L ỜI CAM ĐOAN
3.3.1.Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp kết tinh
lạnh.
Kết tinh lạnh: Là một trong những phương pháp đơn giản và thông dụng nhất trong các phương pháp kết tinh. Phương pháp dựa trên sự thay đổi độ tan của chất tan trong dung môi theo nhiệt độ. Dung môi được lựa chọn là phải hòa tan tốt chất tan khi được đun nóng và không hòa tan hoặc hoàn tan rất ít chất tan khi ở nhiệt độ phòng hoặc được làm lạnh.
Ví dụ: 1 g paracetamol hòa tan trong 70 mL nước cất ở khoảng nhiệt độ phòng nhưng với nước nóng thì chỉ cần 20 mL, vì vậy, nước cất có thể được chọn khi muốn kết tinh lạnh paracetamol.
Dung dịch phải đạt trạng thái bão hòa khi được đun nóng, sau đó, tùy theo mục đích người nghiên cứu về kích thước và hình dạng tinh thể mà chọn cách thức làm lạnh khác nhau. Thường thì làm lạnh nhanh sẽ cho tinh thể nhỏ hơn so với làm lạnh chậm.
Ưu điểm: Dễ dàng thực hiện.
Nhược điểm: Cần nhiều chất tan, thường diễn ra ở nhiệt độ cao, có thể dẫn đến rối loạn tinh thể hoặc kết chùm.
Hình 3.6: Mô tả kết tinh lạnh
3.3.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp bốc hơi
dung môi.
Phương pháp dựa vào khả năng hòa tan chất tan tốt của dung môi ở điều kiện bình thường và dung môi có nhiệt độ sôi thấp, bốc hơi ở nhiệt độ phòng. Tạo dung dịch bão hòa hoặc gần bão hòa của dung môi và chất tan, sau đó, tùy theo mục đích của người nghiên cứu về hình dạng và kích thước tinh thể mà điều chỉnh tốc độ bốc hơi dung môi cho phù hợp. Khi dung môi bốc hơi đến một lúc nào đó dung dịch sẽ đạt được trạng thái quá bão hòa và bắt đầu quá trình kết tinh. Quá trình kết tinh càng nhanh thì tinh thể có kích thước càng nhỏ và ngược lại.
Ví dụ: Methanol thường được chọn để tạo tinh thể paracetamol bằng phương pháp trên, methanol có nhiệt độ sôi thấp (ts = 65 C), dễ bốc hơi ở nhiệt độ phòng và hòa tan tốt paracetamol ở điều kiện thường (1 g paracetamol tan hoàn toàn chỉ trong 3,5 mL MeOH).
Ưu điểm: Dễ thực hiện.
Nhược điểm: Cần nhiều nguyên liệu, có thể tạo quá nhiều mầm, không tốt cho các hợp chất nhạy cảm với không khí.
Hình 3.7: Kết tinh bằng phương pháp bốc hơi dung môi
3.3.3. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp khuếch
tán hai dung môi.
Phương pháp dựa vào độ tan của chất tan trong các dung môi khác nhau. Chọn một dung môi có thể hòa tan tốt chất tan để tạo dung dịch bão hòa, sau đó
thêm dung môi thứ hai vào dung dịch bão hòa trên, dung môi này không hòa tan hoặc hòa tan rất ít chất tan. Giữa hai dung môi phải có sự tách lớp, nghĩa là chúng không hòa tan hoặc hòa tan rất ít vào nhau, tuy nhiên, theo thời gian chúng sẽ khuếch tán vào nhau, dung môi thứ nhất sẽ bỏ lại những phân tử chất tan để khuếch tán vào dung môi thứ hai, từ đó hình thành quá trình kết tinh. Trong phương pháp này, nhiệt độ sôi của hai dung môi không ảnh hưởng nhiều đến kết quả, tuy nhiên nồng độ của chất tan trong dung môi thứ nhất sẽ có ảnh hưởng lớn đối với kết quả thu được.
