ĐẶT VẤN ĐỀMụn trứng cá là bệnh ngoài da thông thường gây ra do nhiều yếu tố: sự tăngtiết bã nhờn, viêm hệ thống nang lông tuyến bã, sự keratin hóa nang, nhiễm khuẩnPropionnobacterium acnes, viêm khu trú,… Biểu hiện của bệnh gồm nhiều mức độtổn thương khác nhau như mụn cám, sẩn, viêm, mụn mủ, mụn bọc, nang … khu trúở các vị trí tiết nhiều chất nhờn như mặt, lưng, ngực. Mụn trứng cá không ảnhhưởng nghiêm trọng đến tính mạng, tuy nhiên, chúng tồn tại dai dẳng, các mụn sẩnvà sẹo lồi hay sẹo lõm ở vùng mặt làm giảm tính thẩm mĩ nên ảnh hưởng đến chấtlượng cuộc sống của người bệnh. Cơ chế bệnh sinh gây mụn trứng cá rất phức tạpvà vẫn chưa được tìm hiểu đầy đủ. Do ảnh hưởng của môi trường, dư phẩm của cácsản phẩm trang điểm, stress,… mà càng ngày càng có nhiều người mắc các bệnh vềda nói chung cũng như mụn trứng cá nói riêng.Hiện nay, có nhiều phương pháp khác nhau để điều trị mụn như các bài thuốcdân gian, hóa trị liệu, dùng tia laser, dùng ánh sáng,… trong đó, hóa trị liệu làphương pháp có nhiều ưu điểm như tính kinh tế, thời gian điều trị tương đối nhanh,hiệu quả cao, sản phẩm đa dạng, tính tiện lợi … Erythromycin và tretinoin là haidược chất được dùng khá phổ biến trong điều trị mụn trứng cá, các dạng thuốc phốihợp chúng đã được chứng minh là có hiệu quả trị mụn tốt28, 22.Các thuốc dạng gel thân nước hiện đang được ưa chuộng do có nhiều ưu điểm:thể chất đẹp, mịn màng, thường trong suốt; dễ sử dụng; không gây nhờn da, khóchịu, không ảnh hưởng đến thẩm mỹ, dễ rửa sạch … 3, 7. Vì vậy, chúng tôi thựchiện đề tài “Nghiên cứu bào chế gel chứa erythromycin và tretinoin” với mụctiêu sau: Xây dựng công thức bào chế gel chứa erythromycin và tretinoin.
HOÀNG THỊ THANH NGA BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL ERYTHROMYCIN VÀ TRETINOIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 HOÀNG THỊ THANH NGA BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL ERYTHROMYCIN VÀ TRETINOIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến 2. DSCK1. Nguyễn Thị Huyền Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Công nghiệp dược 2. Viện công nghệ dược phẩm quốc gia Lời cảm ơn Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến DSCK1. Nguyễn Thị Huyền Là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ em hoàn thành khóa luận này. Em xin cảm ơn ThS. Ngô Quang Trung cùng các anh chị tại Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia đã luôn nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình thực nghiệm, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Em xin cảm ơn các thầy cô cùng các kỹ thuật viên tổ Vi sinh bộ môn Công nghiệp dược đã nhiệt tình giúp đỡ em khi em thực hiện nghiên cứu tại bộ môn. Nhân dịp này em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu nhà trường cùng toàn thể các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong thời gian học tập tại trường. Và cuối cùng là lời cảm ơn em gửi tới gia đình, người than và bạn bè đã động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Do thời gian làm thực nghiệm cũng như kiến thức bản thân có hạn, khóa luận này có thể còn nhiều thiếu sót. Em rất mong nhận được góp ý của thầy cô, bạn bè để khóa luận được hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn. Hà Nội, ngày 12, tháng 5, 2014 Sinh viên Hoàng Thị Thanh Nga MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 2 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ GELS 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Thành phần 2 1.1.3. Kỹ thuật bào chế 3 1.1.4. Ưu nhược điểm của các gel thân nước 5 1.1.