Tổng quan về bệnh, thuốc tiểu đường nghiên cứu điều chế một số nguyên liệu trung gian trong tổng hợp Chlorpropamid

B Y T TRNG I HC Dc H NI TNG QUAN V BNH, THUC TIU NG NGHIấN CXJ IU CH MT s NGUYấN LIU TRUNG GIAN TRONG T N G HP CHLORPROPAMID ( KHO LUN TT NGHIP Dc s I HC 1995- 2000) Ngi thc hin: EM VVUTTHY ( èff ) Ngũ hng dn: PGS TSKH Phan ỡnh Chõu Noi thc hin: BM Cụng nghip duc Thi gian thc hin: 3-5.2000 ỡ A _ H N I 5.2000 ^ U -9 V II M - l e M M d r óýi &140mg%) v hai gi sau n (>250mg%), biu hin bờn ngoi l ỏi thỏo ng Giai on ny tỡnh c m phỏt hin c nhõn mt dp kim tra sc khe cú xột nghim nc tiu Nu khụng phỏt hin c iu tr kp thi bnh s chuyn sang giai on ton phỏt cú y triu chng ỏi thỏo ng - Bnh ton phỏt: Cú triu chng +n nhiu: ba n xut +ng nhiu: 3-4 lớt ngy +ỏi nhiu: 3-4 lớt ngy +Gy nhiu: n nhiu nhng glucose khụng c chuyn húa ht, loi qua nc tiu quỏ nhiu, ngi bnh suy nhc nhanh chúng 11.1.5 Phõn loi Thng ngi ta phõn nhúm ỏi thỏo ng ch yu [8 ] - Nhúm I Nhúm ỏi ng ph thuc insulin: Bnh xut hin ngi tr di 40 tui Bnh nhõn cú th trng thp hn bỡnh thng v c th khụng sinh c insulin Nhúm ny rt d b hụn mờ mỏu b toan (acid) vỡ nhim cht ceton, nu bnh nhõn ngng tiờm insulin m n khu phn cha nhiu glucid Nhúm ny c coi l mt bnh di truyn, gp hu ht tr em v tui thnh niờn - Nhúm II Nhúm ỏi thỏo ng khụng ph thuc insulin: Bnh xut hin ngũi ln hn 40 tui gi l bnh ỏi ng trng thnh Bnh cú liờn quan n s tng tui th, nú quan h n mt ch n quỏ mt cõn i, bộo bu v ớt hot ng th lc! Ta cú th iu chnh glucose niu ch bng ch n kiờng i kốm vi thuc ung h glucose huyt Do ú dng ny gi l ỏi ng khụng l thuc insulin Bnh ớt tin trin n hụn mờ 11.1.6 Bin chng Bnh ỏi thỏo ng l mt bnh ton c th, ú rt nhiu ph tng b nh hng bnh ny - Thoỏi húa nhiu b phn ri lon chuyn húa m: thn gõy suy thn món, tim gõy nhi mỏu c tim, va x ng mch vnh, khp gõy thp khp món, nóo cú th gõ hụn mờ hay bnh lit na ngi - Ngoi cũn cú cỏc bin chng khỏc: da gõy nga da, mn nht, u inh; viờm dõy thn kinh ngoi biờn; ri lon th lc cú th gõy mự mt; rng cú m li, rng rỏng 11.1.7 Nguyờn tc iu tr Khi phỏt hin bnh ỏi thỏo ng l dt khoỏt phi iu tr ỳng cỏch v tớch cc, ú ngi bnh s sng v lm vic bỡnh thng Vic iu tr bnh ỏi thỏo ng nhm mc tiờu: + Lm mt triu chng tng ng huyt (nhng cn trỏnh hin tng h glucose huyt quỏ mc) + iu chnh chng tng glucose huyt v niu + Duy trỡ mt th trng hp lý (thng < 5% th trng lý tng)[3] Cú phỏc iu tr: + iu tr bng ch n nht + iu tr bng ch n kt hp vi thuc tiờm insulin + iu tr bng ch n kt hp vi ung thuc viờn lm h glucose huyt + iu tr bng c ch n kt hp vi c thuc ung ln thuc tiờm insulin Trong phng phỏp thỡ ch n luụn cn thit, nu khụng vic iu tr s tht bi [8 ] Nu khụng iu tr hoc iu tr khụng ỳng cỏch thỡ t l t vong s tng lờn gp hoc ln so vi ngi c iu tr tt, tai bin mch mỏu nóo, bnh lit na ngi, bnh nhi mỏu c tim cng tng 3-4 ln, ngi b hoi t tng gp 20 ln Do ú iu tr bnh ỏi thỏo ng l ht sc cn thit [7 ] 11.1.8 Ch n cho bnh ỏi thỏo ng [9] a) Nguyờn tc xõy dng; S calo: Cho 30 calo/kg bnh nhõn gi th trng bỡnh thng (50kg-1500 calo) hoc