Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII )

Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dàNghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII ) y của rễ củ sâm báo ( radix hibisci sagittifolII )

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 2001-2006)

Người hướng dẫn : Ths Đào Thị Vui

TS Nguyễn Trọng Thông Nơi thực hiện : Bộ môn Dược lực

Phòng thí nghiêm trung tâm

Thòi gian thực hiện : 2/2005-5/2005

Jlỉfi eảtn ótt

Q«wtỹ áxiềt quá trình, tltit'e nạhỉỀtn, lài đã nhộn ĩtnúe n i (ỊÌtip (Tõ nhiệt tình o ỉ tinh fit tĩu, kiẻti tỉtứe úủ • 7 iJồ iưịt eltát ettti (Bậ Htỏii ^Dtỉổe híơ • • • •

- ^7rtiò'n(Ị (Đ ại ^Diíổe 'dôà O lội, eủtí pliồtiỊỊ t h í tiạ íiỉè tu trtm tỊ tâ m

Qlhâti dịp, tiàụ eito pit ép tồi (tttđe hù tị tấ làng, Uínlt trứng, ũù hỉêt ổn lâu iẨe tâi:

rĩlt.i 'lũìtở (ỹjlii (J)ui, hò inêíi rDii(U‘ líle — Í7m'f)«í/ (Đại 'TôtML

Jỗà Qlội, C7cV QLtịiíụễn ^ĩvũtiíị CJttfltnj, hê mồn G)u’ọ'e Jlíj — rĩvtíúttq (Dại 'Jôở4t (ỊẠ 7ÙỄL Qiôí - là nhữnụ ncịtiỉii ĩtủ t#uíe tiêp ImótHỊ dẫn tới hêt sử(‘ tận tình, luồn, itồtitỊ oiètt li.lt lí tị êH khíeh oà tạở tttoi íítiirìti lúi ehtì tồi trtìtiụ íuồt tỉiĩii íịiíin time hiên đề lài.

Ể Ó ể f i t a ụ e ỗ ạ l á & a à e á n h ồ k í t h u ủ t i x i è t t í t ' ú t K Ị b ồ I t i ò u ^ D ú đ e I t í e —

yJeu’ tUttj <ĩ)ai 'X>ũ€ r/)iíđí' Jôà Qlềi. % • t •

(ịáe iltuỊỊ eỗ giát) aà eári hở phồng, th í nghiệm, tru Mị tám, - rut)’ít ạ (\Đai '3ÙỞ4Í rDùfìe ^?ỗừ Qtòí.• • • •

^tìềntỊ thời tồi jeùi ehân thành eảnt du tâi eáe tíiầíỊ Í‘à tịiííO (ỹji'4i’t)'tií/

0 ạ / '3ŨỨ4Í (Dưtíe 'Tỗềl Olệi, những, IHỊIÍÒÌ (Tã trdụỉn đạt í‘ho tôi liỉèu thứe ỉrtuuỊ thòi gian hoe tập lai trtìỉỉtttị.

&ỒÌ deừi (‘tint tín (ịiti đinh oil nhữttạ IK/Iiòi hạn thắn ỉliièt (tã eltia lẻ liliũìiự khé- khăn oil dành elto tôi những, tìtih ('/un, u i itònạ úiêtt tỊiítị ỉmu tron (Ị UItít th è ỉ ựìitn q u a

Sinh tùèn

’xTrầti rJltt ^ĩôỒttíỊ ‘JôạMth

NHŨNG TỪ VIẾT TẮT

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỂ 1

PHẦN 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Cây sâm báo 2

1.1.1 Đặc điểm thực vật 3

1.1.2 Sinh học và sinh th ái 3

1.1.3 Phân bố 3

1.1.4 Bộ phận dùng, thu hái và chế biến 3

1.1.5 Công dụng 4

1.1.6 Tình hình nghiên cứu 4

1.2 Bệnh loét dạ dày-tá trà n g 4

1.2.1 Đại cương 4

1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của loét dạ dày-tá tràng 5

1.2.3 Triệu chứng 10

1.2.4 Các thuốc thường dùng 11

PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 20

2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu 20

2.1.1 Nguyên vật liệu 20

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 25

2.2.1 Khảo sát khả năng trung hòa acid của SBN 25

2.2.2 Tác dụng bảo vệ dạ dày của SBN trên mô hình gây loét bằng indomethacin 25

2.2.3 Ảnh hưởng của SBN dùng một lần và dùng dài ngày 28

2.2.4 Ảnh hưởng của thời gian uống SBN đến tác dụng bảo vệ dạ dày 28

2.2.5 Tác dụng hồi phục loét dạ dày của SBN trên mô hình gây loét bằng indomethacin 30

2.2.6 Nghiên cứu độc tính cấp của SBN 33

2.3 Bàn luận 33

2.3.1 Về mô hình gây loét bằng indomethacin 33

2.3.2 Khả năng trung hoà acid của SBN 34

2.3.3 Tác dụng bảo vệ dạ dày của SBN 34

2.3.4 Ảnh hưởng của SBN dùng một lần và dùng dài ngày 35

2.3.5 Ảnh hưởng của thòi gian uống SBN đến tác dụng bảo vệ dạ dày 35

2.3.6 Tác dụng hồi phục loét dạ dày của SBN trên mô hình gây loét bằng indomethacin 35

2.3.7 Độc tính cấp của rễ củ sâm b áo 36

KẾT LUẬN 37

Đề xuất 38

ĐẶT VẤN ĐỂ

Từ xa xưa con người đã biết sử dụng cây cỏ để làm thuốc chữa bệnh Qua tích luỹ kinh nghiệm đã hình thành nên một nền y học cổ truyền dân tộc Phương châm phát triển ngành y tế của Đảng và Nhà nước là kết hợp y học hiện đại và y học cổ truyền

