Triển khai quy trình bào chế và nghiên cứu độ ổn định viên nén aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa

ĐẶT VẤN ĐỀ Viên nén là một dạng bào chế được sử dụng rất phổ biến hiện nay do có những ưu điểm vượt trội như tiện lợi, dễ sử dụng, dễ bảo quản và vận chuyển, và đặc biệt thích hợp để sản xuất ở quy mô lớn. Tuy nhiên, hạn chế chính của dạng bào chế này là sinh khả dụng thất thường. Đối với các dược chất ít tan trong nước hoặc hấp thu kém ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng thường thấp khi sử dụng ở dạng viên nén nếu không có những biện pháp cải thiện thích hợp. Aciclovir là một thuốc kinh điển điều trị virus, đã được sử dụng trong 3 thập kỉ nay với khả năng chủ yếu là chống lại Virus Herpes nhóm 1, Virus Herpes nhóm 2, và Virus Varicella Zoster. Do tác dụng chọn lọc trên virus mà không ảnh hưởng đến tế bào người nên ACV có rất ít tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, khả năng hấp thu theo đường uống chậm và không hoàn toàn, cộng với thời gian bán thải ngắn đã trở thành những rào cản lớn làm hạn chế sinh khả dụng của các dạng viên nén chứa ACV. Hiện nay trên thị trường hầu như chỉ có các dạng viên nén quy ước của ACV với giá thành khá cao, và phải sử dụng 5 đến 6 lần trong 1 ngày gây khó khăn cho người bệnh trong việc tuân thủ điều trị. Để khắc phục những nhược điểm này, đồng thời xuất phát từ thực tiễn nhằm phát triển hệ thuốc mới có khả năng ứng dụng vào thực tế, tại trường Đại học Dược Hà Nội đã có nghiên cứu bào chế hệ KDSH đường tiêu hóa chứa ACV 9. Các tác giả đã xây dựng được công thức bào chế viên nén có khả năng kết dính và kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày ở quy mô phòng thí nghiệm. Trên cơ sở nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện đề tài: “Triển khai quy trình bào chế và nghiên cứu độ ổn định viên nén aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa” với các mục tiêu:  Triển khai quy trình bào chế viên nén Aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa ở quy mô 5000 viên.  Đánh giá khả năng kết dính sinh học invivo của viên trên chó.  Theo dõi độ ổn định của viên nén Aciclovir bào chế.

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC LONG TRIỂN KHAI QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN ACICLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC LONG TRIỂN KHAI QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN ACICLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Vũ Thị Thu Giang 2. DSCK II. Lê Văn Thanh Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại bộ môn Bào chế - trường Đại học Dược Hà Nội, em đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, động viên của các thầy cô, gia đình và bạn bè. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS. Vũ Thị Thu Giang DSCK II. Lê Văn Thanh Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo em, giúp em hoàn thành khóa luận này và tăng thêm niềm đam mê với khoa học. Em xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hồng Trang – Giảng viên trường Đại học Y – Dược Huế cùng các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Bào chế đã hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian làm thực nghiệm tại bộ môn. Em cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và giúp đỡ em trong suốt 5 năm học tập dưới mái trường này. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, những người luôn ở bên em, chia sẻ, động viên và giúp đỡ em trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 23 tháng 4 năm 2014 Sinh viên Nguyễn Đức Long MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Aciclovir 2 1.1.1. Cấu trúc hóa học 2 1.1.2. Tính chất lý, hóa 2 1.1.3. Dược động học 2 1.1.4. Chỉ định và liều dùng 4 1.2. Một số nghiên cứu bào chế dạng viên nén KDSH có chứa ACV 5 1.3. Đại cương về thẩm định quy trình sản xuất viên nén 6 1.3.1. Một số khái niệm 6 1.3.2. Kế hoạch thẩm định quy trình sản xuất viên nén 7 1.4. Đại cương về độ ổn định của thuốc 13 1.4.1. Một số khái niệm 13 1.4.2. Mục tiêu đánh giá độ ổn định 13 1.