Nghiên cứu điều chế một số hợp chất trung gian sử dụng trong tổng hợp chlopropamid

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI 03 £ 80 s v . VŨ BÌNH DƯƠNG NGHIÊN cúu ĐIỀU CHÊ MỘT SỎ HỢP c h ấ t TRUNG GIAN sử DỤNG TRONG TổNG HỢP C H L O P R O P A M ID (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHOẮ 1996-2001) Người hướng dẫn : Nơi thực hiện: PGS.TSKH PHAN ĐÌNH CHÂU Phòng TN Hoá dựơc-Bộ môn CND Thời gian thực hiện: 3/2001- 5/2001 LC ioị HÀ NỘI 5-2001 chiu tttó / ÍÁÀ/ ựữtểt ¿ăềtt íữ ệe Át/ubt Ểrưifềtụ^Ểtíi/t éiựề i/iẩiỷ/n //tư kí* 'tự ế/ếĩst ểẽẮũềl f/ềt/t éiẩiết PGS-TSKH PHAN ĐÌNH CHÂU /Tếĩ A/ràst Ắt/trtếẩ /lếếỈM Ểắí n ự / t / f p Ú O ưịte ¿ ĩ ¿ tạ / A e iíế t ề ttìn A ế /ư siự íA ĩ ợ /ế ift ự ẩ i/ /f/n A . CH3 ); 1667 (C=0 ure );1554, 1473 ( c= c aromatic );1350, 1164 ( S0 -amid );756, 573 ( C -Cl) u v l nm]: 232, 201. Kết trình bầy chi tiết bảng . Bảng - Kết điều chếchlopropamid Nguyên liệu Nhiệt Thời Sản phẩm °c C.B.Ư C3H7NH2 h 2s o độ p/ư gian (g) (ml) đ(ml) (°C) p/ư (h) A B c D E F G H 4,7 1,70 1,0 110 1,0 2,12 38,34 134- 145* 4,7 1,70 1,0 90- 95 1,0 2,00 36,17 118- 126 4,7 2,55 1,5 90-95 1,0 2,75 49,73 118-125 STT (g) % Chú thích: C.B.U- p- chlorobenzensulfonylure. (*)Qua sắc ký lớp mỏng phổ IR cho thấy p-chlorobenzensulfonamid. 40 Phần IV - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ NGHỊ Trong thời gian cho phép dã hoàn thành vượt mức mục tiêu đề ban đầu,cụ thể là: 1. Đã tổng quan vể hệnh,thuốc tiểu đinìmg, phương pháp tổng hợp Chlopropamid, mội số nguyên liệu trung gian. 2. Đã khảo sát điều kiện để điểu chế bốn nguyên liệu trung gian tổng hợp chlopropamid p-ehlorobenzensulfonylchlorid ,p-chloro benzensulfonamid,p-chlorobenzensulfonyl lire, metyl p-chlorobenzensulfonyl earbamat.Trong tìm hai phương pháp để điẻu chế p-chlorobenzen sulfonyl ure ure hoá trực tiếp p-ehlorobenzensulfonamid, cho p-chloro benzensulfonyl Chlorid tác dụng với nitơ vôi sau oxy hoá, mà hai phương pháp chưa thấy có công bố tài liệu mà có . 3. Bước đầu thành công việc thử ngịiiệm tổng hợp chlopropamid cách cho p-chlorobenzensulfonyl ure tác dụng n-propylamin, việc linh chế phân lập sản phẩm làm ra. 4. Đã khảo sát tìm hệ dung môi chạy sắc ký mỏng để theo dõi tiến triển phản ứng , kiếm tra độ tinh khiết sản phẩm. Đề nghị: Vì-thời gian có hạn nên việc khảo sát điều kiên điều chế pchlorobenzensulfonyl ure chlopropamid chưa kĩ lưỡng, hiệu suất chưa cao. Do thời gian tới đề nghị cần tiếp tục nghiên cứu tiếp để tìm thông số tối ưu ,từ dưa quy trình lổng hợp ehlopropamiđ phạm vi phòng thí nghiêm . 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bài giảng bệnh học nội khoa lập 2. Trường dụi học Y Hà nội, 1981, tr. 78-80. 2. Bộ môn dược lý. Lý thuyết dược lực tập . Trường dại học Y Hà Nội, 1979,tr.96. 3. Bộ môn dược lý. Lý thuyết dược lực tập . Trường đại học Y Hà Nội, 1979,tr.222 4. Bộ môn Hoá sinh. Lý thuyết hoá sinh I. Trường dại học Dược Hà Nộị, 1996, tr. 176. 