3. HểA TRỊ LIỆU HIV/AIDS
3.1.4. Khỏng thuốc trong điều trị HIV/AIDS
Cỏc bệnh nhõn nhiễm HIV biểu hiện sự khỏng với AZT đó được xỏc định vào đầu năm 1993 (6 năm sau khi AZT được cấp phộp) [52]. Cỏc chủng HIV-1 nhúm M khỏng thuốc được tỏch thành chớn phõn nhúm (A, B, C, D, F, G, H, J, K) và nhiều hỡnh thức tỏi tổ hợp lưu hành, chẳng hạn như CRF01_AE và CRF02_AG [223]. Cú ớt nhất 8 phõn nhúm HIV-2 (từ A đến H) tồn tại, một chủng tỏi tổ hợp giữa phõn nhúm A và B cũng được tỡm thấy ở Cameroon [156]. Khỏng thuốc cú thể cú được thụng qua ỏp lực chọn lọc thuốc (khỏng thuốc mắc phải) hoặc lõy truyền từ người này sang người khỏc (khỏng thuốc lõy truyền), cỏc virus khỏng thuốc xảy ra một cỏch tự nhiờn rất hiếm [197]. Khỏng chộo xảy ra ở mức độ cao với cỏc thuốc trong cựng một nhúm mà khụng xảy ra giữa cỏc thuốc trong cỏc nhúm khỏc nhau [197]. Cú 2 loại đột biến khỏng thuốc là đột biến đa khỏng và đột biến đơn khỏng, chỳng cú thể được phõn vào 2 nhúm là đột biến chớnh, và đột biến thứ cấp [197].
Với NRTIs: cú hai cơ chế khỏng [197]. Một là tạo ra cỏc đột biến phõn biệt, cho phộp men RT phõn biệt cỏc đầu nối của chuỗi dideoxy-NRTI và cỏc dNTPs (deoxynucleoside triphosphates) được sản xuất tự nhiờn trong tế bào, do đú ngăn cản cỏc NRTIs kết hợp vào chuỗi DNA. Cỏc đột biến phõn biệt chớnh bao gồm: M184V, K65R và đột biến đa khỏng Q151M (trờn HIV-2, quan trọng nhất là K65R [156]). Hai là tạo ra cỏc đột biến giải khúa đoạn mồi (cũn gọi là đột biến đồng dạng thymidine – kớ hiệu là TAMs, vỡ chỳng chọn lọc trờn AZT và d4T), tạo thuận lợi cho việc cắt bỏ liờn kết phosphoryl của NRTI-phosphate đó được gắn vào chuỗi. Cỏc TAMs chớnh bao gồm: M41L, D67N, K70R, L210W. Sự hiện diện của 4 – 5 TAMs cộng với M184V là mụ hỡnh hay gặp nhất với cỏc đột biến liờn quan đến khỏng thuốc ở mức độ cao với tất cả cỏc NRTIs [197].
Với NNRTIs: cú 3 cơ chế chớnh làm xuất hiện khỏng thuốc ở cỏc NNRTIs [221]: (1) ngăn cản sự xõm nhập cỏc chất ức chế vào tỳi liờn kết với NNRTIs; (2) gõy ảnh hưởng đến sự tiếp xỳc, liờn lạc giữa cỏc chất ức chế và cỏc dư lượng trong tỳi liờn kết; (3) thay đổi hỡnh dỏng và kớch thước cỏc tỳi liờn kết NNRTIs. Cú một mức độ khỏng chộo cao trong lớp NNRTI theo 2 nguyờn tắc [197]: (i) hầu hết cỏc đột biến khỏng NNRTI đều giảm nhạy cảm với hai hoặc nhiều NNRTIs; (ii) cỏc hàng rào di truyền thấp tạo điều kiện xuất hiện nhiều dũng khỏng NNRTI độc lập xuất hiện trờn in vivo. Cỏc chủng khỏng NNRTI chủ yếu [197, 223]: L100I, K101E, K103N , V106M, Y181C, Y188L, G190A.
Với PIs: sự khỏng với PIs là hậu quả của việc thay thế aminoacid, xuất phỏt ở miền liờn kết với cơ chất phớa bờn trong của cỏc enzyme hoặc tại cỏc vị trớ từ xa [52]. Trực tiếp hoặc giỏn tiếp, sự thay đổi cỏc aminoacid này làm thay đổi số lượng và tớnh chất của cỏc điểm tiếp xỳc giữa cỏc PIs và protease, mở rộng tổng thể vị trớ xỳc tỏc của enzyme, do đú làm giảm ỏi lực cỏc PIs với cỏc enzyme. Đột biến khỏng PIs chớnh thường tự giảm nhạy cảm với một hoặc nhiều PIs [197]. Cỏc chủng khỏng PIs chớnh bao gồm [52, 176, 197, 223]: D30N, V32I, M46IL, I47A, G48VM và L90M. Với HIV-2, một số đột biến khỏng cú thể kể đến [156]: W6F, T12A, E21K.
Với INIs: nguyờn tắc khỏng INIs song song với đề khỏng những NRTIs, NNRTIs, và PIs [32]: (1) đề khỏng INI được gõy ra bởi đột biến chớnh làm giảm tớnh nhạy cảm INIs trong sự kết hợp với cỏc đột biến thứ cấp, từ đú giảm tớnh nhạy cảm của virus và/hoặc đền bự cho giảm cỏc hỡnh thỏi liờn quan đến cỏc đột biến chớnh , (2) cú một hàng rào di truyền để khỏng INIs, xỏc định bởi số lượng đột biến cần thiết cho sự mất mỏt của hoạt tớnh INIs trờn lõm sàng, và (3) đề khỏng chộo giữa cỏc cỏc INIs rộng nhưng khụng đầy đủ. Cỏc đột biến chớnh với INIs [32, 89, 156, 197]: N155H, Q148R (quan trọng ở HIV-2), Y143R.
Với EIs: với enfuvirtide, những thay đổi trong gp41 (đơn vị mó 36 → 45) xuất hiện cú liờn quan đến sự khỏc biệt trong tớnh nhạy cảm của virus đến enfuvirtide [197]. Những đột biến chớnh là G36D, V38E, Q40H và N43D. Đột biến khỏng đơn với enfuvirtide làm giảm ngạy cảm đi khoảng 10 lần, trong khi đột biến
Hỡnh 4: Cấu trỳc enzyme RT
khỏng đụi làm giảm nhạy cảm đi 100 lần. Sự phỏt triển khỏng với maraviroc thụng qua cỏc đột biến chấp nhận cho gp120 HIV-1 liờn kết với receptor R5 đó liờn kết với chất ức chế, cỏc bỏo cỏo như vậy chủ yếu thể hiện trờn in vitro và một lượng nhỏ cỏc ca lõm sàng [197].