Đánh giá khả năng kết dính in-vitro của viên nghiên cứu được tiến hành theo mục 2.3.3.3 trên dạ dày thỏ. Trong thực tế viên thuốc được uống khi xuống tới dạ dày sẽ không ở điều kiện tĩnh như ở đánh giá in-vitro mà chịu tác động của nhiều yếu tố khác nhau như lực co bóp dạ dày theo nhiều phương, môi trường trong dạ dày thay đổi, thời gian tiếp xúc với niêm mạc khác nhau, và ngay cả khi viên bị bung ra khỏi vị trí kết dính ban đầu cũng có thể chuyển đến vị trí khác trong dạ dày và dính vào đó... Để đảm bảo tính khả thi của nghiên cứu, chúng tôi tiến hành đánh giá khả năng kết dính in-vivo trên chó bằng phương pháp chụp X-quang để xác định viên thuốc có được lưu giữ tại dạ dày hay không. Thành phần tá dược độn trong viên được thay thế bằng 1 lượng chất cản quang Bari sulfat phù hợp để đảm bảo viên đạt các chỉ tiêu chất lượng và các chỉ tiêu của viên gần nhất với viên nghiên cứu.
Trước đó đã có nghiên cứu của Tadros M.I. và các cộng sự [21] về viên nén kiểm soát giải phóng của dược chất Ciprofloxacin hydrochlorid theo cơ chế trương nở, nổi và kết dính. Nghiên cứu này sử dụng BaSO4 làm chất cản quang để đánh giá khả năng lưu giữ thuốc trong dạ dày người tình nguyện. Viên có khối lượng 700,00 mg, nghiên cứu đã tiến hành thay thế 100,00 mg tá dược bằng BaSO4, các thành phần khác trong viên được giữ nguyên. Kết quả thu được hình ảnh viên thuốc rõ nét trong dạ dày sau 6 giờ uống thuốc. Qua đây cho thấy tính khả thi của 100,00 mg BaSO4 trong viên nén 700,00 mg để có thể tiến hành chụp X-quang cho hình ảnh rõ nét.
Dựa trên kết quả nghiên cứu trên, tiến hành thay thế các thành phần Lactose và Avicel theo các tỉ lệ khác nhau bằng khoảng 100,00mg BaSO4, các thành phần khác của viên được giữ nguyên. Cụ thể:
Bảng 25: Khối lượng các tá dược trong các công thức mẫu viên
Tá dược Khối lượng (mg)
Mẫu 1 Mẫu 2 Mẫu 3 Mẫu 4
Lactose 0 20,00 40,00 60,00
Avicel 192,44 192,44 152,44 132,44
Tiến hành đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên, so sánh với mẫu viên nghiên cứu (mẫu 0). Kết quả thu được như sau:
Hình thức: Cả 4 mẫu viên đều đạt yêu cầu về hình thức của viên (viên màu trắng, cạnh và thành viên lành lặn).
Hàm lượng, khả năng nổi, khả năng trương nở:
Kết quả định lượng, thời gian tiềm tàng, khả năng trương nở, lực KDSH được trình bày ở bảng 26.
Bảng 26: Hàm lượng, thời gian tiềm tàng, khả năng trương nở của các mẫu viên
Mẫu
viên Định lượng (mg) tlag (phút)
Khả năng trương nở (%) Lực KDSH (N/cm2) 0 200,40 6,16 ± 0,41 114,60 ± 1,83 0,41 ± 0,019 1 200,44 12,33 ± 0,58 111,51 ± 4,19 0,41 ± 0,022 2 200,75 8,83 ± 0,75 110,66 ± 2,72 0,40 ± 0,025 3 202,45 11,66 ± 1,05 112,48 ± 3,20 0,38 ± 0,019 4 201,39 12,00 ± 0,63 113,65 ± 1,40 0,39 ± 0,023 Đánh giá độ hòa tan của viên:
Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên được trình bày ở bảng 27.