thp hn bỡnh thng vi kg -5- + i vi ngi ó bộo phỡ: Ch nờn cho 1200 calo/ngy + i vi ngi cõn nng trung bỡnh: N 1500-2000 calo/ngy Nam 1800-2500 calo/ngy + i vi ngi ớt hot ng: 25 calo/kg c th Cỏch phõn b nh sau: + Glucid: 40% tng s calo l mc hn ch m bnh nhõn s dng c + Protid: Cn phi tng calo nhng khụng quỏ nhiu s gõy nhim toan Ch nờn cho t l-l,5g/kg-th trng Tc l khong 15-20% tng s calo + Lipid: Sau tớnh xong glucid, protid s tớnh lipid mang li calo, vo khong 40-45% tng s calo + Mun cú v ngt cú th dựng saccarin + Sinh t v mui khoỏng cn nhiu b) Cỏch thc hin: - Thc n rt ớt glucid cú th n t do: + Thc n khụng cú glucid: Tht, cỏ, trng, u ph + Thc n cú 3% glucid: rau ti, ci, xỳp l, da chut, rau mung, bu, bớ, giỏ - Thc n phi kim soỏt: Bỏnh mỡ, chui, go, sa, ng, khoai lang, u - Khoai tõy l thc n cung cp glucid tt nht cho bnh nhõn ỏi ng vỡ nú ch cú 20 % glucid rt d tiờu Túm li, mc dự ngy khoa hc ó t c nhiu tin b iu tr ỏi thỏo ng nh tng hp nhiu loi thuc iu tr nhng cng phi núi n nh hng quan trng ca hot ng th lc, ch n, s giỏo dc sc khe cho ngi bnh ỏi ng Hm lng ng mỏu ch cú th gi c mc hp lý ngi bnh thc hin nghiờm tỳc ch n v thuc tr hng ngy thy thuc quy nh II.2 CC THUC IU TR BNH I THO NG kim soỏt c ng huyt ca cỏc bnh nhõn mc bnh ỏi thỏo ng (tiu ng) thng kt hp ch n nghốo glucid vi dựng thuc Thuc cho bnh tiu ng cú hai loi c bn l insulin tiờm v thuc viờn ung II.2.1 Thuc ỏi ng dựng ng tiờm: Insulin Bit dc: Endopancrine; Insutyl; lszilin; pansulin a) Ngun gc: Insulin l ni tit t ca tuyn ty t bo p ca tiu o Langerhans tit Insulin cú tỏc dng iu hũa ng huyt cú tỏc dng a glucose qua mng t bo vo chu trỡnh Kreep S tng glucose huyt cú th khim khuyt insulin hay o quỏ tha yu t chng li hot tớnh c nú S mt thng bng ny dn n nhng d thng chuyn húa glucid, lipid v protid Insulin c tỡm t nm 1921 v t ú n nhiu nc ó thnh cụng vic tng hp húa hc ton phn insulin Hin insulin cũn c tng hp bng phng phỏp sinh hc b) Cu trỳc: Insulin cú cu trỳc l chui a peptit, chui A cú 21 acid amin, chui B cú 30 acid amin Hai chui c ni vi bng nhng cu disulớua Trng lng phõn t khong 48000, insulin b phõn hu bi enzym proteaza nờn phi dựng bng ng tiờm mi cú tỏc dng c) Tỏc dng: Insulin lm h glucose mỏu, tng s dng glucose c Nú thỳc y tng hp glucogen v chuyn glucid thnh lipd lm gim phúng thớch - Urea (NH2CONH2): Urea l cht rn mu trng, chy 132,7C; tan H20 , MeOH, EtOH; khụng tan CHCI3, C6H6 rea Nh mỏy phõn m Bc giang sn xut - Propylamn (C3H 7NH2): Propylamin l cht lng khụng mu, mựi ging amoniac Sụi 49c T trng 0,7330 - Kalihydroxyd (KOH): Kalihydroxyd sut mu trng, n da rt mnh, tan ht sc d dng trng nc v to nhiu nhit Nhit núng chy 360,4c (khan) Nú hp th mnh hi m v C ca khụng khớ, chy thnh K 2C 3, KOH rn l cht lm khụ -Kali cacbonat (K2C 3): Kali cacbonat l bt trng nh hoc dng ht, v kim rt khú chu, hỳt nc, d tan nc, khụng tan cn, dung dch ch phm cú phn ng kim vi phenolphtalein - Acid chlorhydric (HCl): Acid chlorhydric l cht lng trong, khụng mu, bc khúi mựi hc, cay, pha loóng vi phn nc cú khúi v mựi s mt, v