Nghiên cứu bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồ dần

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  PHẠM THỊ LINH GIANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET RABEPRAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  PHẠM THỊ LINH GIANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET RABEPRAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn: PGS.TS.: Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: 1. Viện Công nghệ Dược phẩm quốc gia 2. Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS-TS. Nguyễn Ngọc Chiến - người thầy đã truyền cho tôi tình yêu khoa học qua những giờ giảng bào chế, dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, cũng là người trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hạnh Thủy người đã nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ, giải đáp những thắc mắc, khó khăn mà tôi gặp phải trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy, cô giáo và các anh, chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - những người đã luôn giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn ở bên động viên khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 01 tháng 05 năm 2014 Sinh viên Phạm Thị Linh Giang MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1 Chương I: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về pellet 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Ưu điểm và hạn chế 2 1.1.3. Các thành phần của pellet 4 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet 4 1.2. Đại cương về rabeprazol natri 6 1.2.1. Công thức cấu tạo 6 1.2.2. Tính chất lí hóa 6 1.2.3. Đặc tính dược lực học 7 1.2.4. Đặc tính dược động học 7 1.2.5. Chỉ định, liều dùng 8 1.2.6. Tác dụng không mong muốn 8 1.2.7. Chống chỉ định 8 1.2.8. Ưu điểm của rabeprazol so với các thuốc khác trong nhóm 8 1.2.9. Các chế phẩm lưu hành trên thị trường 9 1.2.10. Các phương pháp định lượng rabeprazol 9 1.2.11. Một số nghiên cứu về độ ổn định của rabeprazol 11 1.2.12. Một số nghiên cứu về bào chế pellet rabeprazol 12 Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1. Đối tượng nghiên cứu 15 2.2. Nguyên vật liệu và thiết bị 15 2.2.1. Nguyên liệu 15 2.2.2. Thiết bị 15 2.3. Nội dung nghiên cứu 16 2.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của loại dung môi đến độ ổn định của rabeprazol 16 2.3.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của yếu tố công thức đến một số chỉ tiêu chất lượng của pellet rabeprazol 16 2.4. Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1. Thử tương kỵ của dược chất với các dung môi và dung dịch thử 16 2.4.2. Phương pháp bào chế pellet rabeprazol 17 2.4.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng pellet 18 3.1. Kết quả thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng đo quang phổ hấp thụ 22 3.1.1. Xác định độ đặc hiệu 22 3.1.2. Độ tuyến tính 22 3.1.3. Độ đúng 23 3.1.4. Độ chính xác 24 3.2. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các loại dung môi 25 3.2.1. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung môi 25 3.2.2. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung dịch đệm 26 3.2.3. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong môi trường đệm borat pH = 9,0 ở các nồng độ dược chất khác nhau 27 3.2.4. Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung dịch tá dược kiềm 28 3.3. Kết quả bào chế pellet rabeprazol natri bằng phương pháp bồi dần 30 3.3.1. Kết quả khảo sát các thông số kĩ thuật của quá trình bồi dần. 30 3.3.2. Kết quả xây dựng công thức bào chế pellet rabeprazol 30 Chương IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 DANH MỤC CÁC CHỮ VIÊT TẮT % GP Phần trăm giải phóng AUC Area under curve (Diện tích dưới đường cong) CT Công thức HPLC High perfomance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao ) HPMC Hydroxypropyl methylcellulose LC/MS Liquid chromatography-mass spectrometry (Sắc ký lỏng kết hợp khối phổ) PEG Polyethylen glycol PVA Polyvinyl alcol PVP PPI Polyvinyl pyrolidon Thuốc ức chế bơm proton TD Tá dược UV Ultraviolet (Quang phổ hấp thụ tử ngoại) UV-VIS Ultraviolet - Visible spectroscopy (Quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến) DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Độ tan của rabeprazol natri trong các môi trường 6 Bảng 1.2 Một số chế phẩm của rabeprazol trên thị trường 9 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng 15 Bảng 2.2 Thành phần của dịch bồi dần 17 Bảng 2.3 Các thông số thiết bị trong quá trình bồi dần. 18 Bảng 3.1 Độ đúng của phương pháp định lượng UV 23 Bảng 3.2 Độ chính xác trong ngày và khác ngày của phương pháp định lượng 24 Bảng 3.3 Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong dung môi 25 Bảng 3.4 Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong các dung dịch đệm 26 Bảng 3.5 Kết quả thử tương kỵ của rabeprazol natri trong dung dịch đệm borat pH 9,0 ở các nồng độ dược chất khác nhau 27 Bảng 3.6 Kết quả nghiên cứu sự thay đổi hàm lượng dược chất theo thời gian trong đệm borat pH 9,0 ở nồng độ 20 µg/ml bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ 28 Bảng 3.7 Kết quả thử độ ổn định của rabeprazol natri trong các dung dịch tá dược kiềm. 29 Bảng 3.8 Các thông số thiết bị trong quá trình bào chế pellet bằng máy bao mini Caleva. 30 Bảng 3.9 Ảnh hưởng của loại tá dược dính đến hiệu suất và độ ổn định của pellet. 