Nghiên cứu bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5

ĐẶT VẤN ĐỀTrước đây, một số bệnh nhiễm khuẩn ở mắt như viêm kết mạc, viêm loét giác mạc thường được điều trị bằng kháng sinh như tetracyclin, cloramphenicol, gentamycin, tobramycin và erythromycin. Tuy nhiên, do sử dụng kháng sinh tràn lan và không có sự kiểm soát chặt chẽ nên tình hình kháng các kháng sinh này ngày càng tăng dẫn đến việc điều trị không đạt hiệu quả cao. Vì vậy, hiện nay các kháng sinh mới thuộc nhóm fluoroquinolon đã được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn mắt30.Trong nhóm fluoroquinolon, các kháng sinh như ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin có tác dụng mạnh lên các vi khuẩn gây bệnh ở mắt. Moxifloxacin có tác dụng điều trị viêm giác mạc do tụ cầu hiệu quả hơn hẳn ciprofloxacin và levofloxacin 11. Thực tế sử dụng trên lâm sàng và các nghiên cứu trên động vật cho thấy dung dịch moxifloxacin 0,5% có hiệu quả cao trong điều trị viêm loét giác mạc, viêm kết mạc 16, 20.Hiện nay, thị trường thuốc Việt Nam lưu hành rộng rãi thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5% với biệt dược Vigamox (hãng dược Alcon Laboratories Mỹ) nhưng giá thuốc còn cao so với thu nhập của đa số người dân Việt Nam. Trong khi đó, ở trong nước chưa có nghiên cứu nào được công bố về dạng thuốc nhỏ mắt chứa dược chất này. Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế dung dịch thuốc nhỏmắt moxifloxacin 0,5%” được thực hiện với các mục tiêu sau:1. Xây dựng được công thức bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5%.2. Bước đầu theo dõi độ ổn định hóa học của dung dịch thuốc nhỏ mắtmoxifloxacin 0,5%.

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUỐC CÔNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT MOXIFLOXACIN 0,5% KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUỐC CÔNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT MOXIFLOXACIN 0,5% KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Linh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới: TS. Nguyễn Trần Linh – người thầy trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến, ThS. Nguyễn Hạnh Thủy (Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia) và các kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn. Tôi cũng xin cảm ơn tới ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn ở bên, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2014 Sinh viên Nguyễn Quốc Công MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 2 1.1.Đại cương về thuốc nhỏ mắt và độ ổn định của thuốc nhỏ mắt 2 1.1.1.Định nghĩa 2 1.1.2.Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt 2 1.1.3.Một số biện pháp làm tăng độ ổn định hóa học của thuốc nhỏ mắt 5 1.2.Đại cương về moxifloxacin hydroclorid 7 1.2.1.Công thức hóa học 7 1.2.2.Tính chất lý hóa học 8 1.2.3.Đặc điểm dược động học 8 1.2.4.Phổ tác dụng và cơ chế kháng khuẩn 9 1.2.5.Chỉ định, chống chỉ định, thận trọng khi sử dụng, tác dụng phụ 9 1.2.6.Liều dùng 10 1.2.7.Các dạng bào chế, một số biệt dược thuốc nhỏ mắt trên thị trường 10 1.3.Một số nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon và moxifloxacin 10 1.3.1.Nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon 10 1.3.2.Nghiên cứu về độ ổn định của moxifloxacin 14 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1.Nguyên vật liệu 16 2.2.Phương tiện, thiết bị nghiên cứu 17 2.3.Nội dung nghiên cứu 17 2.4.Phương pháp nghiên cứu 17 2.4.1.Phương pháp bào chế 17 2.4.2.Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng 18 2.4.3.Phương pháp thiết kế thí nghiệm 20 2.4.4.Phương pháp phân tích, xử lý số liệu 20 2.4.5.Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 20 Chương 3.THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1.Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt 21 3.1.1.Ảnh hưởng của pH 21 3.1.2.Ảnh hưởng của đồng dung môi 22 3.1.3.Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa 23 3.1.4.Ảnh hưởng của chất bảo quản 24 3.1.5.Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhớt 25 3.2.Tối ưu hóa công thức 26 3.2.1.Thiết kế thí nghiệm 26 3.2.2.Tiến hành thí nghiệm 28 3.2.3.Ảnh hưởng của các biến đầu vào đến các biến đầu ra 29 3.2.4.Lựa chọn công thức tối ưu 34 3.2.5.Lựa chọn bao bì 35 3.3.Theo dõi độ ổn định của thuốc nhỏ mắt pha theo công thức tối ưu 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP DMSO British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Dimethyl sulfoxyd HB-β-CyD HPLC 2-Hydroxybutyl-β-cyclodextrin High performance liquid chromatography (sắc ký lỏng hiệu năng cao) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose MOH MOX Moxifloxacin hydroclorid Moxifloxacin PG PP PET OXH USP Propylen glycol Polypropylen Polyethylen terephthalat Oxy hóa The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Trang 1.1: Độ tan của moxifloxacin hydroclorid ở nhiệt độ phòng (30 o C) 8 1.2: Một số biệt dược thuốc nhỏ mắt 10 2.3: Các nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 16 2.4: Chế độ dòng định lượng MOX theo phương pháp HPLC 19 3.5: Ảnh hưởng của pH tới độ trong của dung dịch 22 3.6: Ảnh hưởng của đồng dung môi đến độ trong, màu sắc của dung dịch 23 3.7: Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa đến độ trong, màu sắc và pH của dung dịch 24 3.8: Ảnh hưởng của chất bảo quản đến độ trong, màu sắc và pH của dung dịch 25 3.9: Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhớt đến độ ổn định của dung dịch 26 3.10: Bảng ký hiệu và yêu cầu của các biến đầu vào 27 3.11: Bảng ký hiệu và mức cần đạt được của các biến đầu ra 27 3.12: Bảng thiết kế thí nghiệm 28 3.13: Kết quả thí nghiệm 29 3.14: Kết quả luyện mạng neuron nhân tạo 29 3.15: Ảnh hưởng của biến đầu vào đến biến đầu ra 30 3.16: Giá trị tối ưu của các biến đầu vào 34 3.17: Công thức tối ưu 35 3.18: Kết quả theo dõi độ ổn định trong điều kiện thường 36 3.19: Kết quả theo dõi độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc 36 3.20: Kết quả theo dõi độ ổn định trong điều kiện treo ngoài cửa sổ không tránh ánh sáng 36 3.21: Kết quả theo dõi độ ổn định 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Trang 3.1: Mặt đáp của ΔpH theo nồng độ đệm và pH (Y1, X2, X1) khi lượng HPMC sử dụng là 0,4%. 30 3.2: Mặt đáp của ΔpH theo nồng độ đệm và lượng HPMC (Y1, X2, X3) khi pH = 7,00. 31 3.3: Mặt đáp của hàm lượng theo pH và nồng độ đệm (Y2, X1, X2) khi lượng HPMC sử dụng là 0,4%. 32 3.4: Mặt đáp của hàm lượng theo nồng độ đệm và lượng HPMC (Y2, X2, X3) khi pH = 7,00. 33 3.5: Mặt đáp của tạp theo pH và nồng độ đệm (Y3, X1, X2) khi lượng HPMC sử dụng là 0,4%. 33 3.6: Mặt đáp của tạp theo nồng độ đệm và lượng HPMC (Y3, X2, X3) khi pH = 7,00. 34 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trước đây, một số bệnh nhiễm khuẩn ở mắt như viêm kết mạc, viêm loét giác mạc thường được điều trị bằng kháng sinh như tetracyclin, cloramphenicol, gentamycin, tobramycin và erythromycin. Tuy nhiên, do sử dụng kháng sinh tràn lan và không có sự kiểm soát chặt chẽ nên tình hình kháng các kháng sinh này ngày càng tăng dẫn đến việc điều trị không đạt hiệu quả cao. Vì vậy, hiện nay các kháng sinh mới thuộc nhóm fluoroquinolon đã được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn mắt [30]. Trong nhóm fluoroquinolon, các kháng sinh như ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin có tác dụng mạnh lên các vi khuẩn gây bệnh ở mắt. Moxifloxacin có