5. Phan Đình Châu. Kĩ thuật tổng hợp hoá dược. Giáo trình cao học chuyên ngành công nghiệp dược vả bào chế, 1997,tr.67-80. . Phan Đình Châu., Nguyễn Thị Thanh Hương, Phan Lệ Thuỷ , Nguyễn Ngọc Bảng. Nghiên cứu tổng hợp số sulfamic] dùng làm thuốc đái tháo đuờng. Báo cáo nghiêm thu đề tài cáp trường năm' 1996. 7. Đăng Văn Chung, cẩm nang cho cán y tế sở tập 1. Nhà xuất Y học, 1986,tr.l06. . Chữa bệnh nội khoa Y học cổ truyền Trung quốc. Nhà xuất Tlíanh Hoá, 0 , tr 294- 295. 9. Lê Mai Hiệp. Chế độ ãn irong số hênh nội khoa. Nhà xuất Y học, 1896 tr. 16. 10. Hướng dản thầy thuốc thực hành Tập 1. Nhà xuất y học thể dục tliể thao, tr.298,418. 11. Lương Phan.,Mai Hiệp.,Nguyẽn Văn Chung. Bệnh đái tháo đuờng. Nhà xuất y /ỉọí\1987, tr. 16-20. 12. Tạp chí dựoc lâm sàng. Đái tháo đường- Bệnh dịch kỉ XIX. Trường Đại học Dược Hà nội. (4 ),2 0 tr.7-10. 13. Vidal Việt nam . Nhà xuất OPV EDITIONS DU VIDAL, 0 tr.409. 14. Alois Novacek. Czeck. , 596 [C.A, 55, 15417c, (1957)]. 15. Bauer V.J. ,Fanshawe. w . J and Sulfur s. R. The reactions of carbamoyl Azides with sufur nuleophles. J. Org. Chem. 31. 3440-3441 (1966). 16. Becker h. et al. Organicum, Muszaki Kooyvkiado. Budapest 1967. p.276, 501-502. 17. Bernas.M; Czech.A., Talon. J. Relativ effectiveness of Tolbutamide; chlopropamide; cliglazide. POL- Typ-Lek. 47(1-2); 35-39. (1992). 18. Bothvichetcoll I.s. Prationner 222 ,358 (1979) 19. Cech J. Arylsulfonylureas. Czech. 97,871, 1961. [C.A, 5 ,23446c,(1961)]. 20. Cioranescu. Ecatema. Medicamente de sinfeza. Bucaresti 1966 p.6J3 21. Das Gupta s. J. Synthesis of antidiabetic sulfonylurea compounds. J. Indian Chem. Soc. 38,417 (1961) [C.A, 56, 3394a (1962)]. 22. Dave G. R., Amin G. c. New method of Synthesis of 1-propyl 3-[(4chlorophenyl) sulfonyl] urea. Indian Chem. J. 5, 31 (1971). [C.A, 75, 118094k (1971)]. 23. Davey p. G. Overview of drug interaction with of quinoiones. J- Antimicrobchemother. 22 Suppl c: 97-107, 1988. 24. Ernst Carstens and Hans . J. Heidrich. Ger. (East) , 20,910 [ C.A, 56, 7218c (1962)]. 25.Geigy. A. G. Swiss. Phenylsulfonylurea having a Substituent the 4-postion 224,676. 1943 ỊC.A, 43, 1804b (1949)Ị. 26. Harrower A.D. Efficacy of gliclazide incomparison with sulphonylureas in treatment of NTDDM. Diabetes- Res-Clin-Pract, 14 Suppl 2, s 65-7. 1991 [Medline 1991]. 27. Heilhron L. Dictionary of organic eompoud. Tom I. London 1949(Bản dịch từ tiếng Nga) 439. 28. Hoskin P.J; Wiles, p. G; Volkmann. H. P; PYke. D. A. Chlopropamid alcohol Hushing anomal response. Clin- Sri. 71(1), 77-80. (1987). [Medline 1987], 29.Jacobs D. B; Hayes. G. H; Lockwood. D.H Effect of Chlopropamid on glucose transport in rat adipocytes in the absence of changes in insulin binding and receptor associtet tyrosin kinase activity. Metabolism. 36(6): 548-554. (1987). [Medline 1997]. other 30. Kharag I.M., Yavlinskil M. D., and Savin B. M. N’- (4- metylphenyl)-N”butylure USSR 128, 105 , (1960). [C.A, 55, 3523 (1961)]. 