3. HểA TRỊ LIỆU HIV/AIDS
3.4. Vaccine AIDS
3.4.1. Đại cương về vaccine AIDS
Vaccine thực chất là khỏng nguyờn (cỏc phõn tử hoặc cỏc phiờn bản vụ hại của vi sinh vật) cú nguồn gốc từ vi sinh vật gõy bệnh hoặc vi sinh vật cú cấu trỳc
khỏng nguyờn giống với vi sinh vật gõy bệnh được đưa vào cơ thể để kớch hoạt phản ứng miễn dịch bảo vệ cơ thể [6]. Cỏc thành phần hoạt động của vaccine được gọi là immunogen [102]. Vỡ lý do an toàn, khụng thể dựng trực tiếp cỏc virus sống giảm độc lực hay virus đó chết để làm vaccine, cỏc immunogen cho vaccine phũng nhiễm HIV cú thể là cỏc phõn tử protein tinh khiết hoặc cỏc gen mó húa immunogens. Dựa và cấu trỳc và cơ chế hoạt động, cú thể chia cỏc vaccine đang nghiờn cứu hiện nay ra làm ba nhúm [21, 90]: cỏc tiểu đơn vị protein cú chứa cỏc protein tổng hợp từ vị trớ liờn kết với CD4 trờn lớp vỏ virus, cỏc DNA plasmid và cỏc vector tỏi tổ hợp. Theo mục tiờu điều trị, cỏc vaccine AIDS đó và đang phỏt triển hiện nay được phõn vào hai nhúm [102]:
- Vaccine ngăn cản sự nhiễm trựng HIV (vaccine bảo vệ): tạo ra khỏng thể trung hũa một cỏch rộng rói (bNAbs) để trung hũa virus, ngăn cản quỏ trỡnh lõy nhiễm từ tế bào này sang tế bào chủ khỏc (cỏc bNAbs đang nghiờn cứu hiện nay: PG9, PGT127 và PGT128).
- Vaccine tiờu diệt tế bào nhiễm HIV (vaccine điều trị): gõy độc tế bào T tạo ra phản ứng miễn dịch trung gian tế bào, phỏt hiện tế bào bị nhiễm và tiờu diệt chỳng, để ngăn ngừa hoặc hạn chế sự nhõn lờn của virus và trỡ hoón tiến triển của bệnh.
3.4.2. Cỏc thử nghiệm vaccine AIDS và hướng phỏt triển
Vaccine thử nghiệm đầu tiờn chớnh là sản phẩm tỏi tổ hợp gp120 của virus. Tuy nhiờn, khỏng thể gợi ra bởi vaccine này khụng thể trung hũa cỏc chủng phõn lập chớnh của HIV và khụng phỏt huy ỏp lực chọn lọc miễn dịch lờn virus lõy nhiễm. Cỏc nghiờn cứu lõm sàng giai đoạn 3 được thực hiện tại Mỹ và Thỏi Lan nhằm đỏnh giỏ hiệu quả của gp120 tỏi tổ hợp hoàn thành vào 2003 cho thấy: gp120 tỏi tổ hợp khụng cú hiệu quả chống lại HIV-1 ở người. Lý do chớnh cú thể do cấu trỳc lớp vỏ bờn ngoài của HIV khỏc xa so với cấu trỳc của gp120 tỏi tổ hợp, và màng ngoài của cỏc chủng HIV đang lưu hành đó giấu đi cỏc epitope của chớnh nú theo nhiều cỏch khỏc nhau mà gp120 tỏi tổ hợp khụng bắt chước được [22, 71, 142]. Thử nghiờm vaccine AIDS thứ hai được phỏt triển bởi Merck. Vector rAd5 đó được chọn để phỏt triển dựa trờn cỏc nghiờn cứu so sỏnh cỏc vector trong động
vật linh trưởng. Cỏc vector rAd5 biểu hiện cỏc gen: protein dung hợp Gag-Pol HIV- 1 nhỏnh B và cỏc glycoprotein lớp vỏ nhỏnh A, B,C. Cỏc nghiờn cứu lõm sàng giai đoạn 1 cho thấy rAd5 dung nạp tốt và gợi ra được đỏp ứng miễn dịch trong phần lớn cỏc đối tượng. Tuy nhiờn, thử nghiệm lõm sàng giai đoạn 2b (thử nghiệm STEP) đó bất ngờ bị dừng lại khi cỏc dữ liệu an toàn cho thấy virus này khụng ngăn chặn được lõy nhiễm HIV-1 cũng như làm giảm tải lượng virus sau khi nhiễm. Tuy nhiờn, cỏc dữ liệu từ nghiờn cứu STEP chỉ ra rằng, sự cảm ứng đỳng của cỏc phản xạ tế bào T CD8+ bởi vaccine cú thể tạo thuận lợi cho kiểm soỏt miễn dịch thành cụng với người nhiễm HIV [18, 22, 43, 44].
