Nghiên cứu điều chế một số chất trung gian sử dụng trong tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị bệnh cúm A

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm khảo sát các điều kiện để điều chế adamantylnitrat và N-(1-adamantyl) acetamid sử dụng trong tổng hợp amantadin - thuốc điều trị cúm A. Phương pháp: sử dụng các phản ứng hóa học cơ bản để tổng hợp hai hợp chất này từ nguyên liệu ban đầu là adamantan (I) và một số hóa chất khác, khảo sát ảnh hưởng các yếu tố cũng như cách thức thực hiện và điều kiện phản ứng tới hiệu suất phản ứng.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN SỬ DỤNG TRONG TỔNG HỢP AMANTADIN LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CÚM A Vũ Bình Dương*; Nguyễn Văn Thịnh*; Nguyễn Thị Hồng Thắm* Phạm Văn Hiển*; Trần Thị Hiện*; Phan Đình Châu** TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát điều kiện để điều chế adamantylnitrat N-(1-adamantyl) acetamid sử dụng tổng hợp amantadin - thuốc điều trị cúm A Phương pháp: sử dụng phản ứng hóa học để tổng hợp hai hợp chất từ nguyên liệu ban đầu adamantan (I) số hóa chất khác, khảo sát ảnh hưởng yếu tố cách thức thực điều kiện phản ứng tới hiệu suất phản ứng Kết quả: khảo sát điều kiện nhiệt độ, thời gian, tỷ lệ mol chất tham gia phản ứng, cách thức thực phản ứng điều chế 1adamantylnitrat (II) N-(1-adamantyl) acetamid (III) Từ đó, lựa chọn điều kiện thích hợp để tổng hợp hai hợp chất Kết luận: xây dựng điều kiện tổng hợp 1adamantylnitrat từ adamantan hiệu suất đạt 82,74% phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid từ 1-adamantylnitrat hiệu suất đạt 79,79% * Từ khóa: Amantadin; N-(1-adamantyl) acetamid; 1-adamantylnitrat; Adamantan; Tổng hợp Study on Preparation of Intermediate Compounds Using in Amantadine Synthesis Treated A Viral Influenza Summary Objectives: To investigate the conditions to preparate adamantyl nitrate and N-(1-adamantyl) acetamide using in amantadine synthesis, a drug treats A viral influenza Materials and methods: Using the basic reactions to synthesize these two compounds from initial materials as adamantane (I) and some other chemicals Investigation process includes mode and conditions of reaction effecting the yield of reactions Results: Investigating the conditions of reaction including: temperature, duration and mode of reaction; ratio of reactive agents of preparation of 1-adamantylnitrate (II) and N-(1-adamantyl)acetamide (III) From these results, e found out the optimal condition to synthesize these two compounds Conclusions: We established the conditions to synthesize 1-adamantylnitrate from adamantane (yield: 82.72%) and N-(1adamantyl) acetamide from 1-adamantylnitrate (yield: 79.79%) * Key words: Amantadine; N-(1-adamantyl) acetamide; 1-adamantylnitrate; Adamantane; Synthesis ĐẶT VẤN ĐỀ Amantadin thuốc kháng virut sử dụng để ức chế virut cúm A Năm 1964, lần Davies CS [1] thông báo amantadin kháng hầu hết loại virut đại dịch cúm châu Á năm 1966, dùng để điều trị virut cúm A [2] Cho đến năm 1988, * Học viện Quân y ** Trường Đại học Bách