Ví dụ: Để tạo tinh thể paracetamol bằng phương pháp trên, dung môi thứ nhất thường được chọn là MeOH (hoàn tan tốt paracetamol), dung môi thứ hai là PE (hòa tan rất kém paracetamol) và hai dung môi này không hòa tan vào nhau.
Ưu điểm: Thực hiện với một lượng nhỏ chất tan, các thông số dễ dàng kiểm soát.
Nhược điểm: Khó khăn trong việc tìm được hai dung môi thích hợp.
Hình 3.8: Kết tinh bằng phương pháp khuếch tán hai dung môi
3.3.4. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp hơi khuếch tán. khuếch tán.
Đối với phương pháp này cần một hệ hai dung môi, dung môi thứ nhất có khả năng hòa tan tốt chất tan, dung môi thứ hai hòa tan kém chất tan và có nhiệt độ sôi thấp hơn. Tạo dung dịch bão hòa của dung môi thứ nhất và chất tan, sau đó cho vào một cốc nhỏ, đặt cốc nhỏ này trong một cốc lớn hơn có chứa dung môi thứ hai với mức của dung môi thứ hai cao hơn mức của dung dịch trong cốc nhỏ, cốc lớn được làm kín, theo thời gian, dung môi thứ hai sẽ khuếch tán vào trong dung dịch làm dung dịch đạt tới ngưỡng quá bão hòa và hình thành quá trình kết tinh.
Ví dụ: Để tạo tinh thể paracetamol bằng phương pháp trên thì dung môi thứ nhất thường được chọn là MeOH và dung môi thứ hai là DCM.
Ưu điểm: Thực hiện với một lượng nhỏ chất tan, thường thu được các tinh thể tốt, các thông số dễ dàng kiểm soát.
Hình 3.9: Kết tinh bằng phương pháp hơi khuếch tán
(Journal of Chemical and Engineering Data, Vol. 44, No. 6, 1999)
3.4. Thực nghiệm
3.4.1. Địa điểm và thời gian thực hiện
Địa điểm: Phòng thực tập Hóa dược và phòng thực tập Hóa đại cương A3, Bộ môn Hóa học, khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Cần Thơ. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Thời gian: Từ 08/2013 đến 12/2013.
3.4.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp kết tinh
lạnh.
Làm lạnh nhanh: Cân chính xác 0,25 g paracetamol thương mại, sau đó, hòa
tan vào 5 mL nước nóng trong cốc 100 mL, vừa khuấy vừa gia nhiệt bằng máy Bảng 3.1: Độ tan của paracetamol trong các dung môi khác nhau tại 30C
khuấy từ. Khi paracetamol đã tan hoàn toàn, lấy xuống và đặt nhanh vào chậu nước đá (nước đá + muối ăn) có nhiệt độ khoảng 0 đến -5°C. Khi quá trình kết tinh xảy ra hoàn toàn, lọc và sấy ở nhiệt độ khoảng 40°C để thu tinh thể. Ghi nhận thời gian bắt đầu kết tinh và kết thúc quá trình kết tinh, xác định hình dạng và kích thước tinh thể bằng kính hiển vi, tính hiệu suất kết tinh.
Tiến hành khảo sát ở các nồng độ 0,02 g/mL, 0,03 g/mL, 0,05 g/mL, nhận xét về ảnh hưởng của nồng độ đến kích thước tinh thể.
Làm lạnh chậm: Cân chính xác 0,25 g paracetamol thương mại, sau đó, hòa
tan vào 5 mL nước nóng trong cốc 100 mL, vừa khuấy vừa gia nhiệt bằng máy khuấy từ. Khi paracetamol đã tan hoàn toàn, lấy xuống và đặt cốc vào bể điều nhiệt đang ở 80 C và cứ 15 phút giảm nhiệt độ bể điều nhiệt xuống 10 C. Theo dõi và ghi nhận các thông số của quá trình kết tinh giống như phương pháp làm lạnh nhanh, đặc biệt chú ý nhiệt độ lúc bắt đầu xuất hiện tinh thể.