Mặt khác nước ta có nguồn dược liệu phong phú, nhân dân ta vốn có truyền thống sử dụng cây cỏ làm thuốc chữa bệnh Do đó thảo dược sẽ chiếm

ưu thế trên thị trường nếu chúng ta biết tận dụng khai thác một cách hợp lý nguồn tiềm năng sẵn có này Cùng với sự phát triển của khoa học hiện đại, việc sử dụng các vị thuốc y học cổ truyền ngày càng có cơ sở khoa học giúp cho việc sử dụng các vị thuốc y học cổ truyền ngày một hợp lý và hiệu quả hơn

Cây sâm báo là một cây thuốc quý, mọc hoang nhiều ở vùng núi Báo

tỉnh Thanh Hoá và một số tỉnh khác Phú Yên, Gia Lai, lâu nay vẫn được người dân dùng làm thuốc bổ chữa suy nhược, kém ăn, rối loạn tiêu hoá Nhưng cho tới nay có rất ít nghiên cứu về cây thuốc này

Để góp phần nâng cao giá trị sử dụng của cây sâm báo trên cơ sở khoa học, đồng thời góp phần phát huy thế mạnh về thảo dược của ngành Y tế nước

ta, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo (Radix Hibisci sagittifolii)” vói mục tiêu sau:

1 Khảo sát khả năng trung hoà acid của sâm báo

2 Nghiên cứu tác dụng bảo vệ dạ dày của sâm báo trên mô hình thực nghiệm

3 Nghiên cứu độc tính cấp của sâm báo

PHẦN 1 TỔNG QUAN

1.1 CÂY SÂM BÁO

Tên khoa học: Hibiscus sagittifolius Kurz var septentrionalis Gagnep Tên khác: Abelmoschus moschatus (L) Medik Subsp tuberosus

Hoặc: Abelmoschus sagittifolius Kurz var septentrỉonalis Gagnep.

Họ Bông: Malvaceae

Hình 1.1: Ảnh cây và rễ củ sâm báo

(Ảnh chụp tại vườn thuốc trung tâm nghiên cứu dược liệu Bắc Trung Bộ)

1.1.1 Đặc điểm thực vật [1,11, 21]

Cây thảo, mọc đứng, cao 0,3-lm Rễ hình trụ, mập, màu trắng ngà hoặc vàng nhạt, đường kính l,5-2cm Cành hình trụ, màu đỏ nhạt mọc lan toả, có lông dày cứng Lá hầu hết hình mũi tên, gốc rộng, lá phía trên hẹp, mọc so le,

có ba hoặc năm thuỳ, hai mặt có lông, gân lá hình chân vịt, cuống lá dài khoảng 2,5 cm lá kèm hình chỉ

Hoa màu vàng hoặc đỏ, mọc riêng lẻ ở kẽ lá trên một cuống dài khoảng 5cm, tiểu đài 7-10 răng dài, có lông tua tủa, đài có 5 răng nhỏ bị khứa rách và rụng sớm, tràng năm cánh hình nêm, nhị nhiều, hàn liền thành một cột

Quả hình trứng nhọn, có khía dọc, phủ đầy lông cứng, khi chín nứt thành 5 mảnh Hạt hình thận, màu nâu

1.1.2 Sinh học và sinh thái [1,7]

Cây ra hoa vào tháng 5-7, có quả tháng 8-10; mọc hoang rải rác trong rừng thưa, ven rừng, nơi ẩm

1.1.3 Phân bố [1, 8]

Theo điều tra của Viện Dược liệu, cây sâm báo mọc hoang và được trồng nhiều nơi ở Việt Nam

- Tỉnh Thanh Hoá: cây mọc hoang ở vùng núi Báo và được trồng nhiều

ở vườn thuốc trong vùng

- Tỉnh Phú Yên: cây phân bố nhiều ở huyện sông Rinh

- Tỉnh Gia Lai, tỉnh Đắc Lắc: có ở một số vùng

1.1.4 Bộ phận dùng, thu hái và chế biến [21]

theo nhiều cách khác nhau:

• Cạo sạch vỏ ngoài, ngày phơi đêm sấy cho đến khô

• Ngâm nước vo gạo một đêm, vớt ra để khô đem đồ chín rồi phơi nắng hoặc sấy khô

• Ngâm vào nước phèn chua 2 ngày đêm, rửa sạch phơi nắng hay sấy khô Hoặc ngâm thêm nước gừng, gấc và đường cho thêm màu đỏ, vị cay và

vị ngọt

1.1.5 Công dụng [8, 21]

Trong dân gian thường dùng rễ củ cây sâm báo để chữa cơ thể suy nhược, kém ăn, kém ngủ, đau lưng, đau mình, các chứng ho, sốt nóng trong người khô táo bón, khát nước, gầy còm, đau dạ dày Có khi được dùng làm thuốc thông tiểu tiện, điều kinh, chữa bệnh phổi, bạch đới