khoa Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong@gmail.com) Ngày nhận bài: 25/03/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 23/05/2016 Ngày báo đăng: 01/06/2016 15 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 thuốc chấp nhận sử dụng điều trị loại virut cúm A bệnh truyền nhiễm Mỹ [3] Ngoài ra, amantadin sử dụng điều trị bệnh Parkinson hiệu Chính vậy, giới có nhiều cơng trình nghiên cứu tổng hợp amantadin cơng bố [4, 5] Do đặc điểm vị trí địa lý khí hậu, Việt Nam nước giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao, nhu cầu sử dụng thuốc điều trị cúm amantadin cao Tuy nhiên, nước chưa có sở tổng hợp amantadin sản xuất dạng bào chế dược chất này, dẫn đến phải nhập ngoại với giá thành cao so với thu nhập người dân Việt Nam Hiện nay, Học viện Quân y triển khai nghiên cứu đề tài Chương trình Khoa học Cơng nghệ trọng điểm quốc gia phát triển Hóa dược mã số CNHD.ĐT.063/15-17 Bài viết thông báo: Kết điều chế hai hợp chất trung gian sử dụng tổng hợp amantadin adamantylnitrat (II) N-(1-adamantyl) acetamid (III) NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị * Vật liệu: Adamantan, axít nitric 100%, acetonitril, axít sulfuric 95%, ethanol 96 o, glycerin, * Thiết bị nghiên cứu: - Bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F254 (Merck), đèn soi sắc ký UV hai bước sóng 254 360 nm - Máy đo nhiệt độ nóng chảy Stuart, SMP-10 - Máy đo phổ hồng ngoại (IR) GXPerkinElmer (Mỹ) - Máy đo phổ khối (MS) AutoSpec Primer (tại Phòng Phân tích Cấu trúc Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam) - Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR 13C-NMR) Bruker-AV500 (tại Phòng Phân tích Cấu trúc - Viện Hóa học, (Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam) Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp tổng hợp: Trên sở nghiên cứu công bố IK Moiseev [6] tổng hợp amantadin hydroclorid, tiến hành tổng hợp amantadin (IV) qua chất trung gian 1adamantylnitrat (II) N-(1-adamantyl) acetamid (III) theo sơ đồ phản ứng sau: H2O/OH- (Ethylen glycol) CH3CN/H2SO4 95% HNO3 94% 400C, 10h < 300C II NH2.HCl NHCOCH ONO2 H I propylen glycol, polyethylen glycol, methanol, axít hydrocloric, natri hydroxyd, kali hydroxyd HCl III IV Nghiên cứu tiến hành khảo sát điều kiện để tổng hợp hợp chất II III cho phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm 16 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 - Tổng hợp tổng hợp 1-adamantylnitrat (II) từ adamantan (I): Trong bình cầu cổ, cho vào 2,75 g (0,02 mol) adamantan vừa khuấy vừa cho từ từ khoảng 10 - 400C vào dung dịch HNO3 94%, khuấy đến tan hết Trong q trình này, trì nhiệt độ phản ứng khơng 40oC Sau cho hết adamantan, tiếp tục trì phản ứng vòng 30 phút nhiệt độ 10 - 40oC Khi phản ứng kết thúc, đổ từ từ hỗn hợp phản ứng vào khoảng 100 ml nước đá (0 - 5oC), vừa cho vừa khuấy xuất tủa màu trắng xanh Tiếp tục khuấy vòng 30 phút Tạo tủa lọc, rửa lại tủa lần nước đá Tủa thu đem sấy khô nhiệt độ khoảng 60oC Kết tinh lại methanol thu 1-adamantyl nitrat - Tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid (III) từ hợp chất