Tổng quan về HIV AIDS và hóa trị liệu

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN DUY QUỲNH TỔNG QUAN VỀ HIV/AIDS VÀ HÓA TRỊ LIỆU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN DUY QUỲNH TỔNG QUAN VỀ HIV/AIDS VÀ HÓA TRỊ LIỆU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải 2. TS. Trần Viết Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa hữu cơ – ĐH Dược Hà Hộ i HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất cả tình cảm của mình cùng với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Đinh Thị Thanh Hải và TS. Trần Viết Hùng, những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận. Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Bùi Đức Dương, Phó cục trưởng – Cục phòng, chống HIV/AIDS, đã cung cấp những tài liệu quý báu về thực trạng HIV/AIDS tại Việt Nam giúp em hoàn thành khóa luận. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên tại bộ môn Hóa hữu cơ – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này. Em xin trân trọng cám ơn các phòng ban cùng các tổ chức của Trường Đại học Dược Hà Nội, đã tạo cho em một môi trường học tập và phấn đấu thật tốt và hiệu quả. Em xin cám ơn tất cả các thầy cô giáo đã truyền đạt cho em những kiến thức và kinh nghiệm quý báu trong suốt năm năm học tập và rèn luyện tại trường. Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình và bạn bè, những người luôn theo sát, chăm sóc, động viên, khích lệ em trong học tập và cuộc sống. Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2013 Sinh viên Trần Duy Quỳnh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT, THUẬT NGỮ DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ĐẶT VẤN ĐỀ 1 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV 2 1.1. Lịch sử phát hiện và khái niệm Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải 2 1.2. Virus HIV 3 1.2.1. Đặc tính cấu tạo của HIV 3 1.2.2. Sự xâm nhập và nhân lên của virus 4 1.2.2.1. Mục tiêu tấn công của HIV 4 1.2.2.2. Sự xâm nhập và nhân lên của HIV 4 1.2.3. Phương thức lây nhiễn HIV 6 2. THỰC TRẠNG HIV/AIDS HIỆN NAY 7 2.1. Thực trạng HIV/AIDS trên thế giới 7 2.2. Thực trạng HIV/AIDS tại Việt Nam 9 2.2.1. Tình hình chung 9 2.2.2. Đặc điểm dịch tễ học 10 2.2.3. Điều trị kháng virus 11 2.3. Tác động của đại dịch HIV/AIDS – Xu hướng phát triển 11 2.3.1. Tác động của đại dịch HIV/AIDS 11 2.3.2. Xu hướng phát triển 12 3. HÓA TRỊ LIỆU HIV/AIDS 13 3.1. Đại cương về hóa trị liệu HIV/AIDS 13 3.1.1. Hướng nghiên cứu về nhóm đích tác dụng của thuốc trong điều trị HIV/AIDS 14 3.1.2. Phân loại các thuốc kháng HIV hiện nay 15 3.1.3. Nguyên tắc dùng thuốc trong điều trị HIV/AIDS 15 3.1.3.1. Nguyên tắc chẩn đoán nhiễm HIV 15 3.1.3.2. Nguyên tắc điều trị bằng thuốc kháng HIV (điều trị ARV) 16 3.1.3.3. Điều trị ở người lớn và trẻ vị thành niên 17 3.1.3.4. Điều trị ở trẻ em 18 3.1.3.5. Điều trị ở phụ nữ mang thai – Dự phòng lây truyền từ mẹ sang con 19 3.1.4. Kháng thuốc trong điều trị HIV/AIDS 19 3.2. Thuốc kháng HIV hiện nay 21 3.2.1. Thuốc ức chế enzyme reverse transcriptase (RTIs) 21 3.2.1.1. Đại cương về enzyme reverse transcriptase