Liều dùng: thường dùng 6-12g/ngày, có thể dùng tới 40g/ngày

1.1.6 Tình hình nghiên cứu [17,22,28]

Cây sâm báo là cây thuốc được các lang y và nhân dân địa phương dùng

từ lâu nhưng hầu như chưa có nghiên cứu đầy đủ nào về cây này Theo Hoàng Thị Thuỳ Hương rễ củ sâm báo chứa nhiều coumarin, chất nhầy, tinh bột; flavonoid, acid hữu cơ, acid amin, đường khử Theo Phan Văn Đệ và cộng sự, ngoài các thành phần trên còn có saponin và triterpenoid Hàm lượng chất nhầy trong rễ củ sâm báo là 26,7% [17]; Hàm lượng coumarin là 0,91% [28]

Về tác dụng bảo vệ dạ dày của rễ củ sâm báo, Hoàng Thị Thuỳ Hương đã nghiên cứu trên mô hình thắt môn vị cho thấy dịch chiết nước và chất nhầy

đều có tác dụng bảo vệ dạ dày: mức độ tổn thương ở lô SBN và chất nhầy so

với lô chứng là 60,46% và 40,31% [17]

1.2 BỆNH LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG

1.2.1 Đại cương

Loét dạ dày- tá tràng là bệnh phổ biến ở trên thế giới và Việt Nam Tỷ

lệ mắc bệnh chiếm từ 3-4% dân số, có những nơi chiếm đến 10% [3] Bệnh gặp ở nam nhiều hơn nữ (1,3:1) [27], loét tá tràng gặp nhiều hơn loét dạ dày (2:1) [26] Sự ra đời của các nhóm thuốc thuốc làm thay đổi hẳn diễn biến và tiên lượng của bệnh, hạn chế chỉ định phẫu thuật Hơn nữa, việc xác nhận sự

có mặt và vai trò của HP trong loét dạ dày - tá tràng đã điều trị được nguyên sinh bệnh, phối hợp với điều trị sinh lý bệnh học đã giảm rất nhiều tỉ lệ tái phát ổ loét [18].

1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của loét dạ dày-tá tràng [9,18, 31]

Bệnh loét dạ dày-tá tràng đã được biết đến từ hàng ngàn năm trước đây Nhiều giả thuyết về bệnh sinh của bệnh loét dạ dày-tá tràng đã được đề xuất, nhưng chưa có giả thuyết nào có thể chứng minh và cắt nghĩa đầy đủ [3] Hiện nay những yếu tố sau đây được nhiều người công nhận trong sinh bệnh học của bệnh loét dạ dày- tá tràng

• Sự mất cân bằng giữa yếu tố tấn công (yếu tố gây loét) và yếu tố bảo vệ(yếu tố chống loét)

• Vai trò của vi khuẩn HP

• Vai trò của thuốc chống viêm không steroid

- Giải phóng các chất trung gian dẫn truyền thần kinh, các chất này sẽ kích thích bài tiết acid HC1

- Các protein huyết thanh và máu chảy vào dạ dày bị phá huỷ bởi các peptidase thành các acid amin, các acid amin này sẽ lại kích thích việc bài tiết acid HC1

- Hoạt hoá các tế bào viêm tiết ra các chất kích thích tế bào bìa, quan trọng nhất là histamin.

Tất cả hiện tượng thứ phát trên do HC1 thẩm thấu qua hàng rào niêm

mạc gây ra tổn thương niêm mạc từ vết xước nông đến ổ loét Trong trường

hợp loét do stress, tình trạng thiếu oxy, thiếu máu nuôi dưỡng làm cho biểu

mô không tiết được chất nhầy và bicarbonat, không duy trì được việc tái sinh

tế bào, niêm mạc dạ dày dễ bị tấn công bởi một acid dịch vị có độ toan bình

thường, thậm chí thiểu toan

Pepsin

Được tế bào chính tiết ra dưới dạng pepsinogen dưới tác động của HC1

tạo thành pepsin hoạt động khi pH<3,5 Pepsin là một men tiêu huỷ protein

mạnh Tác dụng tiêu protein của pepsin cùng với tính chất ăn mòn của acid

dịch vị giải thích cho việc tổn hại các mô gây ra loét dạ dày tá tràng [19] Có

hai loại pepsinogen là pepsinogen I và pepsinogen II được phát hiện bằng điện

di miễn dịch Lượng pepsinogen I quan hệ chặt chẽ vói lượng tế bào tuyến

hang vị và tăng cao ở 2/3 bệnh nhân loét hành tá tràng và 1/3 bệnh nhân loét

dạ dày [26]

Muối mật

Các muối mật được bài tiết vào tá tràng có thể gây tác hại lên niêm mạc

dạ dày Trong trường hợp trào ngược thực quản muối mật bị acid hoá dễ dàng

khuếch tán qua lớp nhầy bảo vệ Mặt khác nó có khả năng nhũ hoá, tạo

micelle với lipid, phospholipid, cholesterol của màng tế bào, phá vỡ các liên

kết bề mặt tế bào biểu mô dẫn đến tổn thương tế bào

• Các yếu tố bảo vệ [19,31,32]

Chất nhầy dạ dày

Chất nhầy dạ dày được các tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày tiết ra, dày

khoảng 0,2mm bao phủ bề mặt niêm mạc dạ dày Bình thường gel nhầy được

bài tiết liên tục và cũng được liên tục hoà tan bởi pepsin đã được bài tiết vào

khoang dạ dày Lớp gel nhầy có tới 90% là nước Sự nguyên vẹn của lớp gel nhầy này có tác dụng như lớp nước không chuyển động, ngăn cản sự khuếch tán của ion H+ và pepsin [31].

