Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm

Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm Tổng quan về hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm

BỘ Y T Ế TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ^ 1% íy% #J% ^J% #J% ?Ị% NGUYÊN THỊ MAI HƯƠNG TỔNG QUAN VỂ HÓA SINH VIÊM VÀ THUỐC ĐIỂU TRỊ VIÊM (Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 2001-2006) Người hướng dẫn: GS.TS. Nguyễn Xuân Thắng Nơi thực hiện : Bộ môn Hóa sình Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: 0212006 - 0512006 10 HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2006 ũ^Z LỜI CẢM ƠN Đ ể có kết quả như ngày hôm nay, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Xuân Thắng - người thầy kính yêu đã tận tình dìu dắt và hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này. Xin chân thành cảm ơn các thầy cồ giáo trong Bộ môn Hóa sinh đã nhiệt tình truyền thụ cho tôi những kiến thức vô cùng quỷ báu trong suốt quá trình học tập và làm luận văn. Xin chân thành cảm ơn Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong học tập và làm luận văn. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè thân yêu vì đã luôn là chỗ dựa tinh thần, ỉà nguồn động viên to lớn đối với tôi trong cuộc sống. Hà N ội 14/05/2006 Sinh viên: Nguyễn Thị M ai Hương. MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 1 . ĐẠI CƯƠNG BỆNH HỌC VIÊM 2 1.1. Khái niệm viêm 2 1.2. Nguyên nhân viêm 2 1.2.1. Nguyên nhân bên ngoài 2 1.2.2. Nguyên nhân bên trong 2 1.3. Phân loại viêm 3 1.3.1. Viêm cấp 3 1.3.2. Viêm bán cấp 3 1.3.3. Viêm mạn 3 1.4. Các thành phần tế bào và thể dịch tham gia vào quá trình viêm 3 1.4.1. Các thành phần thể dịch 3 1.4.2. Các thành phần tế bào 4 1.5. Các phản ứng của quá trình viêm 7 1.5.1. Phản ứng tại chỗ 7 1.5.2. Phản ứng hệ thống 10 2. HÓA SINH CÁC CHẤT TRUNG GIAN CỦA VIÊM 11 2.1. Các acid amin hoạt mạch 13 2.1.1. Histamin 13 2.1.2. Serotonin 14 2.2. Các protease của huyết tương 15 2.2.1. Hệ thống đông máu 16 2.2.2. Hệ thống tiêu tơ huyết 17 2.2.3. Hệ thống bổ thể 17 2.2.4. Hệ kinin 20 2.3. Các globulin miễn dịch 22 2.4. Các chất chuyển hóa của acid arachidonic 23 2.4.1. Sản phẩm chuyển hóa của acid arachidonic theo con đưòng c o x 23 2.4.2. Sản phẩm chuyển hóa của acid arachidonic theo con đường LOX 28 2.5. Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu 30 2.6. Các thành phần của lysosom 31 2.7. Các cytokin 32 2.8. Các gốc dẫn xuất oxy tự do 38 2.9. Oxyd nitơ 39 3. THUỐC ĐIẾU TRỊ VIÊM 40 3.1. Các cơ chế chống viêm 40 3.1 .1. ức chế con đường chuyển hóa của acid arachidonic 40 3.1.2. ức chế phospholipase 43 3.1.3. Các cơ chế chống viêm khác 43 3.1.4. Các cơ chế chống viêm mới 44 3.2. Các hóa dược chống viêm 48 3.2.1. Các thuốc chống viêm steroid 