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định 14 1.4.4. Các thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định 14 1.4.5. Phân vùng khí hậu 15 1.4.6. Đánh giá độ ổn định đối với viên nén 16 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 20 2.1.1. Nguyên vật liệu 20 2.1.2. Thiết bị 20 2.1.3. Động vật thí nghiệm 21 2.2. Nội dung nghiên cứu 21 2.3. Phương pháp nghiên cứu 22 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén ACV kết dính sinh học 22 2.3.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép trước khi dập viên 23 2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế 24 2.3.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nén ACV 200mg KDSH 28 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 3.1. Nghiên cứu quy trình bào chế viên nén ACV KDSH trên quy mô 5000 viên 29 3.1.1. Khảo sát giai đoạn trộn bột kép 29 3.1.2. Khảo sát giai đoạn trộn tá dược trơn 31 3.1.3. Khảo sát giai đoạn dập viên 33 3.1.4. Kết luận 40 3.2. Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo 41 3.2.1. Nghiên cứu bào chế viên nén ACV KDSH có chứa chất cản quang 41 3.2.2. Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo trên chó 43 3.3. Nghiên cứu độ ổn định của viên nén ACV kết dính sinh học đường tiêu hóa 45 3.3.1. Thuốc được bảo quản trong lọ chất dẻo HDPE 45 3.3.2. Thuốc được bảo quản trong vỉ nhôm 48 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 54 4.1. Kết luận 54 4.2. Kiến nghị 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ACV Aciclovir BaSO 4 Bari sulfat BP Dược điển Anh CS Chitosan HCl Acid hydrocloric HDPE Polyethylen cao phân tử HPLC Sắc kí lỏng hiệu năng cao HPMC Hydroxypropyl-methylcellulose KDSH Kết dính sinh học LOD Mất khối lượng do sấy MLT Giới hạn kiểm tra vi sinh vật Na CMC Natri carboxy methyl cellulose NaHCO 3 Natri hydrocarbonat NaOH Natri hydroxid QTSX Quy trình sản xuất RSD Độ lệch chuẩn tương đối TCCS Tiêu chuẩn cơ sở t lag Thời gian tiềm tàng TKHH Tinh khiết hóa học USP Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1: Độ tan của ACV trong các môi trường pH khác nhau 2 Bảng 2: Quy trình sản xuất viên nén 8 Bảng 3: Kế hoạch lấy mẫu và chỉ tiêu chấp nhận 9 Bảng 4: Các vùng khí hậu 15 Bảng 5: Tần số kiểm tra ở các điều kiện bảo quản khác nhau 17 Bảng 6: Điều kiện bảo quản dùng trong nghiên cứu độ ổn định 18 Bảng 7: Nguyên vật liệu nghiên cứu 20 Bảng 8: Công thức lô 5000 viên 22 Bảng 9: Điều kiện bảo quản và khoảng thời gian lấy mẫu 28 Bảng 10: Kết quả đánh giá hàm lượng ACV trong mẫu bột kép khảo sát ở lô 1 29 Bảng 11: Hàm lượng ACV trong mẫu bột kép của 3 lô 30 Bảng 12: Chỉ số nén của các mẫu bột kép ở 3 lô 32 Bảng 13: Độ trơn chảy của các mẫu bột kép ở 3 lô 32 Bảng 14: Khối lượng và độ cứng của viên tại các tốc độ dập khác nhau 34 Bảng 15: Khối lượng và độ cứng của viên khảo sát trên lô 1 35 Bảng 16: Hàm lượng của các viên nén ACV khảo sát trên lô 1 36 Bảng 17: Kết quả thử hòa tan các viên nén khảo sát trên lô 1 36 Bảng 18: Lực KDSH, khả năng nổi, khả năng trương nở của viên trên lô 1 36 Bảng 19: Khối lượng viên nén ACV khảo sát trên lô 2 và 3 37 Bảng 20: Độ cứng của các viên nén khảo sát trên lô 2 và 3 38 Bảng 21: Hàm lượng của các viên nén khảo sát trên lô 2 và 3 39 Bảng 22: Kết quả thử hòa tan của các viên nén khảo sát trên lô 2 và 3 39 Bảng 23: Lực KDSH, khả năng nổi, trương nở của viên khảo sát trên lô 2 và 3 40 Bảng 24: Đề xuất 1 số chỉ tiêu chất lượng viên nén AVC KDSH đường tiêu hóa 40 Bảng 25: Khối lượng các tá dược trong các công thức mẫu viên 41 Bảng 26: Hàm lượng, thời gian tiềm tàng, khả năng trương nở của các mẫu viên 42 Bảng 27: Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên 42 Bảng 28: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản ở điều kiện thực 45 Bảng 29: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 45 Bảng 30: Độ hòa tan của viên nén ACV bảo quản ở điều kiện thực 