Thử nghiệm vaccine thứ ba được thực hiện với phỏc đồ vaccine gồm vector canarypox tỏi tổ hợp ALVAC-HIV (vCP1521) cộng với gp120 tỏi tổ hợp AIDSVAX B/E. Thử nghiệm lõm sàng cuối cựng tại Thỏi Lan (thử nghiệm RV144) hoàn thành vào năm 2009 đó cho thấy hiệu quả lờn đến 31.2% trong việc chống lại HIV-1, khụng làm ảnh hưởng đến mức độ virus trong mỏu và lượng tế bào T CD4+ trong cỏc đối tượng. Khỏng thể V1V2 gúp phần bảo vệ chống lại nhiễm HIV-1, trong khi đú mức độ cao của cỏc khỏng thể IgA lớp vỏ cụ thể cú thể giảm nhẹ cỏc tỏc động của khỏng thể V1V2 [94, 175].
Thử nghiệm vaccine AIDS thứ tư cú thể kể đến là việc cải tiến vaccine với vector rAd5 (viết tắt của replication-defective adenovirus type 5) theo phỏc đồ: rAd5 biểu hiện gene protein Gag/Pol HIV-1 nhỏnh B và glycoprotein của lớp vỏ nhỏnh A, B, C được tăng cường hoặc khụng bởi vaccine DNA plasmid. Cỏc thử nghiệm lõm sàng giai đoạn sớm cho thấy rằng, vaccine rAd5 trờn (cú hoặc khụng cú DNA plasmid) dung nạp tốt và an toàn, gõy ra đỏp ứng miễn dịch tế bào T đặc hiệu trong 63% đối tượng nhận vaccine, đoạn mồi DNA làm tăng tần số và cường độ miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể [110, 128].
Cỏc vector rAd đang được khai thỏc như một chiến lược để trỏnh NAbs Ad5 đặc hiệu cú từ trước cú thể bao gồm: rAd26, rAd35 và rAd48. Gần đõy nhất, vào 2011, một thử nghiệm được tài trợ bởi IAVI (viết tắt của International AIDS Vaccine Initiative) về một phỏc đồ vaccine gồm cú vaccine DNA và Ad35 (phỏc đồ
Ad35-GRIN/ENV). Trong đú, vaccine DNA được bổ trợ bởi một yếu tố kớch thớch miễn dịch interleukin12 (IL 12), và Ad35 mó húa 4 gene Gag, Int, Nef, RT và lớp vỏ (Env). Thử nghiệm giai đoạn sớm của phỏc đồ này cho thấy sư kiểm soỏt mạnh mẽ nhiễm trựng HIV trong khỉ nõu. Ngoài ra, một số cỏc nghiờn cứu khỏc cũng được thực hiện bởi IAVI về cỏc phỏc đồ vaccine khỏc nhau như: kết hợp Ad35- GRIN và một protein tỏi tổ hợp bổ trợ, kết hợp Ad35-ENV và Ad26-ENV, kết hợp ADVAX (một vaccine DNA) và TBC-M4 (phiờn bản sửa đổi của vaccine bệnh đậu mựa) … Hai thử nghiệm được IAVI dự kiến bắt đầu vào 2013 là: vector tỏi tạo của virus Sendai kết hợp với Ad35 và thử nghiệm vector của virus non-rAAV (với mục đớch tạo ra PG9, một bNAbs) [21, 102].