và RTIs 21 3.2.1.2. Chất ức chế RT có cấu trúc nucleoside (NRTIs) 22 3.2.1.3. Chất ức chế RT có cấu trúc nucleotide (NtRTIs) 36 3.2.1.4. Chất ức chế RT không có cấu trúc nucleoside (NNRTIs) 39 3.2.2. Thuốc ức chế enzyme protease (PIs) 50 3.2.2.1. Đại cương về protease và PIs 50 3.2.2.2. Thuốc trong nhóm 52 3.2.3. Thuốc ức chế enzyme integrase (INIs) 79 3.2.3.1. Đại cương về integrase và INIs 79 3.2.3.2. Thuốc trong nhóm 82 3.2.4. Thuốc ức chế quá trình hòa màng (EIs) 85 3.2.4.1. Đại cương về quá trình hòa màng của HIV 85 3.2.4.2. Chất ức chế quá trình dung hợp màng (FIs) 86 3.2.4.3. Chất đối kháng CCR5 87 3.3. Hướng phát triển mới về Hóa trị liệu HIV/AIDS 90 3.3.1. Các nhóm thuốc hiện nay 91 3.3.2. Phát triển các thuốc mới theo đích tác dụng và cơ chế tác dụng mới 96 3.3.2.1. Chất ức chế quá trình sao chép chủ động 96 3.3.2.2. Chất ức chế RNase H 97 3.3.2.3. Chất ức chế dựa trên LEDGF 98 3.3.2.4. Chất ức chế nhắm mục tiêu vào protein Gag 98 3.3.2.5. Chất ức chế dựa trên tương tác của các yếu tố nội bào với virus 99 3.3.2.6. Các hợp chất tự nhiên có hoạt tính kháng HIV 100 3.3.2.7. Acid valproic và tế bào nhiễm HIV tiềm tàng 101 3.3.2.8. Các hướng phát triển khác 101 3.4. Vaccine AIDS 101 3.4.1. Đại cương về caccine AIDS 101 3.4.2. Các thử nghiệm vaccine AIDS và hướng phát triển 102 KẾT LUẬN 105 TÀI LIỆU THAM KHẢO 107 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT, THUẬT NGỮ ABC Abacavir Ac Acetyl AIBN 2,2'- Azobisisobutyronitrile AIDS Acquired immune deficiency syndrome (Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) APV Amprenavir Ar Aryl ATV Atazanavir AZT Zidovudine BINAP 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl Bn Benzyl Boc tert-Butyloxycarbonyl t-Bu tert -Butyl Bz Benzoyl C max Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi dùng thuốc đường uống CAN Ceric ammonium nitrate Cbz Carbobenzyloxy CDC Centers for disease control and prevention (Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh) CDI 1,1’-carbonyl diimidazole m-CPBA meta-Chloroperoxydebenzoic acid CSA (1S)-(+)-10-Camphorsulfonic acid d4T Stavudine DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene DCC Dicyclohexylcarbodiimide DCE 1,2-Dichloroethylene DCM Dichloromethane ddC Zalcitabine ddI Didanosine DDQ 2,3-dichloro-5,6-di cyano-1,4-benzoquinone DIAD Diisopropyl azodicarboxylate DIEA Diisopropylethylamine DiBAL-H Diisobutylaluminum hydride DLV Delavirdine mesilate DMAD Dimethylazidodicarboxylate DMAP 4-(N,N-dimethylamino)pyridine DMF N,N-dimethylformamide DMSO Dimethylsulfoxide DNA Deoxyribonucleic acid dNTPs Deoxynucleoside triphosphates DRV Dadunavir EDC 1-Ethyl-3-(dimethyl-amino)propylcarbodiimide EFV Efavirenz EI Entry inhibitor (Chất ức chế quá trình hòa màng) ENF Enfuvirtide EPHP Ethylpiperidinium hypophosphite Et Ethyl ETV Etravirine EVG Elvitegravir FDA U.S. Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) FI Fusion inhibitor (Chất ức chế quá trình dung hợp màng) FPV Fosamprenavir FTC Emtricitabine HAART High active antiretroviral therapy (Liệu pháp kháng virus hoạt tính cao) HIV Human immunodeficiency virus (Virus gây suy giảm miễn dịch ở người) IDV Indinavir INI Integrase inhibitor (Chất ức chế enzyme integrase) IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry KHMDS Potassium hexamethyldisilazide LAH Lithium aluminum hydride LDA Lithium diisopropylamide LPV Lopinavir Me Methyl MIBK Methyl iso-butyl ketone MRV Maraviroc Ms Methane sulfonyl MTBE tert-Butyl methyl ether NaHMDS Sodium hexamethyldisilazide NFV Nelfinavir NHS N-Hydroxysuccinimide NMM N-Methylmorpholine NMO 4-Methylmorpholine N-oxide NMP N-Methylpyrrolidone NNRTI Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (Chất ức chế enzyme phiên mã ngược không có cấu trúc nucleoside) NRTI Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (Chất ức chế enzyme phiên mã ngược có cấu trúc nucleoside) NtRTI Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (Chất ức chế enzyme phiên mã ngược có cấu trúc nucleotide) NVP Nevirapine PDC Pyridinium dichromate Ph Phenyl PI Protease inhibitor (Chất ức chế enzyme protease) Piv Pivaloyl PMB p-Methoxybenzyl PNMD Phụ nữ mại dâm i-Pr iso-Propyl Py Pyridine RAL Raltegravir RNA Ribonucleic acid RPV Rilpivirine RTV Ritonavir SQV Saquinavir TBAF Tetrabutylammonium fluoride TBAI Tetrabutylammonium iodide TBDPSCl tert-Butyldiphenylsilyl chloride TBS tert-Butyldimethylsilyl 3TC Lamivudine TCMT Tiêm chích ma túy TDDG Tình dục đồng giới TDF Tenofovir disoproxil fumarate TEA Triethylamine TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl TES Triethylsilyl [...]... tìm ra một liệu pháp cứu chữa cho các bệnh nhân nhiễm HIV, thì việc phát hiện và tổng hợp các thuốc kháng HIV theo các hướng mới đang là ưu tiên hàng đầu Vấn đề nghiên cứu phát triển các Hóa trị liệu sử dụng trong điều trị HIV/ AIDS thu được nhiều thành tựu Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: Tổng quan về HIV/ AIDS và Hóa trị liệu với các mục tiêu sau: 1 Trình bày về lịch sự phát hiện HIV và các đặc... điểm liên quan đến HIV bao gồm cấu trúc, sự xâm nhập và nhân lên của virus và các phương thức lây nhiễm 2 Trình bày được thực trạng HIV/ AIDS trên thế giới và Việt Nam, các tác động của đại dịch AIDS đến đời sống xã hội và xu hướng phát triển 3 Trình bày một cách hệ thống về các hóa trị liệu dùng trong điều trị HIV/ AIDS hiện nay, hướng nghiên cứu các thuốc mới và phát triển liệu pháp điều trị HIV/ AIDS mới... 65,4 tuổi từ 49,1 tuổi vào 2006, nó vẫn sẽ được ít hơn so với tuổi thọ trung bình tại các khu vực khác trên thế giới (từ 12→17 tuổi) [118] 3 HÓA TRỊ LIỆU HIV/ AIDS 3.1 Đại cương về hóa trị liệu HIV/ AIDS Các nhà khoa học đã nghiên cứu và khám phá được vòng đời của HIV và cách chúng gây ra sự suy Hình 3: Đích tác dụng của giảm miễn dịch ở người Mặc dù thuốc và các nhóm thuốc cơ thuốc AIDS đầu tiên được FDA... phát triển của một hệ thống hóa trị liệu phong phú cho nhiễm trùng HIV Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HIV cũng được phát triển giúp cải thiện thời gian chẩn đoán 1.2 Virus HIV 1.2.1 Đặc tính cấu tạo của HIV HIV thuộc họ Retrovirus, là thành viên của gia đình Lentivirus HIV gồm HIV- 1 và HIV- 2, gây ra bệnh