Bicarbonat

Bicarbonat cũng do tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày tiết ra, là một phần cấu tạo nên lớp gel nhầy bảo vệ niêm mạc dạ dày và tá tràng

Prostaglandin

Prostaglandin có nhiều trong niêm mạc dạ dày Prostaglandin nội sinh

là những yếu tố quan trọng cấu tạo sức đề kháng của niêm mạc Chúng kích thích bài tiết chất nhầy dạ dày, các chất này là chất đệm của phần lớn acid bài tiết Prostagladin tham gia vào duy trì lưu lượng máu tới niêm mạc dạ dày và

sự toàn vẹn của hàng rào niêm mạc dạ dày Prostagladin còn thúc đẩy sự tái sinh tế bào biểu mô đáp ứng với tổn hại niêm mạc

Lưu lượng máu

Do mức độ chuyển hoá cao của biểu mô dạ dày và nhu cầu về oxy, việc duy trì lưu lượng máu bình thường tói niêm mạc dạ dày là một phần thiết yếu của sức đề kháng của niêm mạc đối vói tổn hại Lưu lượng máu tới niêm mạc

bị giảm kèm theo sự khuếch tán của ion H+ trong khoang là quan trọng trong việc tạo ra tổn thương niêm mạc dạ dày

Sự tái sinh tế bào niêm mạc

Biểu mô dạ dày được tái sinh rất nhanh, cứ 3 ngày một lần Sự tái sinh

đó rất quan trọng khi mà HC1 và pepsin luôn tấn công các tế bào già nhất ở đỉnh tuyến; đấy cũng là yếu tố quan trọng bảo vệ niêm mạc dạ dày khi dạ dày

bị tấn công bởi rượu hay các thuốc NSAID [18]

1.2.2.2 Vai trò của vi khuẩn Helicobacter pylori [10,29]

HP đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân và bệnh sinh của bệnh loét dạ dày-tá tràng Có đến 90% loét dạ dày và 95% loét tá tràng có sự hiện diện của HP nơi ổ loét [26]

HP là xoắn khuẩn gram (-), đường kính 0,3-l,0|j.m dài từ l,5-5,0^im; có 4-6 roi mảnh ở một đầu Nhờ có cấu trúc xoắn và các roi này, vi khuẩn HP như một mũi khoan có khả năng di chuyển luồn sâu xuống dưới lớp nhầy của

bề mặt dạ dày, bám vào màng đỉnh tế bào biểu mô phủ hoặc giữa khe liên kết

tế bào làm gãy các cẩu nối liên tế bào biểu mô gây viêm và hoại tử tế bào

HP tiết ra enzym urease phân huỷ ure thành amoniac, tạo thành lớp đệm

pH trung tính giúp HP tồn tại được trong môi trường acid Amoniac còn làm thoái hoá chất nhầy gây độc trực tiếp cho tế bào

HP tiết ra độc tố VacA (Vacuolating cytotoxin A) gây huỷ hoại tế bào

do chúng gây thoái hoá hình thành những không bào bên trong tế bào Độc tính CagA tăng cường hoạt tính độc của VacA và gây ra nhiều rối loạn khác

HP cũng sản xuất ra protein bề mặt có hoá ứng động (+) với bạch cầu

đa nhân trung tính và bạch cầu đơn nhân, nó còn kích thích tiết ra yếu tố hoạt hoá tiểu cầu, các chất tiền viêm, các chất superoxid, interleukin 1 và TNF là những chất gây viêm và hoại tử tế bào[26]

I.2.2.3 Vai trò của thuốc chống viêm không steroid [2,27,31]

Các thuốc NSAID gây tổn thương niêm mạc đường tiêu hoá qua 2 cơchế:

Tác dụng qua ức chế prostaglandin : các thuốc NSAID đều ức chế

enzym cyclooxygenase (COX), ngăn cản tổng hợp prostaglandin là chất trung

cũng ức chế tổng hợp prostaglandin sinh lý có ở niêm mạc dạ dày Việc ức chế

tổng hợp prostaglandin ở dạ dày làm giảm sản xuất chất nhầy và bicarbonat, cản trở đổi mới tế bào niêm mạc, giảm lưu lượng máu tới niêm mạc dạ dày Như vậy ức chế tổng hợp prostaglandin của các thuốc NSAID làm giảm yếu tố bảo vệ dạ dày giúp cho HC1, pepsin dễ dàng tấn công gây tổn thương dạ dày tá tràng

Hình 1.1 Cơ chế ức chế tổng hợp prostaglandin của thuốc NSAID

Tác dụng tại chỗ: hầu hết các thuốc NSAID có bản chất là acid, trong

dạ dày pH acid làm chúng không phân ly dễ dàng khuếch tán qua màng tế bào nên xuyên qua lớp chất nhầy, ăn mòn niêm mạc gây loét Do đó các viên bao

tan ở ruột chỉ làm giảm một phần nguy cơ loét dạ dày chứ không làm giảm

loét tá tràng [25]

Có đến 10-20% tỷ lệ loét dạ dày và 2-5% tỷ lệ loét tá tràng ở những người sử dụng thuốc NSAID Gần 2,4% những ngưòi sử dụng thuốc NSAID có biến chứng nặng như: xuất huyết, thủng hoặc chết trong vòng một năm [26] Aspirin và indomethacin là những thuốc NSAID có nguy cơ gây loét dạ dày tá tràng cao [17]

• Yếu tố xã hội: căng thẳng thần kinh (những người trí thức chiếm tỉ lệ nhiều hơn người nông dân).