31.KlonoiT D. C. Association ofhyperinsulinemia with of chlopropamide toxicity. Am-J- Med. 84(1), 33-38, (1988).[Medline 1988]. 32.Kodoma., Yutaka, Hisada Shona, Kodama, Tsutomu : Antidiabetics phenylsulfonylureas. Japan 6870, 940. 26 (1986). [C.A, 69, 106249c (1986)]. 33. Kosior A. Influence of carrier and basic upon liberation of chlopropamide from recltan Supporitories with and active substance in the dispersion system. Acta- Pol-Phar. 55(3),353-357,(1998). [Medline 1998], 34. Laboratorio Martincuatrecasas S. A. Span 229. 154 (1956). 35. Lao B., Czyzyk. A., Szutowski. M,. Szczpanik. Z. Alchohol tolerace in patients with nor insulindependen diabetes treated with sulphonylureas derivatives. Arzneimittelforschung. 44(6): 727- 34, (1994). [Medline 1994], 36. Marshall F. J., Sigal M. Jr. Some N-Arylsulfonyl-N-alkylureas /. Org Chem, 23, 927-929 (1958). 37. Neuvonen P. J; Karkainen. S; Lehtovaara. R. Phaemacokinetic of chlopropamide in epileptic patiens: effects of cnzym induction and urine PH on chlopropamide limination. Eur- J- Clin-Pharmacol, 32(3), 297-301 (1987).[medline 1987], 38. Strgogrdzkie- Zakalady. Pharmacetical ‘Polfa’ Neth, App. 6.400,520 [C.A,63, 542c (1965)|. 39.Tasaka Y. Use of sulfonylure inthe treatment of diabetesmellitus. NipponRinsho. 57(3): 663-668 (1999). [Medline 1999]. 40.Zakowska; Wachelko. B; Waikowaik. E. Hypoglycemia in the elderly during chlopropamide therapy Report of three cases. P01-TYP- Lek. 44(49-52),962964(1987). [Medline 1987]. Phần (J )lu jL L u e , ị000 ! ‘‘308 J001-1 2580 •:880 -ö o J3o • r—< « «a p N 29 Jan 2001 122 OFF K „r c ' 1360 Baseline . 0 2.0 __________________ MM 3__________ 1.2000 Re-scale NM NM SBU Page MM Zoom Label Z08.00 -> More 350.00 247 , .778 .667 226 , 122 DFF SBU Page 240.00 0.0000 -> 2.0000 ABS Baseline Erase Uieu Re-scale 2oom Use the graphics cursor, track, slope____ 29 Jan 2001 .0 . 0 MM 320.00 280.00 200.00 MM Label Ph6 tir ngoai cua 4,4 dichloro diphenyl sulfon More -> 350.00 .33581 .22109 ABS ABS 0.0001 NM 230.000 NM 202.000 Mau PC-1391\CMD Gain 109 Basel ine_____ OFF ABS___________ SBU Page Hay 2001 .0 3__________ 400.00 __________________ NM DISPLAY DATA .00 00 " 1.6000. * .2 0 _ A1 0.8000- 11 i i i i 0.4000- a * . ♦/ f ;1 tJ.HÜIJÜ | --20 .0 ; •\ * - : • v 240.00 • 280.00 .0 0 -> . 0 0 ABS Baseline Erase Uieu Re-scale 2oom Use the graphics cursor, track, slope ABS A3S ABS .0715 .6212 .7966 NM NM NM 320.00 MM XTTîcffl 360.00 : 200.00 -> Label More 400.00 400.00 257.000 215.000 202.000 Ph6 tir ngoai cüa p-chlorobenzensulfonyl ure tù f mue 3.2.3.1 , Pho tut ngoai cüa p-chlorobenzensulfonyl ure ABS ABS 0.94689 0.99720 Q Q rl J3 .