II: Cân g (0,01 mol) sản phẩm trung gian 1-adamantyl nitrat (II), hòa tan với acetonitril cốc có mỏ tan hoàn toàn (lượng acetonitril so với chất II gấp 10 - 24 lần) Cho hỗn hợp từ từ vào dung dịch H2SO4 95% đựng bình cầu cổ, vừa khuấy vừa kiểm sốt nhiệt độ khơng q 30oC Sau nhỏ xong, tiến hành đun trì nhiệt độ phản ứng khoảng 20 60oC đến kết thúc phản ứng (theo dõi điểm kết thúc phản ứng sắc ký lớp mỏng silicagen với hệ dung môi dicloromethan:aceton = 4:1, thuốc thử màu Dragendoff iod soi đèn tử ngoại với bước sóng 365 nm) Xử lý hỗn hợp sau phản ứng phương pháp khác (chiết dung môi hữu kết tủa nước), thu N-(1-adamantyl) acetamid thô, kết tinh lại methanol thu sản phẩm Khảo sát yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng bao gồm: + Phương pháp xử lý tách sản phẩm từ hỗn hợp sau phản ứng + Tỷ lệ mol acetonitril 1-adamantyl nitrat + Nhiệt độ phản ứng * Phương pháp xác điịnh cấu trúc hóa học: - Sơ kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm sắc ký lớp mỏng đo nhiệt độ nóng chảy - Xác định cấu trúc tổng hợp dựa vào phân tích phổ tử ngoại (UV), phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H - NMR 13C - NMR) KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ết tổng hợp 1-adamantylnitrat (II) từ adamantan (I) * Kết khảo sát tỷ lệ mol axít nitric adamantan: Tiến hành phản ứng tỷ lệ mol axít nitric adamantan tỷ lệ khác nhau: 3:1; 6:1; 12:1; 18:1; 24:1; 30:1 thời gian 30 phút, nhiệt độ 25ºC 17 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Bảng 1: Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol axít nitric adamantan đến hiệu suất phản ứng Sản phẩm Tỷ lệ mol axít nitric adamantan Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 3:1 1,59 103 -105 40,51 6:1 2,89 103 -105 73,35 12:1 3,21 102 -104 81,47 18:1 3,28 103 -105 83,25 24:1 3,26 103 -104 82,74 30:1 3,19 103 -105 80,96 Số thứ tự Với tỷ lệ mol từ 3:1 đến 18:1, hiệu suất phản ứng tăng theo lượng HNO3 thêm vào (từ 40,51% đến 83,25%) Tuy nhiên, tiếp tục tăng HNO3, hiệu suất phản ứng có xu hướng giảm Điều giải thích, lượng HNO3 thừa tiếp tục oxy hóa vào vị trí khác phân tử, tạo sản phẩm phụ Vì vậy, chọn tỷ lệ mol axít nitric adamantan cho vào 12:1 phù hợp Vì tỷ lệ vừa tiết kiệm hóa chất, vừa đảm bảo hiệu suất phản ứng Do đó, chúng tơi lựa chọn tỷ lệ 12:1 cho khảo sát * Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng: Thực phản ứng vùng nhiệt độ khác nhau: 10°C, 20°C, 30°C, 40°C với tỷ lệ mol axít nitric adamantan cho vào 12:1, thời gian 30 phút Bảng 2: Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng Số thứ tự Nhiệt độ (°C) Sản phẩm Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 10 2,83 103 - 104 71,83 20 3,26 103 - 105 82,74 30 3,17 104 - 105 80,46 40 3,01 103 - 104 76,40 Ở nhiệt độ 20°C, phản ứng cho hiệu suất cao (82,74%); nhiệt độ 30°C, 40°C hiệu suất phản ứng suất lại giảm Điều adamantan bị thăng hoa phần; đồng thời nhiệt độ phản ứng tăng lên > 30°C, lượng khí NO2 nhiều hơn, chứng tỏ HNO3 bị phân hủy, hiệu suất giảm Vì vậy, nhiệt độ thích hợp để thực phản ứng 18 20°C Do đó, lựa chọn điểm nhiệt