong tinh thể. Một cấu trúc tinh thể gồm có một ô đơn vị và
rất nhiều các nguyên tử sắp xếp theo một cách rất đặc biệt, vị trí của chúng được lập lại một cách tuần hoàn trong không gian ba chiều theo một mạng Bravais. Kích thước của ô đơn vị theo các chiều khác nhau được gọi là các thông số mạng hay hằng số mạng. Tùy thuộc vào tính chất đối xứng của ô đơn vị mà tinh thể đó thuộc vào một trong các nhóm không gian khác nhau. Cấu trúc và đối xứng của tinh thể có vai trò rất quan trọng với các tính chất liên kết, tính chất điện, tính chất quang,... của tinh thể.
Ô đơn vị: Là một cách sắp xếp của các nguyên tử trong không gian ba chiều, nếu ta lặp lại nó thì nó sẽ chiếm đầy không gian và sẽ tạo nên tinh thể. Vị trí của các nguyên tử trong ô đơn vị hay còn gọi là một hệ cơ sở bao gồm ba thông số tương ứng với ba chiều của không gian.
Đối với mỗi cấu trúc tinh thể, tồn tại một ô đơn vị quy ước, thường được chọn để mạng tinh thể có tính đối xứng cao nhất. Tuy vậy, ô đơn vị quy ước không phải luôn luôn là lựa chọn nhỏ nhất. Ô nguyên tố mới là một lựa chọn nhỏ nhất mà từ đó ta có thể tạo nên tinh thể bằng cách lặp lại ô nguyên tố. Ô Wigner-seitz là một loại ô nguyên tố mà có tính đối xứng giống như của mạng tinh thể.
Hệ tinh thể: Là một nhóm điểm của các mạng tinh thể (tập hợp các phép đối
xứng quay và đối xứng phản xạ mà một điểm của mạng tinh thể không bị biến đổi). Hệ tinh thể không có các nguyên tử trong các ô đơn vị, nó chỉ là những
biểu diễn hình học. Có tất cả bảy hệ tinh thể, hệ tinh thể đơn giản nhất và đối xứng cao nhất là hệ lập phương, các hệ tinh thể khác có tính đối xứng thấp hơn là: Hệ sáu phương, hệ bốn phương, hệ ba phương (còn gọi là hệ mặt thoi), hệ thoi, hệ một nghiêng, hệ ba nghiêng. Một số nhà tinh thể học coi hệ tinh thể ba phương là một phần của hệ tinh thể sáu phương.
Mạng tinh thể: Mạng Bravais là một tập hợp các điểm tạo thành từ một điểm duy nhất theo các bước rời rạc xác định bởi các vector cơ sở. Trong không gian ba chiều có tồn tại 14 Bravais (phân biệt với nhau bởi các nhóm không gian). Tất cả các vật liệu có cấu trúc tinh thể đều thuộc vào một trong các mạng Bravais này. Cấu trúc tinh thể là một trong các mạng tinh thể với một ô đơn vị và các nguyên tử có mặt tại các nút mạng của các ô đơn vị nói trên.
Nhóm điểm tinh thể học hoặc lớp tinh thể: Là một tập hợp các phép đối xứng không tịnh tiến mà dưới tác dụng của các phép đối xứng đó tinh thể trở lại vị trí như cũ, có tất cả 32 lớp tinh thể.
Nhóm không gian: Được tạo thành từ các phép đối xứng tịnh tiến bổ sung vào
các phép đối xứng của các nhóm điểm, có tất cả 230 nhóm không gian như vậy. Bảng 2.1: Các hệ và các mạng tinh thể [9]
P Tam tà (Ba nghiêng)
P C
Đơn tà (Đơn nghiêng)
P C I F Trực thoi (Trực thoi) P I Bốn phương P Mặt thoi (Ba phương) (Rhombohedral hay trigonal) P Lục phương P I F Lập phương 2.2.2. Kết tinh [9], [14], [15] 2.2.2.1. Khái niệm
Sự kết tinh là một quá trình tự nhiên hoặc nhân tạo, sau quá trình này sẽ hình thành các tinh thể rắn kết tủa từ dung dịch. Kết tinh cũng là một kỹ thuật tách chất
lỏng hóa chất rắn, trong đó sẽ xảy ra quá trình chuyển đổi chất tan trong dung dịch lỏng vào trong pha rắn mà ở đó tinh thể hình thành ở dạng tinh sạch nhất.