48 3.2.2. Các thuốc chống viêm không steroid 54 3.3. Các enzym chống viêm 61 3.3.1. Tác dụng của các enzym 61 3.3.2. Cơ chế tác động 61 3.3.3. Qiỉ định chung 62 3.3.4. Một số enzym chống viêm 62 3.4. Đông dược chống viêm 62 3.4.1. Dược liệu chống viêm 62 3.4.2. Các vị thuốc và bài thuốc chống viêm 63 4. BÀN LUẬN 65 4.1. Về hóa sinh phân tử viêm 65 4.1.1. Nguồn gốc các chất trung gian hóa học viêm 65 4.1.2. Nguyên lý hoạt động 65 4.1.3. Cơ chế giám sát hoạt động 66 4.2. Về thuốc điều trị viêm 66 4.2.1. Cơ chế chống viêm 66 4.2.2. Hiệu quả chống viêm và tác dụng không mong muốn 67 4.2.3. Phương hướng phát triển 71 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 74 5.1. Kết luận 74 5.2. Đề xuất 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Glucocoiticoid 1 Phụ lục 1.1: Dược động học 1 Phụ lục 1.2: Tác dụng không mong muốn 1 Phụ lục 1.3: Chỉ định và liều dùng 3 Phụ lục 1.4: Một số chế phẩm GC chống viêm 5 Phụ lục 2: NSAIDs 9 Phụ lục 2.1: Dược động học của các NSAID 9 Phụ lục 2.2: Tương tác của NSAIDs 9 Phụ lục 2.3: Một số đại diện của các nhóm NSAID 11 Phụ lục 2.4: Bảng so sánh một số NSAIDs được sử dụng phổ biến 22 Phụ lục 3: Đặc điểm cụ thể của một số enzym chống viêm được sử dụng trong điều trị hiện nay 23 Phụ lục 4: Đông dược chống viêm 28 Phụ lục 4.1 : Một số dược liệu có tác dụng chống viêm 28 Kim ngân 28 Hòe hoa 29 Núc nác 29 Hoàng cầm 30 Ngưu tất 30 Cam thảo 30 Tam thất 30 Khưoỉng hoạt 31 Nghệ 31 Cốt toái bổ 32 Dây đau xương 32 Bạch hoa xà 32 Tỏi 32 Cây lão quan thảo di thực 33 Phụ lục 4.2: Một số bài thuốc có tác dụng chống viêm 33 Ngân kiều tán 33 Cồn xoa bóp 33 Cao tiêu viêm 34 Độc hoạt tang kí sinh thang 34 Tiêu phong dưõng huyết thang 34 Kim ngân giải độc thang 35 Cream Samderan 35 CÁC TỪ VIẾT TẮT 5-HETE 12-HETE 15-HETE 5-HPETE 12-HPETE 15-HPETE 8-LOX 12-LOX 15-LOX AA AMPc ACTH CIINH cc CCR5 c o x COX-1 COX-2 CRP cxc DAG CXCR3 FLAP GC G-CSF GM-CSF IkB Acid 5-hydroxyeicosatetranoic Acid 12-hydroxyeicosatetranoic Acid 15-hydroxyeicosatetranoic Acid 5-hydroperoxy eicosatetraenoic Acid 12- hydroperoxy eicosatetraenoic Acid 15-hydroperoxy eicosatetraenoic 5-lipoxygenase 12 -lipoxygenase 15-lipoxygenase Acid arachidonic 3’,5’- Adenosin mono phosphat Hormon tiền yên Chất ức chế đặc hiệu thành phần bổ thể C1 Chemokin có hai nhóm amin cystein kề nhau Receptor 5 của c c Cyclooxygenase Cyclooxygenase-1 Cyclooxygenase-2 Protein phản ứng c Chemokin có 2 nhóm cystein cách nhau một acid amin không bảo toàn Diacylglycerol Receptor 3 của cxc Protein hoạt hóa 5-lipooxygenase Glucocorticoid Yếu tố kích thích dòng tế bào hạt - đại thực bào Yếu tố kích thích dòng lympho đơn bào Yếu tố ức chế IC50 Nồng độ thuốc tại đó 50% hoạt tmh enzyme bị ức chế iQo Phần trăm ức chế COX-1 khi 80% COX-2 bị ức