Tiến hành khảo sát ở các nồng độ 0,02 g/mL, 0,03 g/mL, 0,05 g/mL, nhận xét về ảnh hưởng của nồng độ đến kích thước tinh thể.
Mỗi thí nghiệm được lặp lại 5 lần.
3.4.3. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp bốc hơi
dung môi.
Lấy ba cốc 100 mL, cho vào mỗi cốc 3 mL methanol. Hòa tan vào mỗi cốc 0,918 g paracetamol thương mại, khuấy trên máy khuấy từ (không gia nhiệt) để quá trình hòa tan xảy ra nhanh hơn, hạn chế lượng dung môi bay hơi. Khi lượng paracetamol tan hoàn toàn, lấy xuống:
Thí nghiệm 1: Cốc 1, dùng giấy bạc đậy lại, dùng vật nhọn tạo 3 - 4 lổ nhỏ trên giấy bạc, nhằm làm chậm quá trình bay hơi của dung môi.
Thí nghiệm 2: Cốc 2, để tự nhiên, không che đậy, để dung môi bay hơi ở điều kiện bình thường của phòng thí nghiệm.
Thí nghiệm 3: Cốc 3, đặt cốc trước quạt gió và cho quạt gió hoạt động, nhằm tăng tốc độ bay hơi của dung môi.
Cả ba cốc đều để ở nhiệt độ phòng. Theo dõi và ghi nhận thời gian bắt đầu kết tinh, kết thúc quá trình kết tinh, xác định hình dạng và kích thước tinh thể bằng kính hiển vi, tính hiệu suất kết tinh. Nhận xét về ảnh hưởng của tốc độ bay hơi dung môi đến hình dạng và kích thước tinh thể paracetamol.
Mỗi thí nghiệm được lặp lại 5 lần.
3.4.4. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp khuếch
Cân 0,918 g paracetamol thương mại, sau đó, hòa tan vào 3 mL methanol trong cốc 100 mL, khuấy trên máy khuấy từ (không gia nhiệt) để đẩy nhanh quá trình hòa tan, hạn chế lượng dung môi bay hơi. Khi paracetamol thương mại tan hoàn toàn, lấy xuống và cho nhanh 3 mL PE vào. Trong cốc có hiện tượng tách lớp giữa hai dung môi. Theo thời gian hai dung môi sẽ khuếch tán vào nhau. Dung dịch đạt tới ngưỡng quá bão hòa bắt đầu quá trình kết tinh. Tinh thể thu được bằng cách lọc và để khô tự nhiên.
Theo dõi và ghi nhận thời gian bắt đầu kết tinh, kết thúc quá trình kết tinh, xác định hình dạng và kích thước tinh thể bằng kính hiển vi, tính hiệu suất kết tinh.
Thí nghiệm được lặp lại 5 lần.
3.4.5. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp hơi
khuếch tán.
Cân 0,918 g paracetamol thương mại, sau đó, hòa tan vào 3 mL methanol trong cốc 100 mL, khuấy trên máy khuấy từ (không gia nhiệt) để đẩy nhanh quá trình hòa tan, hạn chế lượng dung môi bay hơi. Khi paracetamol thương mại tan hoàn toàn, lấy xuống và cho vào hủ bi nhỏ (d = 2 cm, h= 5,5 cm) 3 mL dung dịch này, sao đó đặt hủ bi nhỏ này vào trong hủ bi có kích thước lớn hơn (d = 4,5 cm, h = 10 cm) có chứa 20 mL DCM và hủ bi lớn được làm kín. Tạo 5 năm bộ thí nghiệm, mỗi bộ được chuẩn bị như trình bày ở trên.