cảnh lâm sàng của AIDS và đường lây giống nhau Chúng chỉ khác nhau về kháng nguyên, trọng lượng... McDonald và Gleason 30 Sơ đồ 8: Tổng hợp stavudine theo R Paramashivappa và cộng sự 30 Sơ đồ 9: Tổng hợp lamuvudine theo C K Chu và cộng sự 32 Sơ đồ 10: Tổng hợp abacavir theo Grant A Boyle và cộng sự 34 Sơ đồ 11a: Tổng hợp emtricitabine 35 Sơ đồ 11b: Tổng hợp hợp chất 54 35 Sơ đồ 12: Tổng hợp TDF theo D H Brown Ripin và cộng sự 37 Sơ đồ 13: Tổng hợp nevirapine theo Hargrave và. .. là 16,7% Số trường hợp nhiễm HIV, AIDS và tử vong liên quan đến HIV 1993 – 2011 được thể hiện trong Biểu đồ 4.1 – Phụ lục 4 [8] Số ca nhiễm HIV được phát hiện báo cáo về Bộ Y tế giảm nhanh chóng trong giai đoạn 2007 và 2009 và giữ ổn định ở mức khoảng 14.000 số trường hợp báo cáo mới mỗi năm trong giai đoạn 2010 và 2011 Báo cáo các trường hợp AIDS và tử vong liên quan đến AIDS cũng vẫn ở mức khá ổn định... Human Immunodeficiency Virus (HIV) , tức là virus gây ra suy giảm miễn dịch ở người Và đến ngày 19 tháng 3 năm 1987, Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (U.S Food and Drug Administration, viết tắt là FDA) đã phê duyệt thuốc kháng HIV đầu tiên, Zidovudine (AZT) [15] 3 Từ đó đến nay, các nghiên cứu về HIV/ AIDS và hóa trị liệu ngày càng phổ biến HIV được nghiên cứu rõ ràng và đầy đủ, tạo tiền đề cho sự... triển và suy giảm nặng của giai đoạn miễn dịch, theo lứa tuổi AIDS được xác định khi trẻ có bất kỳ nào thuộc GĐLS 4 hoặc có số tế bào CD4 ở mức suy giảm nặng theo lứa tuổi 3.1.3.2 Nguyên tắc điều trị bằng thuốc kháng HIV (điều trị ARV) Nguyên tắc điều trị ARV [3]: 17 - Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc và hỗ trợ về y tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/ AIDS - Điều trị. .. điều trị ngoại trú và được chỉ định khi người bệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng, và/ hoặc xét nghiệm và chứng tỏ đã sẵn sàng điều trị - Bất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất 3 loại thuốc Điều trị ARV là điều trị suốt đời, người bệnh phải tuân thủ điều trị tuyệt đối để đảm bảo hiệu quả và tránh kháng thuốc - Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp dự phòng lây nhiễm HIV. .. 22: Tổng hợp etravirine từ 100 và 102 hoặc từ 101 47 Sơ đồ 23: Tổng hợp etravirine 69 từ hợp chất 104 và 105 47 Sơ đồ 24: Phương pháp tổng hợp các DAPY 49 Sơ đồ 25: Hướng tổng hợp Rilpivirine theo Mordant và cộng sự 49 Sơ đồ 26: Tổng hợp rilpivirine từ hợp chất 113c và 112 50 Sơ đồ 27: Các hợp phần trong tổng hợp saquinavir 53 Sơ đồ 28: Tổng hợp saquinavir theo Gokhale và cộng . TỔNG QUAN VỀ HIV/ AIDS VÀ HÓA TRỊ LIỆU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN DUY QUỲNH TỔNG QUAN VỀ HIV/ AIDS VÀ HÓA TRỊ. tài: Tổng quan về HIV/ AIDS và Hóa trị liệu với các mục tiêu sau: 1. Trình bày về lịch sự phát hiện HIV và các đặc điểm liên quan đến HIV bao gồm cấu trúc, sự xâm nhập và nhân lên của virus và. trạng HIV/ AIDS trên thế giới và Việt Nam, các tác động của đại dịch AIDS đến đời sống xã hội và xu hướng phát triển. 3. Trình bày một cách hệ thống về các hóa trị liệu dùng trong điều trị HIV/ AIDS