rt acid Dung dch HC1 c cú nng khong 36% HC1 Nh mỏy hoỏ cht Vit trỡ sn xut - Cn etylic (C2H sOH): Cn etylic l cht lng khụng mu, sut cú sụi 78c, d bay hi v bc chỏy Cn etylic Nh mỏy ru H ni sn xut cũn cn tuyt i Xớ nghip Hoỏ dc sn xut - Diethylether (C2H 5OC2H s): Diethylether sụi 34,5c, tan 7% nc nhit 16c Nú cú nhiu c tớnh khỏc CHCI3, C6H6 Diethylether Xớ nghip hoỏ dc sn xut - Chloro/orm (CHCl3): Chloroform l cht lng khng mu, cú mựi, d bay hi Sụi 61-62c T trng D4I5=1,4984, tan 1% nc nhit 15c, tan EtOH, Et20, C6H6, Me2CO, c s - Aceton (CH COCH ): Aceton l cht lng trong, khụng mu, d bt la, mựi c bit, t trng 20c ti a l 0,7924 im sụi: 55,5-57,5C III.3 KT QU THC NGHIM V BN LN III.3.1 iu ch p-chlorobenzensuIfonyIchlorid thu c p-chlorobenzensulfonylchlorid chỳng tụi cho chlorobenzen tỏc dng vi acid chlorosulfonic (CISO3H) [12] Cl Cl + h 20 S 2CI Phn ng c tin hnh trc ht 0-5C sau ú nõng lờn nhit t 18-45 nhng thi gian khỏc ghi ct c bng khuy cho n ht HC1 bay Kt qỳ cho thy nhit di 0-5C phn ng khụng xy (xem m s bng khụng cú sn phm) cũn 18c tr lờn hiu sut cú tng nhng nhit chy gim chỳt ớt (cú l to sn phm ph l sulfon) Nhit tt nht cho phn ng l 35-400C (xem m s bng 3), tip tc tng nhit hiu sut li gim (xem m bng 3) Trong phn ng ny vỡ acid chlorosulớonic gp m d dng b phõn hu thnh H2S0 v HC nờn phn ng phi c tin hnh iu kin khan v phi s dng tha acid chlorosulfonic ớt nht l gp ụi trờn c s phn ng sau: CIC6H5 + HSO3CI - CIC6H4S 2CI + H20 - H2SO4 + + HSO3CI H20 HCI CIC6H5 +2HS0 3CI - * CIC6H4S 2CI + H2SO4 + HCI Trong thc t theo kinh nghim ca cỏc ti liu cho bit [6 , 12] thng phi dựng HSO3CI gp ln v t l mol so vi hp cht thm a vo thc hin chlorosulfo hoỏ, lỳc by gi hiu sut l tt nht Sau phn ng kt thỳc tỏch sn phm hn hp phn ng chỳng tụi rút t t hn hp ny vo ỏ p v trỡ 0-5C, ta p-chlorobenzensulfonylchlorid to c lc, vi ln vi nc ỏ Sn -21- phm ny dựng luụn lm nguyờn liu cho giai on tip theo khụng cn phi tinh ch Nhng cú sn phm khan nc v sch hn chỳng tụi cho sn phm thụ trờn ho tan ng lng chloroớbrm v gn loi nc m lp trờn Dch chloroform thờm mt ln vi nc lnh Lm khan vi Na2S 04, sau ú ct loi chloroớorm di ỏp sut gim, cn thu c kt tinh li n-hexan hoc ete Sn phm cú chy t 46-5 lc Hiu sut t t 42,15-72,86% Kt qu chi tit xem ct F bng Nhng mt thc t cn nhc ti õy l dự sn phm thụ hoc kt tinh hexan hoc ete hay bt k mt dung mụi no u cú chy ch t t 46-5 lc khụng cú mu no t chy 53c nh ti liu [12] ó ghi iu ny cng rt phự hp vi thc trng ca sn phm kim tra tinh khit ca nú trờn sc ký bn mng cho thy luụn luụn cú hai vt vi Rf l 0,83 v 0,30 (trin khai h dung mụi n-hexan:aceton=9,5:0,5, phỏt hin vt di ốn t ngoi bc súng 254nm) Theo chỳng ti cht cú Rf=0,30 l pchlorobenzensulfonylchlorid (sn phm chớnh) v vt th hai cú Rf=0,83 l 4,4 -di-chlorobiphenylsulfon Chỳng tụi ó tỡm cỏch kt tinh phõn on tỏch sn phm chớnh cỏc loi dung mụi khỏc nhng nhng n lc ú u khụng thnh cụng vỡ sn phm cũn vt cú Rf=0,83 v cng ó tỡm cỏch khng ch s to thnh ca hp cht cú Rf=0,83 bng cỏch h nhit phn ng nhng cng u khụng mang li