Trong hóa học, kết tinh xảy ra khi có sự xuất hiện của tinh thể. Kết tinh là một khía cạnh của kết tủa, xảy ra khi có sự thay đổi về điều kiện hòa tan của chất tan trong dung môi, còn kết tủa là hiện tượng của phản ứng hóa học.
2.2.2.2. Quá trình kết tinh
Quá trình kết tinh bao gồm hai bước chính là tạo mầm và phát triển tinh thể. Tạo mầm là bước mà các phân tử chất tan phân tán trong dung môi bắt đầu tập hợp thành cụm ở mức độ nanomer (nâng cao nồng độ chất tan trong một khu vực nhỏ), khi các điều kiện đã ổn định, các cụm sẽ tạo thành mầm, tuy nhiên, khi các cụm này không ổn định thì chúng sẽ hòa tan trở lại. Vì vậy, các cụm cần phải đạt đến kích thước nhất định để trở thành mầm ổn định. Kích thước này được quyết định bởi các điều kiện như: nhiệt độ, độ quá bão hòa,... Ở giai đoạn tạo mầm, các nguyên tử sắp xếp theo một trình tự nhất định và có tính tuần hoàn, từ đó, hình thành cấu trúc xác định của tinh thể. Tuy nhiên, "cấu trúc tinh thể" là một thuật ngữ để đề cập đến vị trí tương đối của các nguyên tử, chứ không thể hiện được hình dạng và kích thước tinh thể, mặc dù, đó là kết quả của cấu trúc bên trong tinh thể.
Phát triển tinh thể là giai đoạn tiếp theo của bước tạo mầm, hai giai đoạn này xảy ra đồng thời khi dung dịch còn ở mức quá bão hòa. Độ quá bão hòa là động lực của sự kết tinh. Do đó, tỉ lệ mầm và phát triển tinh thể được thúc đẩy bởi độ quá bão hòa của dung dịch, tùy thuộc vào điều kiện hoặc là tạo mầm hoặc là phát triển tinh thể chiếm ưu thế hơn và kết quả là các tinh thể được hình thành với các kích thước và hình dạng khác nhau (kiểm soát kích thước và hình dạng tinh thể là vấn đề quan trọng trong sản xuất công nghiệp, chẳng hạn như trong dược phẩm). Khi dung dịch không còn ở trạng thái quá bão hòa nữa thì hệ thống rắn lỏng đạt trạng thái cân bằng và hoàn tất quá trình kết tinh.
Nhiều hợp chất có khả năng kết tinh với các cấu trúc tinh thể khác nhau, được gọi là hiện tượng đa hình. Trên thực tế, hiện tượng đa hình sẽ cho các thông số về nhiệt động học, hình dạng tinh thể, tính chất vật lý khác nhau của cùng một hợp chất như góc giữa mặt và các cạnh của tinh thể, nhiệt độ nóng chảy,... Vì vậy, hiện tượng đa hình có tầm quan trọng lớn trong sản xuất công nghiệp đối với các sản phẩm tinh thể.
Kết tinh tự nhiên: Trong thực tế có rất nhiều ví dụ về kết tinh tự nhiên như: sự hình thành của các khoáng sản, đá quý,... Hay trong cuộc sống hằng ngày ta dễ quan sát được như bông tuyết, mật ong kết tinh,...
Hình 2.8: Bông tuyết và mật ong kết tinh
Kết tinh bằng phương pháp nhân tạo: Quá trình kết tinh xảy ra khi dung dịch phải đạt trạng thái trên mức bão hòa. Điều này có nghĩa là dung dịch phải chứa một lượng chất tan nhiều hơn lượng chất tan cần thiết để dung dịch đạt trạng thái bão hòa. Một số phương pháp kết tinh nhân tạo thường được áp dụng như:
Thay đổi nhiệt độ dung dịch.
Thêm một dung môi thứ hai để làm giảm độ tan của chất tan (kỹ thuật này còn được gọi là antisolvent hay drown-out).
Phản ứng hóa học.
Thay đổi pH (phương pháp phổ biến nhất được áp dụng trong công nghiệp). Ngoài ra, còn có một số phương pháp khác, chẳng hạn như bốc hơi dung môi cũng có thể được sử dụng. Sự kết tinh cho tinh thể hình cầu sẽ có một số thuận lợi về độ linh động và sinh khả dụng cho việc nghiên cứu các loại dược phẩm.