KẾT LUẬN
Từ cỏc tài liệu tham khảo, chỳng tụi đó hệ thống húa cỏc cụng trỡnh nghiờn cứu đó cụng bố về HIV/AIDS và Húa trị liệu. Đề tài đó đạt được cỏc kết quả sau:
1. Đó trỡnh bày được lịch sử phỏt hiện HIV và khỏi niệm Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải. Tỡm hiểu và túm tắt được đặc tớnh cấu tạo, cơ chế của quỏ trỡnh xõm nhập và nhõn lờn và con đường lõy nhiễm của virus. HIV cú cấu trỳc 3 lớp với 15 loại protein khỏc nhau, và vật liệu di truyền gồm 2 sợi RNA. Phõn tớch được vai trũ quan trọng của cỏc glycoprotein (gp4, gp120) trong quỏ trỡnh xõm nhập của HIV vào tế bào chủ thụng qua 2 giai đoạn là liờn kết và hũa màng. Quỏ trỡnh tạo vật liệu di truyền và hỡnh thành hạt virus trưởng thành xảy ra sau đú với vai trũ quan trọng thuộc về 3 enzyme reserve transctipase, integrase và protease. Cú ba con đường lõy nhiễm HIV quan trọng là qua đường mỏu, đường tỡnh dục và lõy truyền từ mẹ sang con.
2. Đó trỡnh bày được thực trạng đỏng bỏo động về HIV/AIDS trờn toàn thế giới cũng như ở Việt Nam. Đưa ra được tỏc động sõu và rộng của đại dịch AIDS trờn mọi mặt của đời sống xó hội (dõn số, hộ gia đỡnh, nụng nghiệp, y tế, giỏo dục, sự phỏt triển kinh tế) và xu hướng phỏt triển của đại dịch AIDS trong tương lai.
3. Đó tổng hợp và phõn tớch được cỏc Húa trị liệu HIV/AIDS với cỏc nội dung: - Phõn tớch được cấu trỳc và cơ chế hoạt động của 3 emzyme (RT, integrase, protease), từ đú đưa ra được cơ chế hoạt động và liờn quan cấu trỳc – tỏc dụng của cỏc chất ức chế của 3 enzyme này. Phõn tớch được quỏ trỡnh liờn kết và hũa màng của HIV vào tế bào chủ, cơ chế tỏc dụng của cỏc chất đối khỏng co-receptor và chất ức chế quỏ trỡnh hũa màng. Trỡnh bày được một cỏch hệ thống 27 thuốc cú nguồn gốc Húa trị liệu về đặc điểm húa học, phương phỏp tổng hợp cơ bản, dược động học và cỏch sử dụng cỏc thuốc trong điều trị.
- Túm tắt được cỏc nguyờn tắc điều trị ARV và cỏc phỏc đồ điều trị dành cho cỏc đối tượng khỏc nhau (người lớn, trẻ vị thành niờn, trẻ em, trẻ sơ sinh), phỏc đồ
dự phũng lõy truyền từ mẹ sang con. Phõn tớch được cơ chế khỏng với từng nhúm thuốc và một số chủng khỏng đặc trưng cho cỏc nhúm thuốc hiện nay.
- Tỡm hiểu, khỏi quỏt được hướng phỏt triển cỏc thuốc khỏng HIV mới dựa trờn cỏc cơ chế cũ hay đớch tỏc dụng và cơ chế mới. Nhiều thuốc đang trong thử nghiệm lõm sàng đó thể hiện nỗ lực của cỏc nhà khoa học trong việc tỡm ra một thuốc điều trị AIDS hiệu quả.