• Yếu tố thể trạng: tính gia đình, bệnh có thể do mẫn cảm với một kháng nguyên nào đó

• Yếu tố nội tiết: rối loạn nội tiết gây tăng tiết dịch vị, thậm chí có thể gây loét (nhất là tăng tiết corticoid)

• Yếu tố thần kinh: cường phó giao cảm gây tăng tiết dịch vị

• Rượu, thuốc lá, cà phê: làm giảm yếu tố bảo vệ

1.2.3 Triệu chứng

1.2.3.1 Triệu chứng lâm sàng [5,9,18]

Triệu chứng lâm sàng điển hình là đau Các cơn đau do loét dạ dày tá tràng thường có các đặc điểm sau:

- Đau mãn tính: thường đau vài ba năm

- Đau có tính chất chu kỳ: đau vào một mùa nhất định thường là mùa rét Mỗi chu kỳ đau thường kéo dài 1 tuần hay hơn

- Đau có nhịp điệu trong ngày liên quan đến bữa ăn: đau l-2giờ sau khi

ăn (loét dạ dày) hoặc đau khi đói, ăn vào hết đau (loét tá tràng)

- Vị trí, hướng lan, cường độ: đau vùng thượng vị, đau xuyên sau lưng hoặc dọc theo bờ sườn phải, có khi lan xuống bụng dưới Đau như bỏng rát, đau quặn, có thể chỉ đau âm ỉ

Ngoài ra có thể có ợ hơi, ợ chua, nôn hoặc buồn nôn

- Soi dạ dày-tá tràng bằng ống soi mềm, quan sát trực tiếp các tổnthương ở dạ dày và tá tràng bằng mắt thường hoặc qua video Trong khi nộisoi có thể sinh thiết để xét nghiệm mô bệnh học Qua nội soi còn có thể điều

trị như cầm máu ổ loét, cắt polyp

• Xét nghiệm tìm HP

- Xét nghiệm xâm lấn (có nội soi và sinh thiết): test urease nhanh, xét

nghiệm mô học, nuôi cấy vi khuẩn, PCR mẫu sinh thiết

- Xét nghiệm không xâm lấn: test thở urease, định lượng kháng nguyêntrong phân, miễn dịch huyết thanh

• Thăm dò chức năng dạ dày

1.23 3 Biến chứng [5]

• Chảy máu tiêu hoá: biểu hiện bằng nôn ra máu, hoặc ỉa phân đen hoặc cả hai Nếu không cấp cứu kịp thời bệnh nhân có thể tử vong do mất nhiều máu gây trụy tim mạch, hạ huyết áp

• Thủng dạ dày: là một cấp cứu ngoại khoa, biểu hiện bằng đau bụng dữ dội

và co cứng thành bụng do các chất dịch dạ dày tràn vào ổ bụng gây viêm màng bụng

• Hẹp môn vị: bệnh nhân ăn không tiêu, nôn nhiều

• Ưng thư: chỉ có loét dạ dày mới bị ung thư hoá với tỷ lệ 5% [17]

1.2.4 Các thuốc thường dùng

• Mục đích điều trị [3]

+ Giảm yếu tố gây loét

Dùng các thuốc ức chế bài tiết acid HC1 và pepsin.

Dùng thuốc trung hoà acid H ơ

+ Tăng cường yếu tố bảo vệ

Dùng các thuốc bao phủ niêm mạc và băng bó ổ loét

Dùng thuốc kích thích sản xuất chất nhầy hoặc các phương pháp kích thích sự tái tạo niêm mạc bằng laser cường độ thấp-Heli-Neon

+ Diệt trừ HP

Dùng các kháng sinh và các chất diệt khuẩn như bismuth

*Các thuốc thường dùng [2,3 ,1 3,26]

1.2.4.1 Thuốc kháng acid (antacid) [26]

Gồm có: natribicarbonat, calcicarbonat, nhôm hydroxyd, magie hydroxyd

Tác dụng và cơ chế: các thuốc loại này có khả năng trung hoà acid HC1

đã được bài tiết vào dịch vị Thuốc có tác dụng nhanh nhưng ngắn nên hay dùng để cắt cơn đau và giảm nhanh các triệu chứng

Tác dụng không mong muốn: bicarbonat natri và calci gây kiềm chuyển

hoá và làm tăng calci máu gây sỏi thận nên không được dùng nữa Người ta thường dùng kết hợp hydroxyd nhôm và magnesi để giảm tác dụng gây táo bón của nhôm và gây ỉa chảy của magnesi; tuy nhiên chúng cũng tạo các muối phosphat không hoà tan, lâu ngày gây mất phospho Thuốc làm dịu cơn đau và giúp ngăn ngừa loét do stress, ít có khả năng lành sẹo nên dùng như một thuốc phối hợp

Liều dùng 3-4g/ngày thường nhai nhỏ trong và sau khi ăn

1.2.4.2 Thuốc kháng thụ thểH 2-hỉstamin [2,3]

Các thuốc trong nhóm này gồm: cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin

Tác dụng và cơ chê: do các thuốc này có cấu trúc gần giống với

histamin nên nó tranh chấp với histamin tại receptor H2 ở tế bào thành dạ dày.