kt qu v thy rng khong nhit thc hin phn ng t 20-40C t l to thnh gia p- chlorobenzensulfonylchlorid v vt ph hu nh khụng thay i Cng chớnh vỡ vy vic tỏch loi dn xut m chỳng tụi cho l sulfon phi sang giai on sau, giai on to sulfonamid, vỡ quỏ trỡnh amid hoỏ dn xut sulfon ny khụng b bin i Khi o ph IR ca sn phm tinh ch thy cú cỏc nh c trng ca p-chlorobenzensunfonyl chloride 3086cm'' (C-H nhõn benzen), 1571, 1469 cm ' (C=C ca nhõn benzen), 1374,1175 cm ' (S0 ca sulớonyl chlorid), 750 cm ' (C-Cl) III.3.2 iu ch p-chlorobenzensulfonamid p-Chlorobenzensulfonylchlorid thu c phn ng f trờn chỳng tụi cho tỏc dng vi amoni hyclroxyd c, tha thu c p- chlorobenzensulfonamid [6 ] Cl Trong phn ng ny amoni hydroxyd phi dựng tha hn hp phn ng luụn luụn cú pH t 9-10 Chỳng tụi cú kho sỏt nh hng ca nhit phn ng, thi gian phn ng cng nh lng NH4OH s dng ti hiu sut v cht lng ca sn phm Sau phn ng kt thỳc ta to c lc, sau ú c vi nc lnh n pH=7 sn phm thụ c kt tinh li hn hp cn-nc hoc aceton-nc u thu c pchlorobenzensulfonamid cú chy 125-140c K t qu kho sỏt ghi ct G bng Qua thc nghim cho thy: -Nu thc hin amid hoỏ nhit thp (30-35C) thỡ quỏ trỡnh phn ng xy chm, thi gian kộo di nhng p-chlorobenzensulfonylchlorid cha chuyn ht sang sulớonamid vỡ th sn phm thu c cú chy thp, kộo di (xem m s bng 4) Nhit tng thỡ hiu sut amid hoỏ cng tng nhng tng lờn trờn 75c thỡ hiu sut li gim (xem m s v bng 4) Phn ng sulớonamid hoỏ ch nờn thc hin khong 65- 75c, lỳc by gi hiu sut thu c l cao nht khong 85-86% (xem m s v bng 4) chy ca sn phm cũn thp hn ti liu [21] ghi ló 143c iu ny hon ton hp lý vỡ sn phm ny trờn sc ký bn mng luụn luụn cho hai vt cú R f =0,92 v 0,37 -23- ( chy h dung mụi benzen:aceton:metanol= :2 : , phỏt hin vt bng cỏch soi di ốn t ngoi cú bc súng 254nm) cú c p-chlorobenzensulfonamid tinh khit chỳng tụi tin hnh loi dn xut sulớon bng cỏch ho sn phm phn dung dch NaOH 6 N sau ú lc loi dn xut sulớon khụng tan, dch lc c acid hoỏ vi dung dch HC1 N n pH=3-4 thu c ta thụ, kt tinh li ta dung mụi cn nc cho sn phm tinh khit l bt mu trng cú chy 142-143c l p-chlorobenzensulfonamid (ti liu [21] l 143C) vi hiu sut 77% Sn phm ny trờn sc ký lp mng ch cũn mt vt cú R f =0,32 Ph IR ca sn phm ny cú cỏc nh c trng ca phõn t p-chlorobenzensunfonamid: 3325, 3240 cm ' (NH -sunlfonamid), SlOcm ' (C-H), 1569, 1472 cm ' (C=C benzen), 1328,1150 c m (S sulớonamid), 753 cm ' (C-Cl) Phn khụng tan ho tan dung dch NaOH 6N c lc loi dng bt mu trng, kt tinh li hn hp cn etylic-nc, cho sn phm mu trng cú chy 146-1 47c, R,=0,92 (benzen:aceton:metanol = 7::2:1); 0,83 (n-hexan:aceton = 9,5:0,5) Chỳng tụi ang tỡm cỏch, nhn dng cu trỳc hp cht ny III.3.3 Th nghim vic iu ch p-chIorobenzensuIfonyure bng vic urờ hoỏ p-chlorobenzensuf()iamid Bt chc theo cỏc cụng trỡnh cụng b v vic tng hp tolbutamid v carbutamid qua vic iu ch dn xut N-arylsulfonlure [6 , , 25, 29] chỳng tụi th nghim vic iu ch p-chloiobenzensulfonylure bng vic cho p-chlorobenzensulfonamid tỏc dng vi ure s cú mt ca mt cht kim (cht kim m chỳng tụi s dng l K 2C