- Trỡnh bày được tỡnh hỡnh phỏt triển hiện tại của vaccine AIDS, túm tắt kết quả cỏc thử nghiệm vaccine cơ bản cho đến thời điểm hiện nay và hướng phỏt triển cỏc immunogens cho vaccine AIDS.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Bộ Y Tế (2012), Bỏo cỏo số 755/BC-BYT về: Cụng tỏc phũng, chống HIV/AIDS 6 thỏng đầu năm và trọng tõm kế hoạch 6 thỏng cuối năm 2012
pp.
2. Bộ Y Tế (2011), Quyết định số 4139/QĐ-BYT về việc sửa đổi, bổ sung một số nội dung trong "Hướng dẫn chẩn đoỏn và điều trị HIV/AIDS" ban hành kốm theo Quyết định số 3003/QĐ-BYT ngày 19/8/2009 của Bộ trưởng Bộ Y Tế, pp.
3. Bộ Y Tế (2009), Quyết định số 3003/QĐ-BYT về việc ban hành "Hướng dẫn chẩn đoỏn và điều trị HIV/AIDS", pp.
4. Bộ Y Tế - Cục phũng chống HIV/AIDS (2013), Bỏo cỏo tổng kết số 04/BC- AIDS về: Cụng tỏc phũng, chống HIV/AIDS năm 2012 và kế hoạch cụng tỏc năm 2013, pp.
5. Bộ Y Tế - Cục phũng chống HIV/AIDS (2011), Điều trị và chăm súc cơ bản cho trẻ em nhiễm HIV/AIDS, Hà Nội, pp.
6. Lờ Huy Chớnh (2007), Vi sinh vật y học, NXB Y học, Hà Nội, pp.
7. Lờ Đỡnh Hoa, Nguyễn Ngọc Lanh (2007), Sinh lý bệnh và miễn dịch, NXB Y học, Hà Nội, pp.
8. Ủy ban quốc gia phũng, chống AIDS và phũng, chống tệ nạn ma tỳy, mại dõm (2012), Bỏo cỏo tiến độ phũng, chống AIDS Việt Nam năm 2012, pp.
Tiếng Anh
9. AbbVie (2013), "Highlights of prescribing information: NORVIR (ritonavir) Tablets", Retrieved 30-4, 2013, from www.norvir.com/.
10. ABE Samantha, Back David J, Vourvahis Manoli (2009), "Maraviroc: pharmacokinetics and drug interactions", Antiviral therapy, 14(5), pp. 607- 618.
11. Adamson Catherine S, Freed Eric O (2009), "Anti-HIV-1 Therapeutics: from FDA-approved drugs to hypothetical future targets", Molecular interventions, 9(2), pp. 70.
12. Adamson Catherine S, Salzwedel Karl, Freed Eric O (2009), "Virus maturation as a new HIV-1 therapeutic target", Expert Opin Ther Targets, 13(8), pp. 895–908.
13. Adrian Meredith Jenny (2009), Design and Synthesis of Inhibitors Targeting the Aspartic Proteases HIV-1 PR and BACE-1, University of Gọvle.
14. Åhman Jens, Birch Melissa, Haycock-Lewandowski Sarah J, Long James, Wilder Alexander (2008), "Process Research and Scale-up of a
Commercialisable Route to Maraviroc (UK-427,857), a CCR-5 Receptor Antagonist", Organic Process Research & Development, 12(6), pp. 1104- 1113.
15. AIDS.gov (2011), "30 years of HIV/AIDS timeline", Retrieved 14-2, 2013, from http://aids.gov/hiv-aids-basics/hiv-aids-101/aids-timeline/.