Các thuốc kháng H2-histamin chỉ tác dụng chọn lọc trên receptor H2, không có tác dụng trên receptor Hj Do đó các thuốc này làm giảm bài tiết acid dịch vị

mà acid này được kích thích bởi hisamin, gastrin, thuốc cường phó giao cảm

và dây X

Các thuốc thế hệ sau ưu việt hơn thế hệ trước [3]:

- Liều lượng dùng ít hơn

- Thời gian lành ổ loét nhanh hơn

- Sau thời gian ngừng thuốc, tỷ lệ tái phát ít hơn

Bảng 1.1 Một số thông số của các thuốc kháng H2-histamin

300mg trước khi ngủ

150mg trước khi ngủ

30mg trước khi ngủ

20mg trước khi ngủ

Tác dụng không mong muốn: thường gặp ở cimetidin với liều cao: hạ

huyết áp, loạn nhịp tim, chứng vú to và liệt dương ở nam giói, gây ung thư dạ

dày

Thận trọng: cimetidin ức chế Cyt P450 ở gan, làm thay đổi sinh khả

dụng, tăng tác dụng, tăng độc tính của các thuốc chuyển hoá qua CytP450 gan

1.2.4.2 Thuốc ức chế bơm proton H+/K+ ATPase

Bao gồm: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

Tác dụng và cơ chế tác dụng: các thuốc thuốc thuộc nhóm này có cùng

cơ chế tác dụng là ức chế H+/K+ ATPase nên xét omeprazol làm đại diện Omeprazol là dẫn xuất của benzimidazol, khi vào trong cơ thể ở pH<5 nó được proton hoá thành 2 dạng: acid sulphenic và sulphenamic Hai chất này gắn thuận nghịch với nhóm sulfhydro của H7K+ ATPase ở tế bào thành dạ dày nên ức chế bài tiết acid do bất kỳ nguyên nhân nào

Thuốc ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm proton nên tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các thuốc khác Tỷ lệ lành sẹo có thể đạt 95% sau 8 tuần điều trị

Tác dụng không mong muốn: nhìn chung thuốc dung nạp tốt có thể gây

chóng mặt nhức đầu, rối loạn tiêu hoá

Bảng 1.2 Một số thông số của thuốc ức chế bơm proton

Các thuốc ức chế bơm proton đều được bào chế dưói dạng bao tan trong ruột Khi uống không được làm vỡ viên mà phải nuốt nguyên viên với nước Thời gian thích hợp để uống thuốc là cách xa bữa ăn (trước khi ăn sáng và trước khi ngủ buổi tối).

1.2.4.3 Các thuốc tăng cường bảo vệ niêm mạc [2,25]

Các thuốc: carbenoxolon, sucralfat, prostaglandin, hợp chất bismuth

• Carbenoxolon: có tác dụng tăng sản xuất chất nhầy Nhưng do có tác dụng phụ giống như aldosteron nên hiện nay ít dùng

• Sucralfat:

Tác dụng và cơ chế:

- Thành phần là Alumini sacharose sulfat, tan trong acid, giải phóng Al+++,

phần anion sulfat sẽ polimer hoá tạo gel nhầy, dính, bao bọc ổ loét Hơn nữa sucralfat kích thích sản xuất prostaglandin tại chỗ

- Hấp phụ pepsin và muối mật, làm bất hoạt chúng nên dùng để điều trị viêm dạ dày do trào ngược dịch mật

Trong điều trị loét dạ dày tá tràng, sucralfat làm giảm đau nhanh và làm lành sẹo tương đương với cimetidin [26]

Tác dụng không mong muốn: Thuốc gây táo bón Tuy ít hấp thu nhưng

không dùng cho trường hợp suy thận nặng vì có chứa nhiều nhôm

Liều dùng: uống 1 viên lg/lần x3 lần/ngày, trước mỗi bữa ăn và 1 viên trước khi đi ngủ Dùng 4-6 tuần

Tác dụng và cơ chế: các chất này có khả năng chống loét do kích thích

bài tiết chất nhầy dạ dày; kích thích bài tiết bicarbonat dạ dày và tá tràng, duy trì hoặc làm tăng trương lực máu tới niêm mạc dạ dày, kích thích tăng sinh tế bào niêm mạc dạ dày

Hiện nay trên lâm sàng thường sử dụng misoprostol (cytotec) Misoprostol kích thích nhu động và bài tiết ở ruột non nên thường gây tiêu

chảy, một phản ứng không mong muốn đáng kể ở một số lớn bệnh nhân.Ngoài ra chúng còn gây kích thích tử cung co thắt gây xẩy thai nên khôngđược chỉ định cho phụ nữ có thai và mong muốn có thai Vì các lẽ trên nên hiện nay các chất tổng hợp prostagladin chỉ được xếp thứ 2 và có giá trị như một liệu pháp bảo vệ tế bào dùng cho các bệnh nhân phải sử dụng các thuốc NSAID.