46 Bảng 31: Độ hòa tan của viên nén ACV bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 46 Bảng 32: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV bảo quản ở điều kiện thực 47 Bảng 33: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 47 Bảng 34: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản trong vỉ ở điều kiện thực 49 Bảng 35: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản trong vỉ ở điều kiện lão hóa cấp tốc 49 Bảng 36: Độ hòa tan của viên nén ACV theo dõi ở điều kiện thực 50 Bảng 37: Độ hòa tan của viên nén ACV theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 51 Bảng 38: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV theo dõi ở điều kiện thực 52 Bảng 39: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 52 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: Phương pháp bào chế viên nén ACV kết dính sinh học 22 Hình 2: Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học chế tạo từ cân Roberval 27 Hình 3: Sơ đồ lấy mẫu phân tầng (cỡ mẫu: 10) 29 Hình 4: Hình ảnh chụp X-quang trên chó sau khi uống thuốc ở các thời điểm khác nhau 44 1 Đ Đ Ặ Ặ T V T V Ấ Ấ N Đ N Đ Ề Ề Viên nén là một dạng bào chế được sử dụng rất phổ biến hiện nay do có những ưu điểm vượt trội như tiện lợi, dễ sử dụng, dễ bảo quản và vận chuyển, và đặc biệt thích hợp để sản xuất ở quy mô lớn. Tuy nhiên, hạn chế chính của dạng bào chế này là sinh khả dụng thất thường. Đối với các dược chất ít tan trong nước hoặc hấp thu kém ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng thường thấp khi sử dụng ở dạng viên nén nếu không có những biện pháp cải thiện thích hợp. Aciclovir là một thuốc kinh điển điều trị virus, đã được sử dụng trong 3 thập kỉ nay với khả năng chủ yếu là chống lại Virus Herpes nhóm 1, Virus Herpes nhóm 2, và Virus Varicella Zoster. Do tác dụng chọn lọc trên virus mà không ảnh hưởng đến tế bào người nên ACV có rất ít tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, khả năng hấp thu theo đường uống chậm và không hoàn toàn, cộng với thời gian bán thải ngắn đã trở thành những rào cản lớn làm hạn chế sinh khả dụng của các dạng viên nén chứa ACV. Hiện nay trên thị trường hầu như chỉ có các dạng viên nén quy ước của ACV với giá thành khá cao, và phải sử dụng 5 đến 6 lần trong 1 ngày gây khó khăn cho người bệnh trong việc tuân thủ điều trị. Để khắc phục những nhược điểm này, đồng thời xuất phát từ thực tiễn nhằm phát triển hệ thuốc mới có khả năng ứng dụng vào thực tế, tại trường Đại học Dược Hà Nội đã có nghiên cứu bào chế hệ KDSH đường tiêu hóa chứa ACV [9]. Các tác giả đã xây dựng được công thức bào chế viên nén có khả năng kết dính và kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày ở quy mô phòng thí nghiệm. Trên cơ sở nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện đề tài: “Triển khai quy trình bào chế và nghiên cứu độ ổn định viên nén aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa” với các mục tiêu:  Triển khai quy trình bào chế viên nén Aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa ở quy mô 5000 viên.  Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo của viên trên chó.  Theo dõi độ ổn định của viên nén Aciclovir bào chế. [...]... Do đó, việc nghiên cứu bào chế viên ACV kết dính sinh học (KDSH) giải phóng kéo dài (GPKD) có khả năng ứng dụng được vào thực tiễn 1.2 Một số nghiên cứu bào chế dạng viên nén KDSH có chứa ACV - Roberto R.C và các cộng sự [17] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén kết dính niêm mạc đường tiêu hóa sử dụng chitosan (CS) và hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) để kiểm soát giải phóng của ACV Nghiên cứu... tiến hành thí nghiệm 2.2 Nội dung nghiên cứu  Đánh giá một số thông số ảnh hưởng đến giai đoạn trộn bột và dập viên trong quá trình bào chế viên nén ACV KDSH ở quy mô 5000 viên  Nghiên cứu bào chế công thức chứa Bari sulfat với vai trò là chất cản quang  Đánh giá khả năng KDSH tại dạ dày của viên bào chế bằng phương pháp