Bảng 27: Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên
Mẫu viên % ACV giải phóng
1h 2h 4h 6h 8h 0 17,18 ± 0,29 30,74 ± 1,19 51,38 ± 0,79 70,66 ± 2,15 88,86 ± 1,42 1 18,02 ± 0,32 30,34 ± 0,99 49,64 ± 1,28 66,38 ± 1,10 78,82 ± 1,52 2 17,58 ± 0,03 30,46 ± 1,47 49,90 ± 2,44 72,10 ± 0,78 87,93 ± 1,28 3 17,57 ± 0,20 30,96 ± 1,37 53,37 ± 2,7 72,04 ± 3,56 82,15 ± 1,78 4 16,89 ± 0,39 29,19 ± 1,04 50,14 ± 1,95 68,02 ± 2,34 79,70 ± 2,70 Nhận xét:
Hàm lượng, khả năng trương nở và lực KDSH của các mẫu viên chênh lệch không nhiều với nhau và với mẫu viên nghiên cứu.
Thời gian tiềm tàng của các mẫu viên cao hơn so với mẫu viên nghiên cứu nhưng vẫn nằm trong giới hạn cho phép. Nguyên nhân do BaSO4 có tỉ trọng lớn,
đồng thời lại là chất sơ nước ngăn cản quá trình thấm môi trường vào viên, làm chậm quá trình phản ứng tạo CO2 để giúp viên có thể nổi lên. Hàm lượng BaSO4 càng cao thì thời gian tiềm tàng càng tăng (mẫu viên có chứa 80,00 mg BaSO4 cho thời gian nổi nhanh hơn các mẫu viên có chứa 100,00 mg BaSO4).
Độ hòa tan có sự thay đổi lớn giữa mẫu viên nghiên cứu và các mẫu viên đang khảo sát. Hàm lượng ACV giải phóng bắt đầu có xu hướng giảm dần, nhận thấy rõ từ giờ thứ 6 ở các mẫu 1, 3, 4 so với mẫu viên nghiên cứu. Nguyên nhân là do 1 lượng lớn tá dược thân nước đã được thay thế bằng 1 tá dược không tan và rất bền trong môi trường acid là BaSO4:
Ở những giờ đầu, hàm lượng ACV giải phóng không biến động nhiều do NaHCO3 ở phần ngoài viên tiếp xúc với acid môi trường sinh ra CO2 thoát ra từ đó tạo các kênh giúp môi trường đi vào viên dễ dàng, lúc này tác nhân BaSO4 ít gây ảnh hưởng do dược chất mới chỉ giải phóng từ phần ngoài của viên.
Các giờ sau bắt đầu xuất hiện hiện tượng giảm dần lượng ACV giải phóng do ACV ở các phần ngoài viên đã được giải phóng hầu hết, lượng ACV ở phần trong viên bắt đầu hòa tan và giải phóng ra môi trường. Các polyme trong viên ở môi trường nước sẽ tạo thành 1 lớp cốt để kiểm soát giải phóng, được đính lên mạng lưới liên kết các phần tử sơ nước là BaSO4 gây cản trở giải phóng ACV (cản trở tăng lên khi tiến vào phần lõi của viên).
Thực tế nhận thấy ở 3 mẫu viên này có hiện tượng 1 phần ngoài của viên bị rã ra thành từng mảnh nhỏ do BaSO4 đính trên màng lưới polyme sẽ làm yếu đi khả năng liên kết giữa chúng, do dao động của môi trường tạo ra từ cánh khuấy mà các vị trí liên kết yếu dễ bị phá vỡ.
Kết quả khảo sát cho thấy mẫu 2 với hàm lượng BaSO4 là 80,00 mg đạt các yêu cầu về các chỉ tiêu chất lượng của viên.
Kết luận: Lựa chọn mẫu viên số 2 tiến hành thử kết dính in-vivo trên chó.