hoc KOH) Cl n S NH2 s o 2n h co n h Theo chỳng tụi õy khụng phi l phn ng ngng t n thun loi amoniac gia p-chlorobenzensulfonamid vi ure m l mt quỏ trỡnh phn ng qua nhiu bc m trc ht di tỏc dng ca nhit s cú mt ca mt cht kim thỡ urờ tỏc dng vi cht kim to mui isocianat vi K2CO3 NH2CONH2 + K2CO3 - caằ vi KOH NH2CONH2 + KOH o - Ca(V KNCO + (NH4)2C KNCO + NH4OH Sau ú mui isocianat (KNCO) ny tham gia phn ng cng hp vi p-chlorobenzensulfonamid to dn xut p-chlorobenzensulfonylure nh phn ng sau: Cl Sau kt thỳc phn ng cn phi acid hoỏ cho pchlorobenzensulfonylure Theo cỏc cụng b v vic iu ch cỏc dn xut arylsulớonylure [6 , 25, 26] thỡ nhit thc hin phn ng to ure ny thng l 110-140c, thi gian thỡ khụng qui nh m lm núng cho ti kt thỳc vic gii phúng khớ NH3 Theo kinh nghim ca nhúm nghiờn cu thỡ phn ng loi ny tt nht l trỡ khong 125-145c Chỳng tụi ó tin hnh m phn ng ú cú mt m cú cho thờm K 2C v nung khan 135- 140c khụng cho thờm dung mụi (m s bng 5), mt m cho thờm K 2C v nung 135-140c cú cho thờm cht ti nhit l glycerin (m s bng 5), mt m cho thờm KOH nung 135-140c cú cho thờm cht ti nhit glycerin (m s bng 5) Kt qu thớ nghim cho thy: -25- -Dự dựng cht ti nhit hoc khụng s dng cht ti nhit u cho mt sn phm cú khong chy nh (137-141C) ch cho thờm cht ti nhit l glycerin thỡ thao tỏc n gin hn, khuy trn d dng hn, nhit phn ng tri c thun tin v n nh hom -S dng K2C hay KOH u cho kt qu nh nhau, nhiờn dựng K2C thỡ lỳc nung núng thc hin phn ng cng nh x lý tinh ch lng khớ C gii phúng d b tro nu khụng thn trng -Trong phn ng ny thi gian phn ng cỏc ti liu khụng ghi c th ch ghi l nung cho ti bay ht amoniac, iu ny rt khú thc hin c vỡ nung n 20 gi thy NH bay v kt qu cho thy cng kộo di thi gian phn ng thỡ hiu sut cng gim nhng sau tinh ch sn phm o chy v chy sc ký cc h dung mụi khỏc nh: benzen:aceton:metanol (7:2:1), n-hexan:aceton(8:2), (8:1), (8:0,4), (9,5:0,5), chloroform:metanol:acid cetic (20:5:1) thỡ cho thy sn phm thu c m phn ng trờn u l p-chlorobenzensulfonamidnguyờn liu u a vo phn ng iu ú cú ngha l vi cỏc iu kin nh kho sỏt phn ng to dn xut sulfonylure cha c thc hin Vỡ thi gian hn ch ú vic kho sỏt phi tm dng õy Phn ng cn c tip tc nghiờn cu thi gian ti III.4 THC NGHIM - theo dừi s tin trin ca phn ng v kim tra tinh khit ca cỏc cht tng hp c chỳng tụi dựng sc ký lp mng loi Kieselgel 60 F254 dy 0,2mm -Ph hng ngoi (IR) c o trờn mỏy PERKIN ELMER ti phũng Nghiờn cu trung tõm-Trng i Hc Dc H Ni - chy cỏc cht c xỏc nh trờn mỏy BOJTUS HMK, nhit k khụng chun li III.4.1 iu chờ p-chlorobenzensulfonylchorid (II) Trong bỡnh cu c 250ml (cú mc mỏy khuy, nhit k, cú ng dn khớ, bỡnh nh git) Cho vo ú 105ml ( ,6 mol) acid HSO3CI, lm lnh bỡnh phn ng bờn ngoi bng nc ỏ mui xung 0-5C Va khuy va nh t t 53 ml (0 ,5 mol) p-chlorobenzen, vi tc cho nhit hn hp phn ng khụng vt quỏ 5c sau khong mt gi thỡ nh ht Khuy tip nhit phũng (18-20C) thờm lh na, sau ú tng nhit lờn nh ct c bng v thi gian phn ng thay i nh ct D bng Bõng Kt qu iu chp-chlrohenzensulfonychlorid Nguyờn liu TT Sn phm Nhit ụ p/ [C| Thi