32 Bảng 3.10 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính lên một số chỉ tiêu của pellet 33 Bảng 3.11 Kết quả khảo sát loại tá dược kiềm 35 Bảng 3.12 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược kiềm đến sự thay đổi màu sắc của pellet sau 4 ngày ở điều kiện 60 0 C 36 Bả ng 3.13 Ảnh hưởng của nồng độ chất rắn đến thời gian và hiệu suất bồi dần 37 Bảng 3.14 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo đến quá trình bào chế pellet 38 Bảng 3.15 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất rắn đến quá trình bào chế pellet 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 3.1 Mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch rabeprazol natri 22 Hình 3.3 Thời điểm 0 giờ 31 Hình 3.4 Thời điểm 8 giờ 31 Hình 3.5 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính tới độ hòa tan của rabeprazol từ pellet rabeprazol 34 [...]... trụ thành các pellet bằng máy tạo cầu Làm khô pellet bằng phương pháp thích hợp và lựa chọn pellet có kích thước xác định Phương pháp này có ưu điểm là tạo pellet cầu, đều, chắc, hiệu suất cao Nhược điểm là đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng, phải kiểm soát nhiều thông số ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng tạo pellet  Phương pháp bồi dần: Là phương pháp được thực hiện bằng sự bồi, bám dần của nhiều... pharmaceuticals 20mg 1.2.10 Các phương pháp định lượng rabeprazol Hiện nay, phương pháp định lượng rabeprazol chưa được đưa vào Dược điển của Mỹ, Anh hay Việt Nam Tuy nhiên, có rất nhiều nghiên cứu đã được tiến hành trên thế giới để tìm phương pháp định lượng rabeprazol natri Trong đó, phương pháp đo quang phổ hấp thụ và HPLC là 2 phương pháp được nghiên cứu rộng rãi nhất 10  Phương pháp đo quang phổ hấp... việc tăng độ dày màng bao lên 30% đang được nghiên cứu tiếp  Rakesh N và cộng sự [23] đã tiến hành nghiên cứu pellet rabeprazol bao tan ở ruột sử dụng NaOH làm tá dược ổn định Công thức cho pellet nhân bao gồm: pellet trơ 400 g, dược chất rabeprazol natri 50g, HPMC E15 5g, NaOH 5g, nước cất 200g Pellet được bào chế bằng phương pháp bồi dần từ nhân trơ Sau đó, pellet được tiến hành bao cách ly bằng HPMC... 2.4.1.3 Thử tương kỵ của rabeprazol natri trong dung dịch các tá dược kiềm Pha các dung dịch tá dược kiềm có nồng độ 3% kl/tt Tiến hành tương tự như mực 2.4.1.1 để quan sát sự thay đổi màu của dịch trong ống nghiệm 2.4.2 Phương pháp bào chế pellet rabeprazol Bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần:  Quy mô: Mỗi mẻ tiến hành với khoảng 10,0 g pellet nhân  Pellet rabeprazol natri gồm các... nghiên cứu về bào chế pellet rabeprazol  Muthukumaran M [28] và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu pellet rabeprazol bao tan ở ruột thông qua việc đánh giá tỷ lệ của một số tá dược trong công thức nhân tới độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất Bên cạnh đó, nghiên cứu khảo sát độ dày của màng bao tan trong ruột ảnh hưởng đến tính kháng acid và giải phóng dược chất từ pellet cũng được tiến hành Pellet. .. dạng pellet có nhiều ưu điểm so với các dạng bào chế khác Đây là dạng thuốc dễ sử dụng, hình thức bắt mắt, độ ổn định và sinh khả dụng ổn định hơn viên nén Trên thực tế, các nghiên cứu về pellet rabeprazol hầu như chưa được công bố nhiều như các nghiên cứu về viên nén [5], [14], [20] hoặc vi tiểu phân [11], [18], [30], [31] Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế pellet rabeprazol bằng phương. .. nghiên cứu 2.3.1 Nghiên cứu ảnh hưởng của loại dung môi đến độ ổn định của rabeprazol  Dung môi hữu cơ  Các môi trường pH khác nhau  Dung dịch các tá dược kiềm 2.3.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của yếu tố công thức đến một số chỉ tiêu chất lượng của pellet rabeprazol  Loại và tỷ lệ tá dược dính  Loại và tỷ lệ tá dược kiềm  Thể tích dịch bồi dần  Tỷ lệ chất hóa dẻo  Tỷ lệ chất rắn 2.4 Phương pháp nghiên. .. vậy, chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần với mục tiêu: 1 Xây dựng công thức bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần 2 Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở của pellet rabeprazol 2 Chương I: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về pellet 1.1.1 Khái niệm Trong bào chế, pellet được xem là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như cầu, thường có đường... thu được pellet có kích thước mong muốn Các thiết bị có thể dùng để bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ dung dịch hay hỗn dịch là nồi bao thường, hoặc nồi bao cải tiến, hoặc thiết bị bao tầng sôi [1] Phương pháp bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch có ưu điểm là pellet có độ đồng nhất cao về hàm lượng, kích thước và tính chất bề mặt Các đặc tính này rất thuận lợi cho quá trình bao màng pellet tiếp... trù để đóng pellet đó [1]  Bào chế pellet rất khó kiểm soát trong quá trình, với phương pháp đùn tạo cầu, việc kiểm soát độ ẩm của khối bột trong quá trình ủ và quá trình đùn gặp khó 4 khăn do có sự gia nhiệt làm bay hơi dung môi Với phương pháp bồi dần, nếu không điều chỉnh được tốc độ phun dịch hợp lí, pellet có thể bị dính và khó tiến hành tiếp được [17] 1.1.3 Các thành phần của pellet Pellet có . tài Nghiên cứu bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần với mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế pellet rabeprazol bằng phương pháp bồi dần. 2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở của pellet. bào chế pellet rabeprazol natri bằng phương pháp bồi dần 30 3.3.1. Kết quả khảo sát các thông số kĩ thuật của quá trình bồi dần. 30 3.3.2. Kết quả xây dựng công thức bào chế pellet rabeprazol. rabeprazol 16 2.4. Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1. Thử tương kỵ của dược chất với các dung môi và dung dịch thử 16 2.4.2. Phương pháp bào chế pellet rabeprazol 17 2.4.3. Phương pháp đánh giá