Ü J ( iöö |------ NM NM 231.000 202.000 Mau PC-1385SCND Gain 105 SBU A fid Q Q Ö Ö . Ö Ö Hay 2001 2.0 1----- — I--------- I----:---- 1--------- I—--------------------------------------------- 1--- i-------- 1-------- |-- 200.00 240.00 280.00 320.80 360.00 400.00 ftBS_____________ : 0.0000 -> 2.0000______ MM : 200.00 -> 400.08 BaselineEraseUieuRe-scale 2oom Label More Use the graphics cursor, track, slope_______________________________________ ABS ABS 3.03995 1.87170 NM NM 231.000 203.000 0.0003 S„pc_1™ sBU 220"^ 2001 400.00 ftBS_____________ : 0.0000 -> 3.5000______ NH : 200.00 -> 400.00 Basel ine Erase Uieu Re-scale 2oom Label More Use the graphics cursor, track, slope_______________________________________ Pho t£r ngoai cüa metyl p-chlorobenzensulfonylcarbamat Pho tu" n g o c ü a ch lo p ro p a m id tir vien N o v o p ro p am id ABS ABS 0.67643 0.84741 0.0002 NM NM 232.222 201.111 £ ? „ pc'13B6sc™ sbu z V * “ 2001 400.00 ABS __________: 0.0000 -> 1.0000 MM : 200.00 -> 400.00 ■ Basel ine Erase Uieu Re-scale Zoom ’SffBffB Label More Use the graphics cursor, track, slope_________________________________________ ABS ABS 0.52962 0.61434 NM NM 232.000 201.000 0.0005 SnPC'1™ sbu z . ^ 2001 400.00 ftBS_____________ : 8.9890 -> 1.0098______ NM : 288.88 -> 488.88 Basel ine Erase Uieu Re-scale Zoom STTBfW Label More Use the graphics cursor, track, slope_______________________________________ Phd tu ngoai cüa chlopropamid lam [...]... tang thầm cũng được sử dụng khá phổ biến trong phòng và điều trị bệnh đái tháo đường [8 ] 2.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP TổNG HỢP 2.3.1 Phương pháp chung để điều chế các sulfamid hạ đường huyết [5] Nhìn chung, việc điều chế các sulfamid hạ đường huyết được thực hiện bằng những phản ứng cổ điển Quá trình điều chế tổng quát có thể thực hiện trong 4 hoặc 5 bước (chỉ các hợp chất chứa nhóm amino trong nhân thì phải... trong tổng hợp Tolbutamid và Carbutamid của nhóm nghiên cứu, chúng tôi dự kiến sẽ thực hiện việc tổng hơp Chlopropamid (3) theo hai con đường: Thứ nhất là qua hợp chất trung gian metyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat (9) theo phương pháp của F J Marshall [36] và con đường thứ hai là đi qua hợp chất trung gian pchlorobenzensulfonylure (7) theo kiểu như tổng hợp Tolbutamid hoặc Carbutamid 19 mà nhóm nghiên. .. p-chloxobenzensulfonyl ure điều chế được trong mục 3 2.3.1 Tóm lại phản ứng tạo p-chlorobenzensulfonyl ure được thực hiện ở nhiệt độ 60°c trong vòng 2 giờ 30 phút, sử dụng lượng HC1 đặc gấp 9 lần thì thu được hiệu suất cao nhất 57,14% (xem mẻ 15) 3.3.4 Điều chế metyl p-chlorobenzensulfonyI carbamat (9) Trong tổng hợp clopropamid F.J.Marshall [36] đã sử dụng phương pháp đi qua hợp chất trung gian là etyl p-chlorobenzensulfonyl... nghiên cứu trước đây đã làm [6 ], nhưng trong các tài liệu công bố về việc tổng hợp chlopropamid chưa thấy đề cập Mục tiêu thực nghiệm chính của bản khoá luận này là khảo sát để điều chế các hợp chất trung gian làm nguyên liệu tổng hợp chlopropamid là: p-chloro benzensulfonylchlorid(5),p-chlorobenzensulfonamid(6),p-chlorobenzensulfonylure (7), metỵl p-chlorobenzensulfonylcarbamat (9), và nếu còn thời gian. .. lại được sử dụng như những phương pháp điều chế phổ biến [6,21,30,34] Nguyên nhân vì sao thì chúng tôi chưa tìm thấy một lời