Thí nghiệm 1: Thu tinh thể sau 24 h Thí nghiệm 2: Thu tinh thể sau 48 h Thí nghiệm 3: Thu tinh thể sau 72 h Thí nghiệm 4: Thu tinh thể sau 96 h Thí nghiệm 5: Thu tinh thể sau 120 h
Mỗi thí nghiệm được lặp lại 5 lần
Tinh thể được thu bằng cách lọc và để khô tự nhiên ở nhiệt độ phòng.
Xác định hình dạng, kích thước tinh thể thu được ở mỗi bộ. Cân và tính hiệu suất của quá trình kết tinh. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Hình 3.10:Bộ thí nghiệm hơi khuếch tán
3.4.6. Phương pháp nghiền ướt
Cho 0,918 g paracetamol thương mại vào cốc 100 mL có chứa 3 mL methanol, đặt cốc trên bếp khuấy từ, khuấy với vận tốc 100 rpm (không gia nhiệt) cho đến khi dung môi methanol bay hơi hết, ta thu được tinh thể paracetamol dạng bột mịn. Đem mẫu thu được chụp SEM để xác định kích thước tinh thể.
Thí nghiệm được lặp lại 5 lần.
Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
4.1. KẾT QUẢ CÁC THÍ NGHIỆM CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL
KÍCH THƯỚC NHỎ.
Làm lạnh nhanh: Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh nhanh) ở các nồng độ khác nhau được thể hiện ở Bảng 4.1.
Bảng 4.1: Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh nhanh). Nồng độ (g/mL) T0 (phút) T (phút) X(μm) Mtb (g) H (%) 0,02 8 50 237 0,035 35 0,03 5 25 107 0,079 52,67 0,05 0 10 68 0,179 71,6
Kết quả chụp hình bằng kính hiển vi của các tinh thể ở các nồng độ khác nhau được thể hiện trong các hình sau.
Hình 4.1: Tinh thể ở nồng độ 0,02 g/mL
Hình 4.3: Tinh thể ở nồng độ 0,05 g/mL 0 50 100 150 200 250 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 Nồng độ (g/mL) Kích thước trung bình (µm) Hình
4.4: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ lên kích thước tinh thể
Nhận xét: Đối với phương pháp làm lạnh nhanh thì giai đoạn tạo mầm và phát triển tinh thể xảy ra rất nhanh. Đặc biệt, đối với dung dịch bão hòa (nồng độ 0,05 g/mL), khi lấy dung dịch đang đun nóng trên bếp khuấy từ, ngâm ngay vào chậu nước đá thì xuất hiện tinh thể ngay (T0 = 0). Do độ tan của paracetamol trong nước thay đổi theo nhiệt, tan tốt trong nước nóng, nên khi làm lạnh dung dịch một cách đột ngột thì độ tan cũng giảm một cách đột ngột, dung dịch rất nhanh đạt tới trạng thái quá bão hòa và bắt đầu quá trình kết tinh. Với thời gian kết tinh nhanh, các mầm hình thành riêng rẽ và liên tục nên tinh thể thu được có kích thước nhỏ (68 μm). Các tinh thể thu được tương đối đồng đều về hình dạng và kích thước, do khi làm lạnh trong chậu nước đá thì diện tích của dung dịch tiếp xúc hoàn toàn môi
trường bên ngoài, đều này đảm bảo rằng mọi nơi trong dung dịch đều có sự thay đổi nhiệt độ giống nhau.
Đối với các dung dịch có nồng độ thấp (0,02 g/mL, 0,03 g/mL) thì quá trình kết tinh xảy ra chậm hơn, do với lượng chất tan trong dung dịch ít nên dung dịch lâu đạt tới trạng thái quá bão hòa để bắt đầu quá trình kết tinh. Tinh thể có kích thước lớn và ổn định hơn vì thời gian kết tinh xảy ra chậm, mầm đạt tới trạng thái bền vững và phát triển thành tinh thể.