gian p/ (giũ) g [%] [C c 0-5 D E F G 0 CISO3H (mi) A 105 C 1Q H , (mi) B 53 105 53 18-22 44,47 42,15 47-51 105 53 25-30 1,5 58,68 55,62 46-51 105 53 30-35 2,5 60,97 57,79 46-51 105 53 30-35 3,0 62,46 59,20 46-51 105 53 30-35 3,5 61,68 58,46 46-51 105 53 30-35 56,75 53,80 46-51 105 53 35-40 2,0 76,87 72,86 46-51 105 53 40-45 2,0 71,58 67,84 45-50 10 105 53 28 4,5 74,67 70,77 47-51 Sau ú va khuy va t t hn hp phn ỳng vo mt cc thu tinh 500ml cú cha sn 180 g nc ỏ p nh (bờn ngoi c lm lnh bng nc ỏ mui) cho nhit khụng lờn quỏ c quỏ trỡnh vo nc ỏ ny (ht khong phỳt nhit di 5c lc gi 30 phỳt) nh xong khuy thờm 20 ly sỏn phm kt ta qua phu Buchner, ln bng nc lnh mi ln 50 ml.Ho tan sn phm 100 ml chloform gn loi b phn nc ( trờn) Lm khan dch chloroform bng Na 2S (ht g) Lc loi b Na 2S 4, dch lc c ct loi chloroớorm di ỏp -27 sut gim Sau ú cho vo cn cũn li 50 ml n-hexan, lm núng cho tan Lm lnh bng nc ỏ Sn phm p-chlorobenzensulfonylchlorid s kt tinh Lc Sy khụ exicator hỳt chõn khụng Sn phm cú chy 47-51C IR [KBr] vmax (cm1): 3086 (C-H), 1571, 1469 (C=C aromatic), 1374, 1175 (S ca sulớonyl chlorid), 750 (C-Cl) Kt qu c trỡnh by bng III.4.2 iu ch p-chlorobenzensulfonami (III) Trong bỡnh nún ung tớch 150ml cho vo ú lOg (~0,047 mol) pchlorobenzensulfonylchlorid (II), thờm vo 30ml NH4OH 25% Khuy nhit phũng 30 phỳt Sau ú tng nhit lờn nh ghi ct c bng v khuy vũng 90 phỳt, quỏ trỡnh ú phi thng xuyờn b xung NH OH 25% gi cho pH mụi trng luụn t 9-10 s lng NH4OH dựng ht ghi ct B bng Sau phn ng kt thỳc lm lnh hn hp phn ng bờn ngoi bng nc ỏ cho nhit bỡnh 0-5C khong 45 phỳt Lc ly sn phm qua phu Buchner Ra sn phm bng nc ỏ cho ti pH dch bng 7-8 Kt tinh li hn hp etanolnc Sn phm sy khụ 70-80C thu c cú s lng nh ghi ct G bng Bng - iu chp-chlorobenzensỳlfonam id TT Nguyờn liu 4o h n (g) n h(ml) A B Nhit ụ p/ [C] c Thi gian p/ (gi) D Sn phm [%] [q E F G 85,21 45-120 80,88 125-140 125-139 122-139 126-139 50 50 30-35 45-50 2,5 1,5 7,67 7,28 10 10 10 10 50 50 50-55 60-65 65-70 1,5 1,5 1,5 1,5 7,39 7,57 7,68 7,75 84,10 85,32 10 1,5 10 60 95 7,59 7,27 84,32 80,77 10 10 55 56 70-75 75-80 90-95 1,5 82,10 ,10 125-139 122-139 125-139 Sn phm ny c tinh ch li nh sau: ho g sn phm 120 ml dung dch NaOH N nhit 35-40C (khuy 45 phỳt nhit ny) Lc loi cht khụng tan (thu c 5,50g) Kt tinh li hn hp etanol nc cho sn phm l cht dng bt trng cú chy: 146-147c, Rf=0,92 (trong hn hp benzen:aceton:metanol =7:2:1) v 0,83 (trong hn hp nhexan:aceton = 9,5:0,5) Dch lc erri acid hoỏ vi acid chlorhydric (HC1 N) v pH= 3-4 Ta to c lm lnh, lc li vi nc lnh (2 ln) Kt tinh li etanol-nc, sy khụ thu c 15,40g (77,0%) Sn phm l bt tinh th mu trng chy 142-143c (Ti liu [21] ghi l 143C) Rj=0,37 (trong hn hp benzen:aceton:metanol =7:2:1) IR [KBr]vmax(cm '): 3325, 3240 (NH 2-sulfonamid), 3106 (C-H), 1569, 1472 (C=C aromatic), 1328, 1150 (S0 2-sulfonamid), 753 (C-Cl) III.4.3 Th nghim iu chờ p-chlorobenzensulfonyIure (IV) bng urờ hoỏ p-chlorobenzensulfonamid Cõn 15,2g (0,064 mol) p-chlorobenzensulfonylamid (III), 7,6g (0,126 