chế. ICE Enzym chuyển dạng 1 ß của IL IFN Interferon IL Interleukin iNOS Enzym cảm ứng tổng hợp nitơ oxyd IP3 Inositol triphosphat LTA4 Leukotrien A4 LOX Lipoxygenase LTB4 Leukotrien B4 LTC4 Leukotrien Cạ. LTD4 Leukotrien D4 LTE4 Leukotrien E4 LIF4 Leukotrien F4 MAC Phức hợp tấn công màng MAPK Protein kinase được hoạt hoá bởi mitogen M-CSF Yếu tố kích thích dòng đại thực bào MCP-1 Protein-1 hóa hướng động bạch cầu đơn nhân MHC-I Phức hợp phù hợp tổ chức I MMP Protease kim loại ở khoảng gian bào. MMP-1 Metaloproteinase-1 ở khoảng gian bào NF-kB Yếu tố sao chép nhân NIK Kinase cảm ứng NF-kB NO Oxyd nitơ NSAIDs Các thuốc chống viêm không có cấu trúc Steroid NOS Enzym tổng hợp oxyd nitơ PAF Yếu tố hoạt hóa nguồn gốc tiểu cầu PG Prostaglandin PGD Prostaglandin D PGDF Yếu tố phát triển nguồn gốc tiểu cầu PGG^ Prostaglanidn G 2 PGF Prostaglandin F PGE Prostaglandin E PGF Prostaglandin F PGG, Prostaglanidn G2 PGH2 Prostaglandin H2 PGI2 Prostacyclin PLA2 Phospholipase A2 PTK Protein tyrosin kinase TACE Enzym chuyển dạng TNF-a TXA2 Thromboxan A2 IB Tế bào TXB2 Thromboxan B2 TGF-ß Yếu tố tăng trưởng biến hình TM Tĩnh mạch TNF Yếu tố hoại tử u TXA2 Thromboxan A2 VEGF Yếu tố phát triển nội mô mạch ĐẶT VÂN ĐỂ Viêm đã được biết đến từ lâu và cho tới nay nó vẫn là một hiện tượng rất phổ biến. Do liên quan đến rất nhiều bệnh khác nhau nên viêm vẫn là mối quan tâm thường xuyên trong y học cũng như đời sống con người. Viêm là phản ứng bảo vệ của cơ thể chống lại mọi tác nhân gây tổn thương nhưng nếu đáp ứng viêm quá manh hoặc dai dẳng có thể dãn đến những tình trạng bệnh thực sự, thậm chí có thể gây tử vong. Vì thế, kiểm soát viêm hợp lý nhằm phát huy vai trò bảo vệ và ngăn ngừa những yếu tố có hại của viêm là cần thiết. Nhiều thuốc chống viêm đã được nghiên cứu phát triển và sử dụng trên lâm sàng để đáp ứng yêu cầu đó. NSAIDs và Glucocorticoid là 2 nhóm hóa dược chống viêm kinh điển, có tác dụng tốt trên nhiều chứng viêm khác nhau và đang được sử dụng phổ biến. Tuy nhiên, do gây ra tác dụng phụ tưong đối nặng nề nên vẫn có những hạn chế trong sử dụng các thuốc này trong điều tậ. Các tác dụng không mong muốn này một mặt do độc tứứi vốn có của chúng, mặt khác là do sự thiếu hiểu hiểu biết dấn đến lạm dụng thuốc. Chúứi vì vậy, việc tìm kiếm các hóa dược chống viêm mới có hiệu quả tốt, an toàn hơn trong điều trị và sử dụng hợp lý các thuốc chống viêm hiện có là những yêu cầu cấp thiết. Trong những năm gần đây, một số thuốc chống viêm có bản chất enzym đã được nghiên cứu sử dụng khá hiệu quả trong điều trị. Mặt khác, các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước đã chứng minh tác dụng chống viêm của nhiều dược liệu, vị thuốc và bài thuốc đông dược. Những nghiên cứu này cho thấy thuốc enzym tự nhiên và