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược chất dưới dạng thuốc qua da 6 1.2. VÀI NÉT VỀ MỤN TRỨNG CÁ 7 1.2.1. Các thể lâm sàng và triệu trứng 7 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh 7 1.2.3. Các phương pháp điều trị 7 1.3. ERYTHROMYCIN 8 1.3.1. Công thức hóa học 8 1.3.2. Tính chất vật lý 9 1.3.3. Độ ổn định và các biện pháp làm tăng độ ổn định 9 1.3.4. Phương pháp định lượng 10 1.3.5. Dược lý và cơ chế tác dụng 10 1.3.6. Chỉ định và các dạng bào chế thường gặp 10 1.3.7. Một số nghiên cứu về erythromycin dạng gel 11 1.4. TRETINOIN 13 1.4.1. Công thức hóa học 13 1.4.2. Tính chất vật lý 13 1.4.3. Độ ổn định và các biện pháp làm tăng độ ổn định 13 1.4.4. Các phương pháp định lượng 13 1.4.5. Dược lý và cơ chế tác dụng 14 1.4.6. Chỉ định và một số dạng bào chế thường gặp 15 1.4.7. Một số nghiên cứu về tretinoin dạng gel 15 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 17 2.1.1. Nguyên liệu 17 2.1.2. Thiết bị 18 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 19 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.3.1. Phương pháp bào chế gel 19 2.3.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của gel chứa erythromycin và tretinoin 19 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG TRETINOIN 25 3.1.1. Kết quả quét phổ dung dịch tretinoin 25 3.1.2. Xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa diện tích pic với nồng độ tretinoin 25 3.1.3. Kết quả đánh giá tính tương thích hệ thống 26 3.1.4. Kết quả đánh giá độ lặp lại 27 3.2. KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ 28 3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi và tá dược tạo gel 28 3.2.2. Khảo sát hàm lượng PG và glycerin 31 3.3. KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC TÁ DƯỢC ỔN ĐỊNH 32 3.3.1. Tá dược điều chỉnh pH 32 3.3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất chống oxy hóa 38 3.4. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ TIÊU CHUẨN CỦA CHẾ PHẨM ĐỐI CHIẾU – ERYLIK 39 Chương 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 4.1. KẾT LUẬN 41 4.2. ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT BHT : Butylated Hydroxytoluen CT : Công thức DĐVN IV : Dược Điển Việt Nam IV HEC : Hydroxyethyl Cellulose HPC : Hydroxypropyl Cellulose HPLC : High Performance Liquid Chromatography HPMC : Hydroxypropylmethyl Cellulose IPA : Isopropyl alcol PG : Propylen glycol TEOA : Triethanolamin DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1. Nguyên liệu bào chế gel 17 Bảng 2.2. Hóa chất dùng cho định lượng tretinoin bằng phương pháp HPLC 17 Bảng 2.3. Hóa chất dùng cho định lượng erythromycin bằng phương pháp vi sinh vật 18 Bảng 