mol) ure v lng base nh ghi ct c, D bng Nghin v trn u ci s, sau ú cho hn hp phn ng vo bỡnh nún dung tớch 150 ml cú lp mỏy khuy Cho vo bỡnh lm l nc un hn hp lờn 90-100C thỡ chy lng hon ton, duy, trỡ nhit ny 30 phỳt, tng nhit phn ng lờn nh ct E bng 5, bng un trc tip hoc bng cỏch cho thờm cht ti nhit l glycerin ( ml) v trỡ nhit , thi gian nh ghi ct E v F bng 5, cho ti khớ NH ngng thoỏt Sau kt thỳc phn ng hn hp c lm lnh xung nhit phũng, v ho tan 140 ml nc ct, lm núng lờn cho tan Lc núng b phn khụng tan, dch lc c ty mu vi 8,0g than hot bng cỏch un cỏch thu 45 phỳt Sau ú lc núng loi b than hot, dch lc c a v pH =3-4 bng dung dch CH3COOH c, bờn ngoi lm lnh bng nc ỏ Ta to c lc v ta ln bng nc lnh Sn phm trỡnh by ct G bng Sn phm ny c kt tinh li hn hp aceton-nc cho bt tinh -29- th mu trng, chy 142-143c, Rf=0,37 (trong hn hp benzen: aceton:metanol = 7:2:1) ú l p-chlorobenzensulfonamid - nguyờn liu u a vo phn ng Bng iu chp-chlorobenzensulfonylure T T Nguyờn liu [g] A B c D Nhiờt ụ T/g p/ p/ [cj g [h] E F G Sn phm H I J Ghi chỳ [C] [%] 15,2 7,2 13,8 135-140 9,49 50,58 137-143 Og glycerin 15,2 7,2 13,8 135-140 10 8,28 44,13 137-143 12g glycerin 15,2 7,2 135-140 20 7,27 38,75 137-143 12g glycerin 5,6 Ghi chỳ : A: p- chlorobenzenesulfonylamid B: Ure (NH2CONH2) C: K2C D : KOH M ' N ? Ê [...]... glisoxepid, gliquidon Trong s cỏc sulớamid h ng huyt lit kờ trờn trong c hai th h thỡ tolbutamid, chlorpropamid v glyburid (glibenclamid) hin ang c s dng ph bin nht trong iu tr bnh tiu ng d) Hp thu, phõn b, chuyn hoỏ, thi tr cỏc suamd chng ỏi thỏo ng [19] Bng 2 So sỏnh kh nng hp thu, thi gian t nng ti a trong mỏu, thi gian thi tr hon ton, liu dng v liu cht ca mt ssuonyure c dựng ph bin trong iu tr [14]... - i I Ph hng ngoi ca p-chlorobenzensulfonamid - - /r i PHN IV KT LUN V NGH Trong thi gian cho phộp chỳng tụi ó hon thnh c mc tiờu ra ban u c th l: 1- ó tng quan v bnh, thuc tiu ng, v phng phỏp tng hp chlorpropamid 2 - ó tỡm c cỏc iu kin iu ch hai nguyờn liu trung gian s dng trong tng chlorobenzensulfonylchlorid i hp chlorpropamid t p-chlorobenzen ú qua l con p- ng chlorosulớon hoỏ v sau ú amid... ton n gin nh iu ch cỏc dn xut sulfonylurờ tng t trong tng hp tolbutamid hay carbutamid ngh: Vỡ thi gian cú hn nờn vic iu ch p- chlorobenzensulfonylure theo phng phỏp urờ hoỏ trc tip cha a li kt qu v cng nh vic tng hp chlorpropamid cha c thc hin do ú trong thi gian ti ngh c tip tc cỏc phn nghiờn cu cũn li cú th a ra c qui trỡnh tng hp chlorpropamid trong phm vi phũng thớ nghim -32- TI LIU THAM KHO... xut - Amoniac (NH4OH): Amoniac l cht lng trong, khụng mu, d bay hi, mựi mnh v gõy ngt th Ho tan trong nc theo bt c t l no, ch phm cú phn ng kim mnh Dung dch NH 4OH c cú nng 25% Amoniac do Nh mỏy phõn m Bc giang sn xut -19- - Urea (NH2CONH2): Urea l cht rn mu trng, chy 132,7C; tan trong H20 , MeOH, EtOH; khụng tan trong CHCI3, C6H6 rea do Nh mỏy phõn m Bc giang sn xut - Propylamn (C3H 7NH2): Propylamin... [6 ] Qua kho sỏt ú cho thy phng phỏp i qua hp cht trung