đông dược có thể là tiềm năng cho việc phát triển thuốc chống viêm mới. Nhưng dù có nguồn gốc hóa dược hay tự nhiên thì tác dụng chống viêm của các thuốc đều dựa trên khả năng tác động lên một hay nhiều con đường dẫn truvền phản ứng viêm của các chất trung gian hóa học. Vì vậy, những hiểu biết về hóa sinh phân tử viêm đóng vai trò quyết định trong việc nghiên cứu tìm kiếm các thuốc chống viêm mới cũng như có ý nghĩa to lớn trong việc sử dụng hợp lý các thuốc chống viêm. Tiến bộ gần đây của y dược học thế giới đã mang đến cho con người những hiểu biết sâu hơn các sự kiện phân tử của quá trình viêm, ở Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu thực nghiệm về hóa sinh phân tử viêm. Các tài liệu về viêm tuy nhiều nhưng chủ yếu đề cập đến biến đổi bệnh học mà ít đi sâu tìm hiểu viêm ở mức độ phân tử. Để góp phần tạo ra một cơ sở lý thuyết về quá trình phân tử viêm cho những nghiên cứu thực nghiệm và cho việc can thiệp vào quá trình viêm một cách hợp lý, chúng tôi thực hiện đề tài: '"Tổng quan vê hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm” với các mục tiêu sau: • Khái quát về hóa sinh phân tử viêm. • Trên cơ sở đó, khái quát cơ chế tác động lên quá trình phân tử của viêm và khái quát đặc tính của một số thuốc sử dụng trong điều trị viêm hiện nay. Từ đó rút ra cách sử dụng thuốc hợp lý và phương hướng phát triển thuốc chống viêm mới. 1. ĐẠI CƯƠNG VỂ BỆNH HỌC VIÊM 1.1. Khái niệm Viêm là một hiện tượng phổ biến được biết đến từ lâu. Trong y học cổ đại, người ta đã mô tả viêm với các hiện tượng sưng, nóng đỏ, đau và tổn thương chức năng. Cùng với sự phát triển của y học, đã có rất nhiều câu hỏi xung quanh bản chất của viêm được đặt ra như: viêm Ịà một phản ứng, một giai đoạn hay là một nguyên nhân của bệnh? Viêm có tính chất cục bộ hay toàn thân? Viêm là phản ứng có hại hay có lợi cho cơ thể? Theo Ado(1973), viêm là một phản ứng tại chỗ của các mạch máu, tổ chức liên kết và hệ thần kinh đối với tác nhân gây bệnh và có liên hệ đến tính phản ứng của của cơ thể. Còn theo từ điển Bách khoa Dược học; “Viêm là một phản ứng tại chỗ của cơ thể do các mô bị kích thích hoặc thương tổn. Đó là một phản ứng phức tạp của các mô liên kết và của tuần hoàn mao mạch ỏ nơi bị tác động, được biểu hiện bằng các triệu chứng sưng, nóng, đỏ, đau và rối loạn chức phận” [40, 630]. Như vậy, xu hướng hiện nay cho viêm là một phản ứng tại chỗ, thể hiện sự tương tác phức tạp giữa các tác nhân gây bệnh, các thành phần của mô và tế bào trung mô, lưới huyết quản và cả các thành phần tế bào và huyết tương của máu [30, 3], luôn luôn thav đổi, cố tính chất bảo vệ nhằm duy trì sự thăng bằng của cơ thể. 1.2. Nguyên nhân:[30,6-8] Phản ứng viêm do nhiều nguyên nhân khác nhau. Có thể chia ra làm hai loại: 1.2.1. Nguyên