2.2.2.3. Yếu tố nhiệt động học
Quá trình kết tinh được kiểm soát bởi cả hai yếu tố: Động học và Nhiệt động học. Các yếu tố này làm cho tinh thể rất đa dạng và khó kiểm soát. Bên cạnh đó, các yếu tố như: tạp chất, cách hòa tan, dụng cụ chứa, phương thức làm lạnh,... cũng ảnh hưởng rất lớn đến hình dạng, kích thước và số lượng của tinh thể.
Một phân tử nằm trong tinh thể tinh khiết và hoàn hảo, khi tinh thể được cung cấp nhiệt từ nguồn nhiệt bên ngoài, đến một nhiệt độ xác định thì phân tử này sẽ tách khỏi các phân tử xung quanh để tiến tới trạng thái lỏng, khi ấy cấu trúc tinh thể bị phá vỡ. Theo nhiệt động học thì nhiệt độ trên gọi là nhiệt độ nóng chảy vì khi đó tăng entropy, S, các phân tử chuyển động ngẫu nhiên trong một không gian nhất định đã vượt qua enthalpy, H.
T(Sliquid - Ssolid) > Hliquid - Hsolid Gliquid < Gsolid
Khi hạ nhiệt độ thì các nguyên tử, phân tử có xung hướng tập trung lại với nhau hình thành tinh thể. Entropy giảm do sự chuyển động của các phân tử giảm, lượng nhiệt bị thoát ra môi trường xung quanh, khi ấy entropy của môi trường ngoài lại tăng. Trên thực tế kết tinh thường xảy ra ở nhiệt độ thấp, điều này đồng nghĩa với việc tinh thể bị phá vỡ dễ hơn là hình thành.
Chương 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ, NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT
3.1.1. Thiết bị
Máy khuấy từ gia nhiệt (IKA RCT basic) Máy khuấy trục RW20
Kính hiển vi (CH2OBIMF200) Tủ sấy, bể điều nhiệt
Cân điện tử
Máy đo quang phổ UV-Vis
Máy khuấy từ gia nhiệt Máy khuấy trục RW20
Kính hiển vi (CH2OBIMF200) Cân điện tử
Hình 3.1: Một số thiết bị được sử dụng
3.1.2. Dụng cụ
Ống đong 10 mL (2cái), 25 mL (1cái), 50 mL (1cái) Pipet 10 mL (1 cái), 5 mL (1 cái), 25 mL (1 cái) Đĩa thủy tinh (4 cái)
Đũa thủy tinh (2 cái) Kẹp kim loại (2 cái) Phễu thủy tinh (4 cái)
Becher 50 mL (4 cái), 100 mL (4 cái), 250 mL (2 cái), 500 mL (2 cái), 1000 mL (2 cái)
Bình định mức 10 mL (5 cái), 100 mL (2 cái), 1000 mL (1 cái)
3.1.3.1. Nguyên liệu
Paracetamol thương mại (tinh khiết 99% - Trung Quốc)
Hình 3.2: Paracetamol thương mại
3.1.3.2. Hóa chất
PE (petroleum ether) – Trung Quốc DCM (dichloromethane) – Trung Quốc Methanol – Trung Quốc
Na2HPO4.12H2O, rắn – Trung Quốc NaH2PO4.2H2O, rắn – Trung Quốc
Các dung dịch: Na2HPO4 1N, NaH2PO4 1N, đệm phosphate 0,1N
3.2. GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC THIẾT BỊ SỬ DỤNG
3.2.1. Máy đo quang phổ hấp thu UV-Vis
Máy dựa trên sự tương tác chọn lọc giữa chất cần xác định với năng lượng bức xạ thuộc vùng tử ngoại, khả kiến, hay hồng ngoại.
Nguyên tắc của phương pháp là dựa vào lượng ánh sáng đã bị hấp thu bởi chất hấp thụ để tính hàm lượng của chất hấp thụ.
Trong phương pháp này, thường sử dụng vùng phổ UV-Vis có bước sóng từ 200-800 nm.
Cường độ của tia đơn sắc trước và sau khi đi qua môi trường hấp thụ được liên hệ với nhau bởi định luật Lambert - Beer.
A = lg(I0/I) = ε.l.C Trong đó: I0: Cường độ ban đầu của nguồn sáng
I: Cường độ ánh sáng sau khi qua dung dịch A: Độ hấp thụ hay còn gọi là mật độ quang.
ε: Hệ số hấp thụ.
l: Bề dầy của cuvet đựng mẫu (cm). C: Nồng độ chất tan (mol/L, ppm,...)