tác dụng điều trị viêm giác mạc do tụ cầu hiệu quả hơn hẳn ciprofloxacin và levofloxacin [11]. Thực tế sử dụng trên lâm sàng và các nghiên cứu trên động vật cho thấy dung dịch moxifloxacin 0,5% có hiệu quả cao trong điều trị viêm loét giác mạc, viêm kết mạc [16], [20]. Hiện nay, thị trường thuốc Việt Nam lưu hành rộng rãi thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5% với biệt dược Vigamox (hãng dược Alcon Laboratories - Mỹ) nhưng giá thuốc còn cao so với thu nhập của đa số người dân Việt Nam. Trong khi đó, ở trong nước chưa có nghiên cứu nào được công bố về dạng thuốc nhỏ mắt chứa dược chất này. Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5%” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5%. 2. Bước đầu theo dõi độ ổn định hóa học của dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5%. 2 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về thuốc nhỏ mắt và độ ổn định của thuốc nhỏ mắt 1.1.1. Định nghĩa 1.1.1.1. Thuốc nhỏ mắt Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể là dung dịch hoặc hỗn dịch vô khuẩn, có chứa một hay nhiều dược chất, được nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chẩn đoán hay điều trị bệnh ở mắt. Thuốc nhỏ mắt cũng có thể được bào chế dưới dạng bột vô khuẩn và được pha với một chất lỏng vô khuẩn thích hợp ngay trước khi dùng [1]. 1.1.1.2. Độ ổn định của thuốc Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm) bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn quy định của tiêu chuẩn chất lượng thuốc [2]. 1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt Thuốc nhỏ mắt phải là những chế phẩm vô khuẩn để không gây tai biến cho người dùng thuốc. Vì vậy để pha chế, sản xuất các chế phẩm thuốc nhỏ mắt đạt yêu cầu về chất lượng cần nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu đảm bảo độ ổn định, hiệu lực và an toàn. Trước hết cần phải có các thông tin khoa học về dược chất cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt. Độ ổn định của thuốc nhỏ mắt phụ thuộc nhiều yếu tố bao gồm các yếu tố vật lý, hóa học và sinh học [2]. Nói riêng về yếu tố sinh học: sự phát triển của vi khuẩn và nấm mốc trong chế phẩm có thể làm cho thuốc không đạt các chỉ tiêu về độ vô khuẩn, đồng thời làm phân hủy dược chất, làm mất đi hình thức cảm quan của thuốc, do đó làm giảm tác dụng và tăng độc tính của thuốc. Do vậy, trong quá trình xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt cần lưu ý các chất bảo quản thuốc cũng như các yếu tố quy trình bào chế đảm bảo độ ổn định vi sinh (độ vô khuẩn) trong chế phẩm thuốc nhỏ mắt. Ảnh hưởng của yếu tố vật lý, hóa học được mô tả như sau: 1.1.2.1. Yếu tố thuộc về công thức thuốc [...]... cốc có chân, pipet, bình định mức 2.3 Nội dung nghiên cứu  Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược tới độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5%  Tối ưu hóa công thức dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5%  Bước đầu theo dõi độ ổn định của dung dịch được bào chế theo công thức tối ưu 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp bào chế Dung dịch thuốc nhỏ mắt cho công thức 100 mL... pháp HPLC như sau: X (%) = 𝑆 𝑇 𝑚 𝐶 𝑆 𝐶 0,54 5 50.100 (0,54 5 g moxifloxacin hydroclorid tương ứng với 0,5 g moxifloxacin pha loãng thành dung dịch có nồng độ khoảng 100 µg/mL) Trong đó: X: hàm lượng moxifloxacin còn lại tính theo lượng ghi trên nhãn SC, ST: diện tích pic moxifloxacin trong dung dịch chuẩn và dung dịch thử tương ứng (mAU.s) mC : khối lượng cân chuẩn moxifloxacin hydroclorid (g) 20 50:... cho thấy dung dịch không thay đổi đáng kể về màu sắc, độ trong và hàm lượng dược chất ổn định trong giới hạn cho phép [19] Như vậy: Các nghiên cứu trên cho thấy moxifloxacin phải được bảo quản tránh ánh sáng, dung dịch moxifloxacin 0,5% sử dụng dung môi nước ổn định trong khoảng pH từ 6,60 – 7,40, việc sử dụng chất tăng độ nhớt (HPMC) có thể làm tăng độ ổn định của dung dịch Tuy nhiên, chưa có nghiên. .. 