nhân bên ngoài ^ Nhiễm khuẩn: là nguyên nhân thông thường nhất. Vi khuẩn và kí sinh trùng tác động thông qua độc tố, các sản phẩm chuyển hoá và các kháng ngiivên. ^ Tác nhăn vật lý\ như cơ học (chấn thương do va đập, vết thương kể cả vết thương vô khuẩn), nhiệt học (bỏng nóng hoặc bỏng lạnh), bức xạ nhiệt, quan tuyến. ^ Tác nhân hoá học: là chất hoà tan gây hoại tử tế bào và tổn thương chất gian bào (dung dịch acid, kiềm, muối ), chất đặc gây thực bào của bạch cầu đa nhân. 1.2.2. Nguyên nhân bên trong Các nguyên nhân bên trong có thể gặp như: hoại tử tổ chức, nghẽn mạch, xuất huyết, rối loạn thần kinh dinh dưỡng (như viêm tắc động mạch), thay đổi nội sinh của các chất gian bào (như hình thành các phức hợp miễn dịch kháng nguyên-kháng thể, sinh sản ung thư, một số chất dạng bột). [...]... phù, rỉ viêm, xuất ngoại bạch cầu Các loại viêm cấp như: viêm thanh huyết, viêm tơ huyết, viêm chảy máu, viêm huyết khối và viêm mủ Tiến triển có thể là thực sự cấp tính và tiêu biến trong vài giờ hoặc trở thành mạn tính theo nhiều đợt 1.3.2 Viêm bán cấp Hiện tượng tế bào chiếm ưu thế Hình ảnh điển hình là tổ chức hạt bán cấp, gồm: tương bào, đại thực bào, tổ chức bào, mô bào, tế bào xơ non Viêm bán... loại viêm nói trên cho một quan niệm về mặt thời gian và tuỳ thuộcvào: tác nhân gây bệnh và cơ địa (như mẫn cảm, quá mẫn, liệt mẫn cảm ) 1.4 Các thành phần thê dịch và tế bào tham gia vào quá trình viêm 1.4.1 Các thành phần th ể dịch : Các thành phần thể dịch tham gia vào quá trình viêm gồm: các yếu tố đông máu, các sản phẩm tiêu tơ huyết, hệ thống kinin, hệ thống bổ thể và các globulin miễn dịch 1.4.2... mạch và xuyên qua tiểu tĩnh mạch hậu mao mạch, di chuyển trong mô về phía ổ viêm Tại đây chúng thực hiện chức năng thực bào, giải phóng các enzym tiêu huỷ và các chất duy trì phản ứng viêm Ngoài ra, bạch cầu đa nhân có khả năng tổng hợp protein và giải phóng các cytokin có hoạt tính sinh học gây tác dụng tại chỗ và hệ thống Do hoạt động của các enzym phân huỷ và các chất chuyển hoá oxy, các phản ứng viêm. .. thế cũng tùy ở tác nhân gây viêm Vì thế viêm và miễn dịch khó có thể tách rời: viêm có tính bao quát hơn, còn miễn dịch là bảo vệ đặc hiệu [7, 149], Tiểu cầu: Bên cạnh vai trò quan trọng trong đông máu, tiểu cầu còn có thể tham gia vào mọi giai đoạn của viêm Chúng chứa nhiều loại enzym và các thành phần hạt vói hoạt tính viêm mạnh Vì vậy, viêm thường kết hợp vói tăng tiểu cầu và tăng tình trạng đông máu... non Viêm bán cấp thường đến sau viêm cấp hay đến ngay từ đầu và thường dẫn đến viêm mạn 1.3.3 Viêm mạn (viêm đặc hiệu) Có thời gian kéo dài (hàng tuần, hàng tháng) trong đó viêm tiếp tục hoạt động, sự phá hủy mô và hàn gắn tổn thương xảy ra đồng thời, thường bắt đầu kín đáo, mức độ phản ứng thấp, âm ỉ và