3.1. Sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ tretinoin 26 Bảng 3.2. Kết quả đánh giá tính tương thích hệ thống 27 Bảng 3.3. Kết quả đánh giá độ lặp lại của phương pháp 27 Bảng 3.4. Công thức khảo sát tá dược tạo gel HEC 28 Bảng 3.5. Công thức khảo sát tá dược tạo gel HPMC 29 Bảng 3.6. Công thức khảo sát tá dược tạo gel HPC 30 Bảng 3.7. Công thức khảo sát hàm lượng PG và glycerin 31 Bảng 3.8. Công thức khảo sát ảnh hưởng của pH (không sử dụng đệm) 32 Bảng 3.9. Kết quả theo dõi độ ổn định của các công thức 15, 19, 20, 21, 22 33 Bảng 3.10. Công thức khảo sát ảnh hưởng của pH (sử dụng đệm citric – triethanolamin) 33 Bảng 3.11. Kết quả theo dõi độ ổn định của CT23 và CT24 34 Bảng 3.12. Công thức khảo sát nồng độ chất chống oxy hóa 38 Bảng 3.13. Kết quả khảo sát nồng độ chất chống oxy hóa 39 Bảng 3.14. Kết quả đánh giá chế phẩm đối chiếu Erylik 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt điều chế gel bằng phương pháp hòa tan 4 Hình 1.2. Sơ đồ tóm tắt điều chế gel bằng phương pháp trộn đều đơn giản 5 Hình 3.1. Phổ hấp thụ tử ngoại của tretinoin 25 Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ dung dịch tretinoin 26 Hình 3.3. Kết quả theo dõi độ ổn định của công thức 25, mẫu bảo quản tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng 35 Hình 3.4. Kết quả theo dõi hàm lượng tretinoin trong công thức 26 36 Hình 3.5. Kết quả theo dõi hàm lượng erythromycin trong công thức 26 36 Hình 3.6. Kết quả theo dõi hàm lượng tretinoin trong công thức 27 37 [...]... dng cụng thc bo ch gel cha erythromycin v tretinoin 2 Chng 1 TNG QUAN 1.1 I CNG V GELS 1.1.1 Khỏi nim Dc in Vit Nam 4 nh ngha: Gel bụi da v niờm mc l nhng ch phm th cht mm, s dng tỏ dc to gel thớch hp Gm cú: Gel thõn du (oleogels): Trong thnh phn s dng cú tỏ dc to gel, bao gm du parafin phi hp vi tỏ dc thõn du khỏc, cú thờm keo silic, x phũng nhụm hoc x phũng km Gel thõn nc (hydrogels): Thnh phn bao... thc nh tỏ dc to gel, cht húa do, cht iu chnh pH, cht chng oxy húa ti cỏc ch tiờu cht lng ca gel ỏnh giỏ mt s c tớnh ca gel bo ch c 1.3 PHNG PHP NGHIấN CU 1.3.1 Phng phỏp bo ch gel Bo ch gel cha erythromycin v tretinoin theo phng phỏp hũa tan vi s thay i cỏc yu t trong cụng thc (tỏ dc, dung mụi,cht iu chnh pH,) Vi cụng thc gel s dng dung mụi cú cha mt phn nc: Ngõm trng n tỏ dc to gel trong nc Hũa... tớnh an ton ca gel cha 5% benzoyl peroxid v 3% erythromycin trờn 191 bnh nhõn b trng cỏ sn mn m Gel bụi ti ch mi ngy mt ln trong vũng 3 thỏng Cỏc tỏc gi ó kt lun, gel benzoyl peroxid 5% v erythromycin 3% dựng n tr liu cú hiu qu trong iu tr mn trng cỏ sn mn m[18] 12 Gabriởls M v cỏc cng s ó nghiờn cu mt phng phỏp sc ký lp mng phõn tớch tretinoin v erythromycin trong mt ch phm lotion Erythromycin ó... thc gel s dng dung mụi l ethanol hoc IPA: Hũa tan dc cht v cỏc tỏ dc (tr tỏ dc to gel) trong dung mụi Thờm tỏ dc to gel, khuy cho hũa tan hon ton v ng nht 1.3.2 Phng phỏp ỏnh giỏ mt s ch tiờu cht lng ca gel cha erythromycin v tretinoin 1.3.2.1 Hỡnh thc ỏnh giỏ cm quan cỏc tiờu chớ mu sc, s ng nht, trong, 1.3.2.2 nht S dng mỏy o nht Brookfield, kim s 2, tc 3 vũng/phỳt 1.3.2.3 pH Hũa tan 1g gel. .. Nighland