độ để khảo sát * Khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng: Tiến hành phản ứng nhiệt độ 20°C với tỷ lệ mol axít nitric adamantan cho vào 12:1 khoảng thời gian 20 phút, 30 phút, 60 phút, 90 phút TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Bảng 3: Kết khảo sát ảnh hưởng thời gian tới hiệu suất phản ứng Sản phẩm Số thứ tự Thời gian (phút) Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 20 2,98 103 - 104 75,63 30 3,26 103 - 104 82,74 60 3, 28 103 - 105 83,25 90 3,19 104 - 105 80,96 Khi thực phản ứng 20 phút, hiệu suất thu thấp (75,63%) Điều chưa đủ thời gian để phản ứng xảy hoàn toàn Trong thời gian phản ứng 30 phút 60 phút, cho hiệu suất cao hơn, đạt 82,74 83,25% Tuy nhiên, kéo dài thời gian phản ứng lên 90 phút, hiệu suất lại có xu hướng giảm Điều lý giải: thời gian phản ứng kéo dài tạo nhiều sản phẩm phụ tiếp tục vị trí lại Do đó, lựa chọn thời gian thực phản ứng 30 phút phù hợp Như vậy, khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp N 1- adamantyl nitrat Từ đó, đưa điều kiện thích hợp gồm: thời gian thực phản ứng 30 phút; nhiệt độ khoảng 20oC; tỷ lệ mol axít nitric adamantan 12:1 Với điều kiện khảo sát được, hiệu suất tổng hợp 1adamantyl nitrat đạt 82,74% Tiến hành xác định số vật lý cấu trúc sán phẩm thu Kết cho thấy: điểm chảy 103 - 105oC (tài liệu [6] 104 - 105oC) Phổ IR (KBr), νmax (cm-1): 3134,21; 2926,71; 2869,46 - 2926,71 (CH); 1608,35 - 1530,91 (NO2); 1456,65; 1352,20; 1274,77; 1042,45(C-O); 860,86 Phổ 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2,220 2,269 (m, 3H, C3+C5 C7); 2,129 2,134(m, 6H, C2-H2, C8-H2 C10-H2); 1,605 - 1,753 (m,6H, C4-H2, C6-H2 C9H2) Phổ 13C-NMR(CDCl3), δ (ppm): 90,162(C1); 39,672(C2+C8 C10); 35,499(C3+C5 C7); 29,685(C4+C6 C9) Với liệu phổ cho thấy sản phẩm tổng hợp 1-adamantyl nitrat Kết N-(1-adamantyl) acetamid (III) từ 1- adamantyl nitrat (II) * Kết khảo sát phương pháp xử lý hỗn hợp sau phản ứng: Theo công bố Moiseeve [6], phải xử lý hỗn hợp sau phản ứng với quy trình phức tạp: đổ hỗn hợp phản ứng vào đá, sau chiết với benzen để tách lấy sản phẩm, cất loại dung môi thu hợp chất II Do nhiều thao tác, nên làm giảm hiệu suất, dung môi sử dụng benzen, dung môi độc Đề tài tiến hành khảo sát phương pháp xử lý hỗn hợp sau phản ứng nhằm đơn giản hóa quy trình tổng hợp, tìm cách xử lý hỗn hợp đơn giản, khơng độc hại an tồn với mơi trường dựa vào tính chất khơng tan nước lạnh N-(1adamantyl) acetamid Quá trình thực phản ứng xử lý tách sản phẩm AdNHCOCH3 tiến hành sau: Phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid từ Ad-ONO2 CH3CN với tỷ lệ mol acetonitril: Ad-ONO2 = 19:1 [6] Sau kết thúc phản ứng, tiến hành xử 19 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 lý hỗn hợp, tách sản phẩm sau phản ứng theo phương pháp: - Phương pháp 1: theo Moiseeve CS [6], hỗn hợp sau phản ứng chiết với benzen (3 lần), rửa pha benzen với nước, làm khan Na2SO4 khan Lọc loại Na2SO4, dịch lọc cất loại benzen thu cắn N-(1-adamantyl) acetamid thô Kết tinh lại methanol - Phương pháp (cải tiến): cho hỗn hợp sau phản ứng vào nước đá (theo tỷ lệ 