Làm lạnh chậm: Với phương pháp làm lạnh chậm thì thu được tinh thể có kích thước lớn hơn, thời gian bắt đầu kết tinh và kết thúc quá trình kết tinh cũng chậm so với làm lạnh nhanh, được thể hiện cụ thể ở Bảng 4.2.
Bảng 4.2: Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh chậm). Nồng độ (g/mL) T0 (phút) T (phút) X (mm) Mtb (g) H (%) 0,02 72 50 7,62 0,033 33 0,03 65 50 3,37 0,073 48,67 0,05 60 60 2,14 0,171 68,4
Thí nghiệm với nồng độ dung dịch paracetamol 0,02 g/mL
Hình 4.5: Tinh thể ở nồng độ 0,02 g/mL
Hình 4.6: Tinh thể ở nồng độ 0,03 g/mL
Thí nghiệm với nồng độ dung dịch paracetamol 0,05 g/mL
0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 Kích thước trung bình (mm) Nồng độ (g/mL) Hình
4.8: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ lên kích thước tinh thể
Nhận xét: Với phương pháp làm lạnh chậm ta thu được tinh thể có kích thước lớn hơn nhiều so với phương pháp làm lạnh nhanh, thời gian bắt đầu kết tinh xảy ra lâu hơn (T0 = 60 ~ 75 phút). Nhiệt độ bắt đầu kết tinh khi dung dịch xuống khoảng 45C (0,05 g/mL), 40C (0,02 g/mL và 0,03 g/mL).
Khi xét cùng nồng độ 0,05 g/mL, thì với cách làm lạnh nhanh tinh thể thu được có kích thước nhỏ hơn nhiều so với làm lạnh chậm, khoảng 31,5 lần.
4.1.2. Phương pháp bốc hơi dung môi
Kết quả cho thấy ở cả ba cốc đều xảy ra quá trình kết tinh và thu được tinh thể, tuy nhiên, thời gian bắt đầu quá trình kết tinh, kết thúc quá trình kết tinh, kích thước tinh thể thu được ở mỗi thí nghiệm là hoàn toàn khác nhau, cụ thể như:
Bảng 4.3: Kết quả của phương pháp bốc hơi dung môi
Thí nghiệm T0 (h) T (h) X (μm) (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
1 24 24 4400
2 10 12 900
3 5 3 600
Kết quả chụp hình và chụp hình bằng kính hiển vi của các tinh thể ở các tốc độ bốc hơi dung môi khác nhau được thể hiện trong các Hình sau.
Hình 4.9: Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi chậm dung môi
Thí nghiệm với phương pháp bốc hơi dung môi tự nhiên
Hình 4.10: Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi tự nhiên
Hình 4.11: Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi nhanh dung môi
Nhận xét: Phương pháp bốc hơi dung môi tương đối dễ thực hiện nhưng cho tinh thể tương đối đồng đều, dễ kiểm soát kích thước tinh thể bằng việc điều chỉnh tốc độ bay hơi của dung môi. Dung môi bay hơi càng chậm thì quá trình kết tinh càng lâu, mầm đạt tới kích thước bền vững, tinh thể phát triển ổn định, dẫn đến tinh thể có kích thước lớn hơn khi dung môi bốc hơi nhanh.
4.1.3. Phương pháp khuếch tán hai dung môi.
Khi cho PE vào dung dịch bão hòa của MeOH và paracetamol thì có hiện tượng tách lớp, PE ở phía trên, sau 2 phút thì xuất hiện tinh thể và quá trình kết tinh kết thúc sau 12 h.
Thí nghiệm với phương pháp khuếch tán hai dung môi
Hình 4.12: Tinh thể bằng phương pháp khuếch tán hai dung môi
X = 540 μm ; Mtb = 0,785 g ; 85,51%