giải thích cũng chính vì thế chúng tôi chọn phương pháp tổng hợp chlopropamid (3) đi từ p-chlorobenzensulfonyl chlorid (5) hoặc từ p-chlorobenzensulfonamid (6 ) qua hợp chất trung gian p-chloro benzensulfonylure (7) như trong sơ đồ mục 3.1 đã đề cập làm đối tượng nghiên cứu, và... lưu với kaliisocyanat trong Etanol Sau đó acid hoá bằng dung dịch HC1 P-NH2-C6H4-S 0 2NH2 1 KCNO/EtỌH^ p-NH2-C6H4-S 0 2NHC0 NH2 2 HCI 2.3.3.4 Điều chế một số dẫn chất ở vị trí p-alkyỉbenzensulfonyl carbamat Trong tổng hợp các sulfamid hạ đường huyết là dẫn chất của arylsulfonylure ngưòi ta còn có thể đi qua các nguyên liệu trung gian khác là dẫn chất parylsulfonylcacbamat Khi tổng hợp các N-arylsulfonylcarbamat... ) tác dụng vói ure trong sự có mặt của một chất kiềm (chất kiềm ở đây theo các tài liệu hay sử dụng là K2C 0 3 hoặc KOH) SO2NHCONH2 + N H 3 7 Theo chúng tôi đây không phải là phản ứng ngưng tụ đơn thuần Ịoại amoniac giữa p-chlorobenzensulfonamid (6 ) với ure mà là một quá trình phản ứng qua nhiều bước mà trước hết dưới tác dụng của nhiệt trong sự có mặt của một chất kiềm thì ure tác dụng với chất kiềm... nhóm nghiên cứu tổng hợp hoá dược của Bộ môn công nghiệp dược cũng đã tổng họfp hai thuốc hạ đưòng huyết dẫn xuất của N-alkyl, Narylsulfonylure là Tolbutamid và Carbutamid bằng nhiều phương pháp khác nhau [6 ] Qua khảo sát đó cho thấy phương pháp tổng hợp đi qua hợp chất trung gian Narylsufonylure là thuận lợi hơn cả bởi các quá trình điều chế này không phải đi qua các phản ứng đòi hỏi phải thực hiện trong. .. phản ứng đòi hỏi phải thực hiện trong những điều kiện ngặt nghèo (nhiệt độ quá cao, trong chân không hay áp suất lớn), hoá chất không cần tới những thứ đắt tiền khó kiếm, hiệu suất các phản ứng tương đối cao, nói chung các điều kiện phù hợp với hoàn cảnh nghiên cứu và sản xuất của nước ta Theo phương pháp chung này thì việc tổng hợp sẽ đi qua các hợp chất trung gian arylsulfonyl Chlorid, arylsulfonamid,... g) Một số nghiên cứu khác liên quan đến chlorpropamid và dẫn xuất sulfamid hạ đường huyết Mặc dù các sulfamid hạ đường huyết đã được đưa vào sử dụng trong điều tri bệnh tiểu đường từ gần nửa thế kỷ nay nhưng những khám phá về nó không ngừng được các nhà nghiên cứu quan tâm Chỉ tính riêng chlorpropamid từ năm 1987 đến nay qua hệ thống Medline đã có trên 160 bài báo nghiên cứu liên quan tới nó về cơ chế . nhiệm vụ: Nghiên cứu điều chê một số hợp chất trung gian sử dụng trong tổng hợp chlopropamid. Với các mục tiêu cụ thể như sau: 1, Tổng quan về bệnh, thuốc tiểu đường và các phương pháp tổng hợp chlorpropamid 2,. thuốc tiểu đường và các phương pháp tổng hợp chlorpropamid 2, Nghiên cứu điều chế một số nguyên liệu trung gian sử dụng trong tổng hợp chlopropamid như p-chlorobenzensulfonylchlorid, p-chlor obenzen. tác dụng hạ đường huyết 2.3 Các phương pháp tổng hợp 2.3.1 Phương pháp chung điều chế các suiramid hạ đường huyết 2.3.2 Các phương pháp tổng hợp chlopropamid 2.3.3 Điều chế một số nguyên liệu trung