1:5), thấy xuất kết tủa màu trắng Tiến hành lọc máy hút chân không, rửa tủa lần nước đá (mỗi lần ml) thu kết tủa Kết tinh lại tủa methanol Sản phẩm thu từ hai phương pháp trình bày bảng Bảng 4: Kết khảo sát phương pháp xử lý hỗn hợp sau phản ứng Số thứ tự Sản phẩm Cách thực phản ứng Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) Phương pháp 1,31 147 - 149 68,05 Phương pháp 1,51 147 - 149 78,24 Xử lý hỗn hợp phản ứng nước đá (phương pháp 2) có hiệu suất đạt 78,24% Trong đó, chiết hỗn hợp sau phản ứng benzen (phương pháp 1), hiệu suất đạt 68,05% Phương pháp sử dụng dung mơi nước có nhiều ưu điểm: rẻ tiền, độc hại thao tác tách loại sản phẩm không nhiều công đoạn, rút ngắn thời gian Vì vậy, lựa chọn phương pháp để xử lý tách hợp chất III từ hỗn hợp sau phản ứng * Khảo sát tỷ lệ mol acetonitril 1-adamantyl nitrat: Trong phản ứng này, acetonitril vừa tác nhân tham gia phản ứng, vừa dung môi, tỷ lệ sử dụng ảnh hưởng tới hiệu suất Vì vậy, chúng tơi tiến hành thử nghiệm phản ứng tổng hợp N-(1adamantyl) acetamid tỷ lệ mol acetonitril 1- adamantyl nitrat thay đổi 10:1; 14:1; 19:1; 24:1 Xử lý hỗn hợp sau phản ứng theo phương pháp lựa chọn Bảng 5: Kết khảo sát tỷ lệ mol acetonitril 1-adamantyl nitrat Tỷ lệ Số thứ tự Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 6:1 1,13 146 - 148 58,73 10:1 1,39 147 - 149 72,02 14:1 1,52 147 - 149 78,76 19:1 1,53 148 - 149 79,27 24:1 1,53 147 - 149 79,27 20 CH3CN:Ad-ONO2 Sản phẩm TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Khi tăng tỷ lệ mol từ 6:1 lên 14:1, hiệu suất phản ứng tăng đáng kể (từ 58,73% lên 78,76%) Trong khoảng tỷ lệ mol từ 14:1 đến 24:1, hiệu suất có tăng chênh lệch khơng đáng kể Vì vậy, để tiết kiệm dung mơi mà đảm bảo hiệu suất phản ứng, lựa chọn tỷ lệ mol acetonitril 1-adamantyl nitrat 14:1 để tiến hành khảo sát mà không cần sử dụng đến tỷ lệ 19:1 tài liệu [6] công bố * Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ phản ứng yếu tố quan trọng việc hình thành sản phẩm hiệu suất Vì vậy, chúng tơi tiến hành khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid Cụ thể, thực phản ứng xử lý hỗn hợp sau phản ứng theo phương pháp lựa chọn với tỷ lệ mol acetonitril 1-adamantyl nitrat 14:1 nhiệt độ khác nhau: 20ºC, 30ºC, 40ºC, 50ºC, 60ºC, 90ºC Bảng 6: Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng Số thứ tự Nhiệt độ (°C) Sản phẩm Thời gian hết Ad-ONO2 (giờ) Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 20 10 1,35 147 - 149 69,95 30 45 1,41 147 - 148 73,06 40 30 1,52 147 - 149 78,76 50 1,54 147 - 149 79,79 60 15 1,51 147 - 149 78,24 90 1,42 147 - 148 73,58 Khi nhiệt độ tăng từ 20°C lên 50°C, hiệu suất phản ứng tăng đáng kể từ 69,95% lên 79,79% Hiệu suất phản ứng đạt cao 50°C (79,79%) Nhưng tiếp tục tăng nhiệt độ lên 60°C, 90ºC, hiệu suất có dấu hiệu giảm Điều nhiệt độ tăng cao, sản phẩm tạo có khả bị phân hủy làm cho hiệu suất phản ứng giảm Vì vậy, chúng tơi lựa chọn nhiệt độ thích hợp để thực phản ứng 500C (vừa tiết kiệm lượng, vừa đảm bảo hiệu suất cao đạt 79,79%) Như vậy, tiến hành khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid Từ đưa điều kiện thích hợp cho tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid gồm: xử lý nước đá thay chiết benzen với hiệu suất phản ứng cao (79,22% thay cho 68,05%), an toàn tiết kiệm hơn; tỷ lệ mol acetonitril 1-adamantyl nitrat 14:1; nhiệt độ phản ứng 50oC; thời gian phản ứng Với cải tiến đó, hiệu suất phản ứng nâng cao (từ 69,95% lên 79,79%), đồng thời vừa giảm thời gian phản ứng (từ 10 xuống giờ), loại trừ sử dụng dung môi benzen độc hại trình xử lý tác hợp chất III 21 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy xác định loại phổ sản phẩm thu Kết cho thấy: điểm chảy đạt 147 149oC (tài liệu kham khảo [6] 149 150oC) Phổ IR (KBr), νmax (cm-1): 3321,92 (NH); 3072,10; 2907,94 - 2850,8 (CH); 2658,12; 1648,18 (C=O); 1540,27; 1448,19; 1368,72; 1296,78; 1136,29; 690,82; 593,97 Phổ MS, m/z: 216 [M+Na]+ Phổ 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 5,380 (s, 1H, NH); 2,160 (s, 3H, CH3); 1,992 (s, 6H, C2-H2, C8-H2 C10-H2); 1,905 (m, 3H, C3-H,C5H C7-H); 1,672 (s, 6H, C4-H2, C6-H2 C9-H2) Phổ 13C-NMR (CDCl3), δ (ppm): 169,211 (C=O); 51,719 (C1); 41,526 (C2+C8 C10); 36,285 (C3+C5 C7); 29,349 (C4+C6 C9); 24,555 (CH3) Với liệu phổ cho thấy sản phẩm tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid KẾT LUẬN Nghiên cứu điều chế hai hợp chất 1-adamantylnitrat (II) N-(1adamantyl) acetamid (III) Đây chất trung gian quan trọng tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị bệnh cúm A Khảo sát yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng Từ đó, lựa 22 chọn điều kiện tối ưu cho tổng hợp hai hợp chất này, đảm bảo cho hiệu suất phản ứng đạt cao Cụ thể, phản ứng tổng hợp 1-adamantylnitrat đạt 82,74% phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid đạt 79,79% TÀI LIỆU THAM KHẢO Davies ML et al Antiviral activity of 1adamantanamine (amantadine) Science 1964, 144, pp.862-863 Hubsher G et al Amantadine: The journey from fighting flu to treating Parkinson disease Am Aca of Neurology 2012, 78 (14), pp.1096-1099 Marshall S Pharmaceutical Manufacturing rd Encyclopedia (3 edition) William Andrew 2007, Vol 1, p.212.1096-1099 Haaf W Process for production of N-tert-alkylamines and its derivatives 1964, U S pat 3,152,180 William V et al Method of preparing 1adamantanamine U S pat 1968, 3,388,164 Moiseev IK, Doroshenko RI, Ivanova VI Synthesis of amantadine via 1-adamatanol Khimico-Farmatsevticheskii Zhurnal 1976, 10 (4), pp.32-33  ... phẩm tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid KẾT LUẬN Nghiên cứu điều chế hai hợp chất 1-adamantylnitrat (II) N-(1adamantyl) acetamid (III) Đây chất trung gian quan trọng tổng hợp amantadin làm thuốc điều. .. phản ứng tổng hợp 1-adamantylnitrat đạt 82,74% phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid đạt 79,79% TÀI LIỆU THAM KHẢO Davies ML et al Antiviral activity of 1adamantanamine (amantadine) Science... Khoa học Cơng nghệ trọng điểm quốc gia phát triển H a dược mã số CNHD.ĐT.063/15-17 Bài viết thông báo: Kết điều chế hai hợp chất trung gian sử dụng tổng hợp amantadin adamantylnitrat (II) N-(1-adamantyl)