chụp X-quang  Đánh giá độ ổn định của viên nghiên cứu bảo quản ở 2 dạng bao... dạng bao bì lọ nhựa và vỉ nhôm 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén ACV kết dính sinh học Từ công thức bào chế viên nén ACV KDSH đường tiêu hóa đã được tối ưu hóa bởi ThS Nguyễn Hồng Trang [9], chúng tôi tiến hành nâng cấp quy mô bào chế trên 3 lô lên quy mô 5000 viên mỗi lô với công thức như sau: Bảng 8: Công thức lô 5000 viên Thành phần ACV Carbopol 934P HPMC K100M Natri... hợp - Theo tiêu chuẩn Theo chuyên luận  Hàm lượng (*) - Giới hạn kiểm tra (Hiệu lực thuốc)  Các tạp chất (*) giá trước khi đưa ra thị  Giới hạn vi (*) trường) sinh vật  Thông số kỹ thuật khác vi sinh vật (MLT): Theo phương pháp chuyên luận MLT - Các chỉ tiêu khác: theo chuyên luận/ Theo tiêu chuẩn (*): Có thể được bỏ qua nếu bước tiếp theo là dập viên và/hoặc đóng gói  Độ đồng đều Dập viên Lấy mẫu... tính của nó trong giới hạn quy định trong suốt tuổi thọ (các khía cạnh tính chất hóa học, tính chất vật lý, vi sinh và sinh dược học của ổn định phải được xem xét) [1], [11] Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian tính từ khi thuốc sản xuất ra đến khi thuốc không còn đáp ứng được các yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn quy định trong điều kiện bảo quản xác định [11] Mục tiêu của nghiên cứu độ ổn định là... 1.3.2.3 Mô tả quy trình và các thông số quy trình Các thông số của quy trình sau đây được khuyến cáo phải được kiểm soát và giám sát như một phần của thẩm định quy trình, tùy thuộc vào hình thức và phân loại quá trình sản xuất Các thông số quá trình liệt kê dưới đây không đầy đủ Dưới đây là 1 vài ví dụ và có thể khác nhau tùy thuộc vào loại thiết bị sử dụng [12] Bảng 2: Quy trình sản xuất viên nén [12]... tốc độ giải phóng dược chất Hiện tại trong nước đã có các nghiên cứu về viên nang và vi cầu chứa ACV nhằm mục đích cải thiện sinh khả dụng của thuốc Tuy nhiên, vẫn chưa có công trình nào về dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa dược chất ACV – dạng dùng phổ biến và thuận tiện cho người bệnh 1.3 Đại cương về thẩm định quy trình sản xuất viên nén 1.3.1 Một số khái niệm Thẩm định QTSX là biện pháp... vẹn của bao bì (nếu yêu cầu)  Nhiệt độ  Độ ẩm tương đối Theo tiêu chuẩn Yêu cầu ± 5% so với ghi trên nhãn Theo tiêu chuẩn Theo tiêu chuẩn 13 Bản thân thẩm định không giúp cải thiện quy trình Thẩm định chỉ có thể khẳng định hoặc phủ định quy trình đã được xây dựng phù hợp và được kiểm soát hay không Tốt nhất là bất kì hoạt động xây dựng quy trình nào ở giai đoạn sau đều phải được kết thúc bằng thẩm... không đổi và đọc kết quả 2.3.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế 2.3.3.1 Định lượng  Phương pháp đo quang (áp dụng cho thử đồng đều hàm lượng và định lượng các mẫu viên khảo sát): Cân khối lượng 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng khoảng 0,1g Aciclovir cho vào cốc có mỏ Các bước tiếp theo tiến hành tương... áp dụng cho những lô đầu tiên nên mô phỏng lại quy trình áp dụng cho lô sản xuất ở quy mô công nghiệp và nên tạo ra các sản phẩm có cùng chất lượng và đạt cùng tiêu chuẩn chất lượng như sản phẩm dự định lưu hành  Nếu có thể, các lô của sản phẩm thuốc nên được sản xuất bởi việc sử dụng các lô nguyên liệu dược chất khác nhau 1.4.6.2 Tiêu chuẩn chất lượng Tiêu chuẩn chất lượng là danh sách các thử nghiệm, . sở nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện đề tài: “Triển khai quy trình bào chế và nghiên cứu độ ổn định viên nén aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa” với các mục tiêu:  Triển khai quy. bào chế viên nén Aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa ở quy mô 5000 viên.  Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo của viên trên chó.  Theo dõi độ ổn định của viên nén Aciclovir. HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC LONG TRIỂN KHAI QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN ACICLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