thường không có triệu trứng Các viêm mạn thường bao gồm các bệnh: viêm khớp dạng thấp, vữa xơ động... (kallidin và bradykinin) Sự thoái hoá các kinin diễn ra trong vài phút ở mô và máu Cơ chế điều hoà Hệ thống được khuyếch đại và được điều hoà bỏi các chất ức chế protease huyết tưofng như chất ức chế C l, antithrombin III, ai-antitrypsin, a2-antiplasmin và aỵ- macroglobulin Đồng thời các enzym nguồn gốc bạch cầu đa nhân trung tính có thể phân tách HMWK và vì vậy các tế bào viêm có thể tham gia vào quá... hoá tế bào dẫn tới sinh tổng hợp leukotrien • Sinh tổng hợp leukotrien Ngược lại với các prostaglandin, các leukotrien được tổng hợp chủ yếu bỏi các tế bào viêm như bạch cầu đa nhân, đại thực bào và tế bào mast do xúc tác của lypoxygenase [49, 1871] Hiện nay, người ta biết đến 4 loại LOX là : 5-LOX, 8 -LOX, 12-LOXvà 15-LOX Trong tiểu cầu và bạch cầu, 1 -LOX xúc tác tạo thành 12-HPETE và trong bạch cầu... prostaglandin sinh lý tham gia vào các chức năng bình thường của một số cơ quan trong cơ thể (đặc biệt ở đưòfng tiêu hoá, tiểu cầu và thận), ổn định nội môi và bảo vệ tế bào Chức năng sinh lý, bảo vệ tế bào Thúc đẩy quá trình viêm Hình 4: Vai trò của 2 đồng dạng cox trong chuyển hoá acid arachidonic Còn COX-2 “cảm ứng” được xem như là một enzym tiền viêm COX-2 chỉ xuất hiện tại các tổ chức bị tổn thương và có... prostagladin gây viêm Bình thưèíng, hoạt tính của COX-2 rất thấp trong tế bào và được kiểm soát chặt chẽ bởi nhiều yếu tố như cytokine (IL-1, TNF-a), yếu tố tăng trưcmg và phân bào, sự có mặt của cơ chất Trong các mô viêm, kích thích viêm gây cảm ứng các tế bào tham gia vào phản ứng viêm (bạch cầu đofn nhân, đại thực bào, tế bào nội mạc, tế bào mô sụn và bao hoạt dịch) từ đó hoạt hoá mạnh COX-2 và nồng độ... vòng của các nhóm prostaglandin b .Sinh tổng hợp Hầu hết các tế bào trong cơ thể có khả nãng sinh tổng họfp prostaglandin Các tế bào bị hoạt hoá bởi chấn thương cơ học, cytokin đặc hiệu, yếu tố phát triển, kích thích nơroii, hormon dạ dày-ruột (gastrin) và các chất kích thích khác (như collagen, ADP ở tiểu cầu, histamin, bradykinin và thrombin ở nội bào) sẽ sinh tổng hợp và giải phóng PG [48], PG được . phân tử viêm cho những nghiên cứu thực nghiệm và cho việc can thiệp vào quá trình viêm một cách hợp lý, chúng tôi thực hiện đề tài: '" ;Tổng quan vê hóa sinh viêm và thuốc điều trị viêm . THỊ MAI HƯƠNG TỔNG QUAN VỂ HÓA SINH VIÊM VÀ THUỐC ĐIỂU TRỊ VIÊM (Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 2001-2006) Người hướng dẫn: GS.TS. Nguyễn Xuân Thắng Nơi thực hiện : Bộ môn Hóa sình Trường. Một số enzym chống viêm 62 3.4. Đông dược chống viêm 62 3.4.1. Dược liệu chống viêm 62 3.4.2. Các vị thuốc và bài thuốc chống viêm 63 4. BÀN LUẬN 65 4.1. Về hóa sinh phân tử viêm 65 4.1.1. Nguồn