M v cỏc cng s ó ỏnh giỏ nh hng ca tia UV i vi tretinoin trong gel vi tiu phõn tretinoin 0,1% v gel tretinoin 0,025% Kt qu cho thy cụng thc gel vi tiu phõn tretinoin giỳp bo v tretinoin trỏnh b thoỏi quang tt hn gel tretinoin, k c khi trong cụng thc cha khỏng sinh hoc cht oxy húa mnh[16] 16 M.J Lucero v cng s nghiờn cu n nh ca gel thõn nc cha tretinoin Kt qu cho thy cỏc cht chng oxy húa lm chm... dng cụng thc gel tretinoin cha ota-carrageenan, polyethylen oxid v Emulgenđ 408 Trong nghiờn cu ny, gel tretinoin c xõy dng vi cỏc ch phm khỏc nhau cha polyethylen oxid (Emulgen đ) v iota-carrageenan (-CG) ó c chun b v ỏnh giỏ cỏc tớnh cht húa lý T kt qu kim tra nhy cm, cỏc thuc tớnh ca gel nh kt dớnh, bn gel v chy ó c iu chnh tựy thuc vo tỡnh trng ca da bng cỏch thay i cỏc thnh phn ca gel Thụng qua... bo ch v hm lng Erythromycin c s dng di dng base, dng mui, hoc ester, nhng hm lng u quy v base Mt s dng bo ch: Viờn nộn, viờn bao: 100, 125, 250, 500 mg Cm: 50 mg Viờn nang: 100, 125, 250, 500 mg Dung dch 5% erythromycin gluceptat hay erythromycin lactobionat pha loóng thnh dung dch truyn Thuc m tra mt 0,5% Dung dch 2% iu tr trng cỏ [1] 1.3.7 Mt s nghiờn cu v erythromycin dng gel Efstathios... nh Erythromycin d b mt hot tớnh do b oxy húa hoc thy phõn, c bit trong mụi trng nc n nh ca erythromycin ph thuc vo giỏ tr pH, nú n nh pH 7 8 Trong cỏc mụi trng pH nh hn 5,5 hoc pH ln hn 10, vũng lacton d b thy phõn, erythromycin mt hot tớnh khỏng sinh Erythromycin cng nhy cm vi nhit v ỏnh sỏng, b gim hot tớnh nhit cao v b quang phõn trc tip bi ỏnh sỏng mt tri [2], [8] Bin phỏp tng n nh ca erythromycin: ... erythromycin b oxy húa trc, sau ú l benzoyl peroxide[13] Dehouck P v cỏc cng s ó nghiờn cu phng phỏp sc ký lng xỏc nh hm lng erythromycin v benzoyl peroxide trong mt ch phm gel tr trng cỏ Lm mt hiu lc chng oxy húa ca benzoyl peroxide trong mu gel bng cỏch b sung acid ascorbic, tỏch ly erythromycin Dch chit c phõn tớch trờn ct Xterra RP (C18), pha ng gm acetonitril, dung dch dikalihydrophosphat 0,2M, nc... c xỏc nh [1] 1.4.6.2 Mt s dng bo ch Cỏc dng thng gp l: viờn nang 10mg (ung); kem bụi (0,025%; 0,05%); gel (0,01%; 0,025% ); dung dch 0,05% [1] 1.4.7 Mt s nghiờn cu v tretinoin dng gel Nyirady J v cng s ó nghiờn cu n nh ca tretinoin trong gel cha vi tiu phõn tretinoin 0,1% Kt qu cho thy cụng thc gel cha vi tiu phõn tretinoin 0,1% cú kh nng chng li ỏng k s thoỏi quang ca tretinoin c khi trong cụng . NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL ERYTHROMYCIN VÀ TRETINOIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 HOÀNG THỊ THANH NGA BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL ERYTHROMYCIN. tài Nghiên cứu bào chế gel chứa erythromycin và tretinoin” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế gel chứa erythromycin và tretinoin. 2 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ GELS. 18 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 19 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.3.1. Phương pháp bào chế gel 19 2.3.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của gel chứa erythromycin và tretinoin