3.1 Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt Qua tham khảo tài liệu và đánh giá sơ bộ, công thức cơ bản cho 100 mL dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5% đựng trong bao bì thể tích 5 mL bản chất là PP (polypropylen) được xây dựng như sau:  Moxifloxacin hydroclorid: 0,54 5 g (tương ứng với 0,5 g moxifloxacin base)  Hệ đệm boric-borat  Tween 80  Natri clorid:... trong của các dung dịch Kết quả thu được như sau: Bảng 3.5: Ảnh hưởng của pH tới độ trong của dung dịch (n=3) pH dung dịch Độ trong 6,00 Trong suốt 7,00 Trong suốt 8,00 Có tủa vàng Nhận xét: Kết quả trên cho thấy độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt phụ thuộc rất nhiều vào pH dung dịch Khi pH dung dịch bằng 8,00 thì dung dịch có vẩn đục và lắng tủa vàng Điều này có thể được giải thích do moxifloxacin. .. sinh fluoroquinolon trong dung dịch Bao bì có tác động đáng kể đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt fluoroquinolon 1.3.2 Nghiên cứu về độ ổn định của moxifloxacin Fátima Varanda cùng cộng sự đánh giá độ tan của moxifloxacin hydroclorid trong các dung môi khác nhau như nước, ethanol, 2-propanol, aceton ở các nhiệt độ 15 khác nhau (20°C, 30°C, 40°C và 50°C) Kết quả cho thấy moxifloxacin hydroclod... pH ban đầu là giá trị pH của dung dịch thuốc nhỏ mắt ngay sau khi pha  Giá trị pH sau bảo quản là giá trị pH của dung dịch thuốc nhỏ mắt sau một thời gian bảo quản trong điệu kiện bảo quản nhất định Yêu cầu cần đạt là -0,5 ΔpH 0,5 2.4.2.3 Phương pháp định lượng moxifloxacin và xác định tỷ lệ tạp tự do Tiến hành định lượng moxifloxacin và xác định tỷ lệ tạp tự do của dung dịch thuốc nhỏ mắt bằng... hơn trong ethanol, rất ít tan trong 2-propanol và aceton [28] Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dung dịch moxifloxacin ổn định trong khoảng pH gần trung tính (6,80 – 7,40) Shashank Nayak Nayann cùng cộng sự đánh giá ảnh hưởng của pH tới độ ổn định của dung dịch gel moxifloxacin dùng làm thuốc nhỏ mắt Kết quả cho thấy dung dịch gel moxifloxacin sử dụng tá dược tạo gel là gelatin có thêm các tá dược... Moxeza Dung dịch tyloxapol, sorbitol, natri clorid, nước Moxivig 1.3 Dung dịch Acid boric, natri clorid, nước Hãng sản Xuất xuất xứ Alcon Laboratories Alcon Laboratories Alcon Laboratories Mỹ Mỹ Mỹ Một số nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon và moxifloxacin 1.3.1 Nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon Nguyễn Ngọc Dương đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định của dung dịch... nghiên cứu nào công bố về ảnh hưởng của đồng dung môi, chất chống oxy hóa, chất sát khuẩn và bao bì tới độ ổn định của dung dịch moxifloxacin 0,5% Do đó, khi nghiên cứu bào chế các chế phẩm có dược chất là moxifloxacin hoặc một dược chất thuộc nhóm fluoroquinolon cần chú ý đến vấn đề bao bì và ảnh hưởng của các tá dược này 16 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu Bảng 2.3: Các . đề tài Nghiên cứu bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5% ” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5% . 2 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1.Nguyên vật liệu 16 2.2.Phương tiện, thiết bị nghiên cứu 17 2.3.Nội dung nghiên cứu 17 2.4.Phương pháp nghiên cứu 17 2.4.1.Phương. 10 1.3.Một số nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon và moxifloxacin 10 1.3.1 .Nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon 10 1.3.2 .Nghiên cứu về độ ổn định của moxifloxacin 14