Liều dùng: 200|j,g x2 lần/ngày

1.2.4.4 Thuốc diệt H p [2,3, 18]

Diệt HP có khả năng điều trị dứt điểm bệnh loét dạ dày- tá tràng hoặc ít nhất cũng làm giảm rõ rệt tần số tái phát [18] Các thuốc được dùng để diệt HP:

- Muối bismuth

Bao gồm: bismuth subsalicylat, bismuth subcitrat, bismuth aluminat

Tác dụng và cơ chế: các hợp chất bismuth tạo hàng rào bảo vệ niêm mạc

tránh tác động của acid, tăng tiết chất nhầy bảo vệ, kích thích tổng hợp prostaglandin và diệt HP Cơ chế diệt HP là gây đông vón protein của vi khuẩn

Tác dụng không mong muôh: dùng lâu gây suy nhược thần kinh TW, loạn

dưỡng xương, đen vòm miệng

Hiện nay người ta dùng bismuth dưới dạng thuốc hữu cơ như: colloidal bismuth subnitrat (CBS) hoặc tripotassium dicitratobismuthat (TDB) có kích

thước phân tử lớn, có MIC rất thấp, và chỉ dùng ở liều thấp rất ít gây tác dụng

phụ Khi dùng đơn trị liệu, các hợp chất bismuth chỉ diệt được HP khoảng 20% người bệnh, nhưng khi phối hợp với kháng sinh và thuốc ức chế bơm proton có thể diệt trừ HP đến 95% người bệnh

• Imidazol:

Thường dùng metronidazol, tinidazol Trong những năm gần đây người

ta nhận thấy hiện tượng kháng thuốc của HP với metronidazol

• Kháng sinh:

Kháng sinh có tác dụng ức chế tổng hợp protein hoặc làm rối loạn quá trình tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn Kháng sinh được dùng phổ biến là: amoxicilin, tetracyclin, clarithromycin Đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh dùng đơn độc một kháng sinh là ít có hiệu quả: tetracyclin 0%, amoxicilin 22%, cao nhất là clarithromycin cũng chỉ khoảng 50% [18] Dùng hai loại kháng sinh kết hợp vói thuốc ức chế bài tiết thì tỷ lệ diệt HP đến hơn 90% [15]

Các phác đồ phối hợp thường được dùng:

- Amoxicilin + metronidazol +thuốc ức chế bơm proton hoặc thuốc kháng thụ thể H2-histamin

- Tetracyclin + metronidazol + thuốc ức chế bơm proton hoặc thuốc kháng thụ thể H2-histamin

Atropin: ức chế cạnh tranh với acetylcholin ở các thụ thể muscarinic của các cơ quan chịu sự chi phối của hệ phó giao cảm Thuốc gây nhiều tác

dụng phụ (khô miệng, giãn đồng tử, bí tiểu tiện, nhịp tim nhanh ), đặc biệt là

tác dụng phụ trên thần kinh trung ương (lú lẫn, hoang tưởng) Vì thế hiện nay atropin ít dùng

Pirenzepin (gastrozepin): tác dụng chọn lọc trên recepter Mr Muscarinic trên tế bào viền, nên không có tác dụng phụ như atropin, đặc biệt

là tác dụng trên thần kinh trung ương Vì vậy được chỉ định rộng rãi hơn atropin

Liều dùng:100-150mg/ngày Liều duy trì: 50mg/ngày Dùng một đợt

10 ngày

• Thuốc kháng gastrin

Gastrin tiết ra ở hang vị do tác dụng của thức ăn hay do kích thích dây

X Gastrin gắn vào recepter trên tế bào thành làm tiết dịch vị, pepsin và yếu tố nội dạ dày

Proglumid: là thuốc đối kháng gastrin, được chỉ định trong điều trị loét

có tăng gastrin máu và nhất là trong u tiết gastrin

Thuốc đông dược điều trị bệnh loét dạ dày-tá tràng [4, 7,20]

Theo y học cổ truyền, người ta chia loét dạ dày -tá tràng làm hai thể lớn là thể can khí phạm vị và thể tỳ vị hư hàn

thổ mất khả năng kiện vận (can mộc khắc tỳ thổ) dẫn đến đau, ợ hơi, ợ chua

độ thất thường, uống nhiều rượu, ăn thứ cứng làm tổn thương tỳ vị, nhân đó hàn tà xâm nhập vào, gây khí trệ, huyết ứ sinh ra những cơn đau

Một số vị thuốc thường dùng chữa viêm loét dạ dày:

• Cam thảo: chống loét dạ dày, chống co thắt ruột, giảm tiết acid dịch vị, chống viêm và kháng khuẩn

• Chè dây: có khả năng làm giảm HC1 dịch vị invitro và invivo, ức chế các ổ loét, làm giảm đau rõ rệt và ức chế một số chủng vi khuẩn Trên lâm sàng, nghiên cứu cho thấy: 93% hết đau sau 9 ngày,78% ổ loét hành tá tràng liền sẹo và 42,5% sạch HP

• Nghệ: tái tạo biểu mô, bảo vệ niêm mạc dạ dày, giảm tiết dịch vị, giảm

độ acid, chống co thắt ruột, chống viêm kháng khuẩn

• Bạch thược: ức chế cơ trơn dạ dày, giảm tiết dịch vị, chống viêm, kháng khuẩn

• Trung hoà độ toan và bảo vệ niêm mạc: ô tặc cốt, cam thảo

• Giảm đau: hương phụ, dạ cẩm, cà độc dược

• An thần: lá vông, lá sen, lạc tiên

PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 NG^UYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1.1 Nguyên vật liệu2.1.1.1 Dược liệu:

Rễ củ sâm báo được thu hoạch vào tháng 12/2003 tại xã Hà Bình, tỉnh

đem sấy ở 50-60°C đến khô, dùng làm nguyên liệu cho nghiên cứu

Chế phẩm nghiên cứu: củ sâm báo thái lát mỏng, đem sắc theo phương pháp cổ truyền, thu lấy dịch chiết nước rồi đem cô đến cao 2:1 (sâm báo nước)

2.1.1.3 Hoá chất:

- Omeprazol: biệt dược losec, hãng Astragenzka

- Misoprostol: biệt dược là cytotec của hãng Boehringer MannheimSearle

- Maalox: do công ty trách nhiệm hữu hạn Aventis SRL sản xuất

- NaCl 0,9%, HC1 IN, CMC 0,5%, formol 1%

2.1.1.4 Súc vật thí nghiệm:

Chuột cống trắng khoẻ mạnh, trọng lượng 140-180g, không phân biệt đực cái do Học Viện Quân Y cung cấp

Chuột nhắt trắng khoẻ mạnh, trọng lượng 18-22g, cả hai giống do Viện

vệ sinh dịch tễ trung ương cung cấp

Chuột được nuôi bằng viên thức ăn chuẩn do viện vệ sinh dịch tễ cung cấp và đầy đủ nước uống trong phòng nghiệm bộ môn Dược lực, trường Đại Học Dược Hà Nội 3-7 ngày trước thí nghiệm và trong suốt quá trình thí nghiệm

2.1.1.5 Máy móc

- Kính hiển vi Leica DME của hãng Microsystem InC- USA

- Máy đo pH Mettler - Toledo- UK

- Máy khuấy từ Jen way 1000- UK

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Khảo sát khả năng trung hoà acid của SBN [23,33].

Nguyên tắc: khả năng trung hoà acid của một chế phẩm là lượng acid HC1 IN mà một đơn vị thuốc có thể đưa pH của dung dịch HC1 IN đến giá trị

Tiến hành: lấy chính xác một lượng thuốc thử nghiệm, cho tác dụng với lượng dư acid HC1 IN, khuấy từ trong 15 phút Sau đó chuẩn độ HC1 dư bằng NaOH 0,5N đến pH 3,5

Khả năng trung hoà acid được tính theo công thức:

X=V1Nr V2N2 X: khả năng trung hoà acid

Lô 1: (chứng) uống CMC 0,5%, lml/100g chuột

Lô 2: uống SBN 20g/kg thể trọng, lml/100g chuột

Lô 3: uống misoprostol 100|ig/kg thể trọng, lml/100g chuột

Lô 4: uống omeprazol 10mg/kg thể trọng, lml/100g chuột

Sau 30 phút cho chuột uống thuốc và CMC, gây loét dạ dày trên chuột

bằng cách cho uống indomethacin 30mg/kg (pha trong CMC 0,5%) Sáu giờ

sau mổ chuột, thắt hai đầu dạ dày rồi cắt khỏi cơ thể Bơm dung dịch formol 1% (5ml) vào mỗi dạ dày rồi để qua đêm Ngày hôm sau mổ dạ dày theo bờ cong lớn, rửa sạch chất chứa trong dạ dày bằng nước muối sinh lý Trải phẳng

dạ dày rồi đếm tổng số vết loét và đo chiều dài của từng vết loét trên kính hiển

vi soi nổi So sánh chỉ số loét và mức độ ức chế loét giữa các lô

2.1.2.3 Ảnh hưởng của SBN dùng một lần và dùng dài ngày [33]

Chuột cống trắng trọng lượng 140g-180g được chia thành 2 lô, mỗi lô 8con:

Lô 1: uống SBN 20g/kg (lml/100g chuột), liên tục trong 5 ngày

Lô 2: uống SBN 20g/kg (lml/100g chuột), một lẩn

Sau khi cho chuột uống thuốc, gây loét dạ dày chuột bằng cách cho chuột uống indomethacin 30mg/kg (lml/100g chuột) Sáu giờ sau mổ chuột, lấy dạ dày rồi tiến hành như trên Đếm tổng số vết loét và đo chiều dài của từng vết loét So sánh chỉ số loét giữa 2 lô

2.1.2.4 Ảnh hưởng của thời gian uống SBN đến tác dụng bảo vệ dạ dày

Chuột cống trắng trọng lượng 140g-180g được chia thành 2 lô, mỗi lô 8con Cho tất cả chuột ở các lô uống SBN cùng một liều 20g/kg nhưng với thời gian khác nhau:

Lô 1: uống SBN, sau 30 phút cho chuột uống indomethacin

Lô 2: uống SBN, sau 60 phút cho chuột uống indomethacin

Lô 3: uống SBN, sau 120 phút cho chuột uống indomethacin

Sau 6 giờ chuột uống indomethacin (30mg/kg) tiến hành mổ chuột, bơm

dung dịch formol 1% vào dạ dày Mổ dạ dày theo bờ cong lớn Đếm tổng số

vết loét và đo chiều dài từng vết loét dạ dày So sánh chỉ số loét giữa các lô