16. Albizati Kim F, Babu Srinivasan, Birchler Angela, Busse Juliette K, Fugett Michelle, Grubbs Alan, Haddach Aubrey, Pagan Miguel, Potts Barbara, Remarchuk Travis (2001), "A synthesis of the HIV-protease inhibitor nelfinavir from D-tartaric acid", Tetrahedron letters, 42(37), pp. 6481-6485. 17. Alterman Mathias (2001), Design and synthesis of HIV-1 protease inhibitors,
Uppsala University.
18. Altfeld Marcus, Goulder Philip J (2011), "The STEP study provides a hint that vaccine induction of the right CD8+ T cell responses can facilitate immune control of HIV", Journal of Infectious Diseases, 203(6), pp. 753- 755.
19. Arab-Alameddine Mona, Fayet-Mello Aurộlie, Lubomirov Rubin, Neely Michael, di Iulio Julia, Owen Andrew, Boffito Marta, Cavassini Matthias, Gỹnthard Huldrych F, Rentsch Katharina (2012), "Population pharmacokinetic analysis and pharmacogenetics of raltegravir in HIV- positive and healthy individuals", Antimicrobial agents and chemotherapy, 56(6), pp. 2959-2966.
20. Bannister Wendy P, Friis-Mứller Nina, Mocroft Amanda, Viard Jean-Paul, van Lunzen Jan, Kirk Ole, Gargalianos Panagiotis, Bỏnhegyi Dộnes, Chiesi Antonio, Lundgren Jens D (2008), "Incidence of abacavir hypersensitivity reactions in EuroSIDA", Antiviral therapy, 13(5), pp. 687-696.
21. Barouch Dan H (2008), "Challenges in the development of an HIV-1 vaccine", Nature, 455(7213), pp. 613-619.
22. Barouch Dan H, Korber Bette (2010), "HIV-1 vaccine development after STEP", Annual review of medicine, 61, pp. 153.
23. Bartholomeeusen Koen, Fujinaga Koh, Xiang Yanhui, Peterlin B Matija (2013), "HDAC inhibitors that release Positive Transcription Elongation Factor b (P-TEFb) from its Inhibitory Complex also activate HIV Transcription", Journal of Biological Chemistry, pp.
24. Beilhartz Greg L, Gửtte Matthias (2010), "HIV-1 ribonuclease H: structure, catalytic mechanism and inhibitors", Viruses, 2(4), pp. 900-926.
25. Benedetti Fabio, Berti Federico, Norbedo Stefano (2002), "Epoxyalcohol route to hydroxyethylene dipeptide isosteres. Stereodivergent synthesis of the diamino alcohol core of ritonavir and its C-2 epimer", The Journal of Organic Chemistry, 67(24), pp. 8635-8643.
26. Bertolini Giorgio, Deleo Maurizio, Frigerio Marco, Losa Massimo, Velati Maurizio (2011), Process and intermediates for preparing emtricitabine, Google Patents.
27. Biglione Sebastian, Byers Sarah A, Price Jason P, Bensaude Olivier, Price David H, Maury Wendy (2007), "Inhibition of HIV-1 replication by P-TEFb inhibitors DRB, seliciclib and flavopiridol correlates with release of free P- TEFb from the large, inactive form of the complex", Retrovirology, 4(1), pp. 47.
28. Black David M, Davis Roman, Doan Brian D, Lovelace Tom C, Millar Alan, Toczko Jennifer F, Xie Shiping (2008), "Highly diastereo-and enantioselective catalytic synthesis of the bis-tetrahydrofuran alcohol of Brecanavir and Darunavir", Tetrahedron: Asymmetry, 19(17), pp. 2015- 2019.
29. Blair Wade S, Cao Joan, Fok-Seang Juin, Griffin Paul, Isaacson Jason, Jackson R Lynn, Murray Edward, Patick Amy K, Peng Qinghai, Perros Manos (2009), "New small-molecule inhibitor class targeting human immunodeficiency virus type 1 virion maturation", Antimicrobial agents and chemotherapy, 53(12), pp. 5080-5087.