Hình 3.3: Máy quang phổ hấp thu UV-Vis
3.2.2. Kính hiển vi điện tử quét (SEM)
Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope, thường viết tắt là SEM), là một loại kính hiển vi điện tử có thể tạo ra ảnh với độ phân giải cao của bề mặt mẫu vật bằng cách sử dụng một chùm điện tử (chùm các electron) hẹp quét trên bề mặt mẫu. Việc tạo ảnh của mẫu vật được thực hiện thông qua việc ghi nhận và phân tích các bức xạ phát ra từ tương tác của chùm điện tử với bề mặt mẫu vật.
Việc phát các chùm điện tử trong SEM là điện tử được phát ra từ súng phóng điện tử (có thể là phát xạ nhiệt hay phát xạ trường...), sau đó được tăng tốc. Tuy nhiên, thế tăng tốc của SEM thường chỉ 10 kV đến 50 kV vì sự hạn chế của thấu kính từ, việc hội tụ các chùm điện tử có bước sóng quá nhỏ vào một điểm kích thước nhỏ sẽ rất khó khăn. Điện tử phát ra, tăng tốc và hội tụ thành một chùm điện tử hẹp (cỡ vài trăm angstrong đến vài nanomet) nhờ hệ thống thấu kính từ, sau đó quét trên bề mặt mẫu nhờ các cuộn quét tĩnh điện. Ngoài ra, độ phân giải của SEM còn phụ thuộc vào tương tác giữa vật liệu tại bề mặt mẫu và điện tử. Khi điện tử tương tác với bề mặt mẫu vật, sẽ có các bức xạ phát ra, sự tạo ảnh trong SEM và các phép phân tích được thực hiện thông qua việc phân tích các bức xạ này.
Hình 3.4: Sơ đồ máy SEM
Điểm mạnh của SEM
Phân tích nhưng không phá hủy mẫu và có thể hoạt động ở chân không thấp, thao tác đơn giản, dễ sử dụng, giá thành thấp.
Điểm yếu của SEM
Không có độ phân giải tốt như kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission Electron Microscopy - TEM).
Hình 3.5: Máy SEM JEOL 7500F-1
3.3. Phương pháp nghiên cứu
3.3.1. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp kết tinh
lạnh.
Kết tinh lạnh: Là một trong những phương pháp đơn giản và thông dụng nhất trong các phương pháp kết tinh. Phương pháp dựa trên sự thay đổi độ tan của chất tan trong dung môi theo nhiệt độ. Dung môi được lựa chọn là phải hòa tan tốt chất tan khi được đun nóng và không hòa tan hoặc hoàn tan rất ít chất tan khi ở nhiệt độ phòng hoặc được làm lạnh.
Ví dụ: 1 g paracetamol hòa tan trong 70 mL nước cất ở khoảng nhiệt độ phòng nhưng với nước nóng thì chỉ cần 20 mL, vì vậy, nước cất có thể được chọn khi muốn kết tinh lạnh paracetamol.
Dung dịch phải đạt trạng thái bão hòa khi được đun nóng, sau đó, tùy theo mục đích người nghiên cứu về kích thước và hình dạng tinh thể mà chọn cách thức làm lạnh khác nhau. Thường thì làm lạnh nhanh sẽ cho tinh thể nhỏ hơn so với làm lạnh chậm.
Ưu điểm: Dễ dàng thực hiện.
Nhược điểm: Cần nhiều chất tan, thường diễn ra ở nhiệt độ cao, có thể dẫn đến rối loạn tinh thể hoặc kết chùm.
Hình 3.6: Mô tả kết tinh lạnh
3.3.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp bốc hơi
dung môi.
Phương pháp dựa vào khả năng hòa tan chất tan tốt của dung môi ở điều kiện bình thường và dung môi có nhiệt độ sôi thấp, bốc hơi ở nhiệt độ phòng. Tạo dung dịch bão hòa hoặc gần bão hòa của dung môi và chất tan, sau đó, tùy theo mục đích của người nghiên cứu về hình dạng và kích thước tinh thể mà điều chỉnh tốc độ bốc hơi dung môi cho phù hợp. Khi dung môi bốc hơi đến một lúc nào đó dung dịch sẽ đạt được trạng thái quá bão hòa và bắt đầu quá trình kết tinh. Quá trình kết tinh càng nhanh thì tinh thể có kích thước càng nhỏ và ngược lại.
Ví dụ: Methanol thường được chọn để tạo tinh thể paracetamol bằng phương pháp trên, methanol có nhiệt độ sôi thấp (ts = 65 C), dễ bốc hơi ở nhiệt độ phòng và hòa tan tốt paracetamol ở điều kiện thường (1 g paracetamol tan hoàn toàn chỉ