gian N-arylsulfonylure l thun li hn c bi vỡ quỏ trỡnh iu ch ny khụng phi i qua cỏc phn ng cn thc hin trong chõn khụng hay ỏp sut ln, hoỏ cht khụng cn ti nhng th t tin khú kim, hiu sut cỏc phn ng chp nhn e phự hp vi iu kin nghiờn cu ca ta Theo phng phỏp ny thỡ vic 'tng hp i qua cỏc cht trung gian l arylsulớonylchlorid, arylsulớbnamid, N-arylsulfonylure... cng nh nhng kinh nghim ó thu c trong tng hp tolbutamid v carbutamid chỳng tụi a ra d kin phng phỏp tng hp chlorpropamid( I) (l-[p-chlorophenylsulfonyl]-3 -propylure) theo s phn ng sau: CI o III -18- Mc tiờu thc nghim chớnh ca bn khoỏ lun ny l kho sỏt vic iu ch cỏc hp cht lm nguyờn liu trung gian l p- chlorobenzensulfonylchlorid(II), p-chlorobenzensulfonamid(III) v cũn thi gian thỡ thc hin mt s m th nghim... ú cng v thi gian tỏc dng cng khỏc nhau Kt qu so sỏnh c trỡnh by trong bng 2 *Tolbutamid: c hp thu nhanh, sau khong 3 gi t nng ti a trong mỏu, chuyn hoỏ nhanh gan thnh hydroxy v cacboxy tolbutamid; thi tr nhanh qua thn nờn tỏc dng ngn, cn ung 2-3 ln trong ngy Liu dựng bt u: 3g/ngy Liu cỏc ngy sau: 2g/ngy Khi ng huyt tr li bỡnh thng (di l,3g/l mỏu) thỡ duy trỡ mc 0 ,5 - l , 5 g/ngy *Chlorpropamid: ... (9,5:0,5), chloroform:metanol:acid cetic (20:5:1) thỡ cho thy sn phm thu c trong 3 m phn ng trờn u vn l p-chlorobenzensulfonamidnguyờn liu u a vo phn ng iu ú cú ngha l vi cỏc iu kin nh trong kho sỏt phn ng to dn xut sulfonylure vn cha c thc hin Vỡ thi gian hn ch do ú vic kho sỏt phi tm dng õy Phn ng cn c tip tc nghiờn cu trong thi gian ti III.4 THC NGHIM - theo dừi s tin trin ca phn ng v kim tra tinh... M t s nghiờn cu khỏc liờn quan n chlrpropmid v cỏc dn xut sulami h ng huyt Mc dự cỏc sulớamid h ng huyt ó c a vo s dng trong iu tr bnh tiu ng t gn na th k nay nhng nhng khỏm phỏ v nú khụng ngng c cỏc nh nghiờn cu quan tõm Ch tớnh riờng ehlorpropmid t nm 1987 n nay qua h thng Medline ó cú trờn 160 bi bỏo nghiờn cu liờn quan ti nú v c. ch tỏc dng [23, 33 ] , v tng tỏc ca chlorpropamid vi cỏc thuc khỏc... ng diazo hoỏ chuyn nhúm amino thnh nhúm chlor trong chlorpropamid P-NH 2C6H 4 -S0 2NH 2 - 0N-HC3H|L P-NH2C6H4-SO2NH CONHC 3H 7 2/HCI> p-CIN2C6H 4 -S0 2 NHC 0 NHC3H7 Gucl2/A > P-C1C6H4-S02NHC0NHC3H7 II.3.3 iu ch mt sụ nguyờn liu trung gian II.3.3.1 p-chlorobenzensulfonyl chlorid Vic iu ch cỏc arylsulớũnyl chlorid cú nhõn thm hot hoỏ loi trung bỡnh c mụ t tng quỏt [ 1 2 ] l cho 1 mol hp ... NGH Trong thi gian cho phộp chỳng tụi ó hon thnh c mc tiờu ban u c th l: 1- ó tng quan v bnh, thuc tiu ng, v phng phỏp tng hp chlorpropamid - ó tỡm c cỏc iu kin iu ch hai nguyờn liu trung gian. .. tolbutamid Mc tiờu ca bn khúa lun ny l: o Tng quan v bnh, thuc tiờu ũng v phng phỏp tụng hp chlorpropamid â Nghiờn cu iu ch mt sụ nguyờn liu trung gian tng hp chlorpropamid ú l p-chlorobenzensulfonyl... tolbutamid, phenbutamid, chlorpropamid, tolcyclamid, tolazamid II.3.2 Cỏc phng phỏp tng hp chlorpropamid Cho n cú nhiu cụng b a cỏc phng phỏp tng hp chlorpropamid t nhng nguyờn liu khỏc Chlorpropamid u