30. Blair Wade S, Lin Pin-Fang, Meanwell Nicholas A, Wallace Owen B (2000), "HIV-1 entry–an expanding portal for drug discovery", Drug discovery today, 5(5), pp. 183-194.
31. Blanch Jordi, Corbella Barbara, Garcớa Felipe, Parellada Eduard, Gatell Josep-Maria (2001), "Manic syndrome associated with efavirenz overdose",
Clinical infectious diseases, 33(2), pp. 270-271.
32. Blanco Jose-Luis, Varghese Vici, Rhee Soo-Yon, Gatell Jose M, Shafer Robert W (2011), "HIV-1 integrase inhibitor resistance and its clinical implications", Journal of Infectious Diseases, 203(9), pp. 1204-1214.
33. Bonnet Fabrice, Bonarek Mojgan, de Witte Sten, Beylot Jacques, Morlat Philippe (2002), "Efavirenz-associated severe hyperlipidemia", Clinical infectious diseases, 35(6), pp. 776-777.
34. Bossi Philippe, Colin Delphine, Bricaire Franỗois, Caumes Eric (2000), "Hypersensitivity syndrome associated with efavirenz therapy", Clinical infectious diseases, 30(1), pp. 227-228.
35. Bossi Philippe, Roujeau Jean Claude, Bricaire Franỗois, Caumes Eric (2002), "Stevens-Johnson syndrome associated with abacavir therapy", Clinical infectious diseases, 35(7), pp. 902-902.
36. Boyle Grant A, Edlin Christopher D, Li Yongfeng, Liotta Dennis C, Morgans Garreth L, Musonda Chitalu C (2012), "Enantioselective synthesis of the carbocyclic nucleoside (−)-abacavir", Organic & Biomolecular Chemistry, 10(9), pp. 1870-1876.
37. Bristol-Myers Squibb (2013), "REYATAZ (atazanavir sulfate) Capsules ", Retrieved 30-4, 2013, from
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm.
38. Bristol-Myers Squibb (2011), "Highlights of prescribing information: ZERIT (stavudine) Capsules and Oral Solution", Retrieved 28-3, 2013, from www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm.
39. Bristol-Myers Squibb (2011), "Medication Guide: Videx", Retrieved 28-3, 2013, from www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. 40. Bristol-Myers Squibb (2011), "Medication Guide: Videx EC", Retrieved 29-
3, 2013, from www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. 41. Brown Pipin D. H., Teager D. S. et al (2010), "Process Improvements for the
Manufacture of Tenofovir Disoproxil Fumarate at Commercial Scale", Org. Process Res. Dev., 14, pp. 1194-1201.
42. Bryntesson Fredrik (2009), "The life cycle of the humen immunodeficiency virus: A useful tool for teaching scientific and new church principles in the biology classroom", The New philosophy, pp.
43. Buchbinder Susan P, Mehrotra Devan V, Duerr Ann, Fitzgerald Daniel W, Mogg Robin, Li David, Gilbert Peter B, Lama Javier R, Marmor Michael, del Rio Carlos (2008), "Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo- controlled, test-of-concept trial", Lancet, 372(9653), pp. 1881.
44. Catanzaro Andrew T, Koup Richard A, Roederer Mario, Bailer Robert T, Enama Mary E, Moodie Zoe, Gu Lin, Martin Julie E, Novik Laura, Chakrabarti Bimal K (2006), "Phase 1 safety and immunogenicity evaluation of a multiclade HIV‐1 candidate vaccine delivered by a replication‐defective recombinant adenovirus vector", Journal of Infectious Diseases, 194(12), pp. 1638-1649.
45. Cervia Joseph S, Smith Miriam A (2003), "Enfuvirtide (T-20): a novel human immunodeficiency virus type 1 fusion inhibitor", Clinical infectious