3.3.2.1. Kết quả khảo sát loại tá dược dính
Kết quả quan sát sự thay dổi màu sắc của hỗn dịch bồi dần với các loại tá dược dính khác nhau.
Công thức dịch bồi gồm: Rabeprazol natri 3,0g; tá dược dính 1,5 g; PEG 6000 0,3g; NaOH 0,03g; Talc 0,7g; H2O 70 ml.
Quá trình bồi dần thường phải tiến hành trong một thời gian khá dài do đó yêu cầu đặt ra là dược chất phải ổn định trong dịch bồi dần ở trong khoảng thời gian nhất định, tối thiểu là 8 giờ. Tiến hành theo dõi độ ổn định của hỗn dịch bồi dần dựa vào sự thay đổi màu sắc của hỗn dịch trong 8 giờ. Kết quả thể hiện ở hình sau:
Hình 3.2: Thời điểm 0 giờ. Hình 3.3: Thời điểm 8 giờ.
Nhận xét: Hỗn dịch bồi dần chứa tá được dính PVA có sự biến màu rõ nhất (từ vàng nhạt sang xanh đen) tiếp theo đó là hỗn dịch có chứa HPMC E6 và HPMC E15 (chuyển từ vàng nhạt sang vàng xanh sẫm). Sau 8 giờ, hỗn dịch bồi dần chứa tá dược dính PVP K30 có màu sắc hầu như không thay đổi. Sự thay đổi màu sắc của hỗn dịch bồi dần có thể là do các tá dược dính HPMC E6, HPMC E15 và PVA kém ổn định trong môi trường kiềm hơn PVP K30, dễ bị thủy phân và tạo ra các sản phẩm phân hủy, tướng kị với dược chất, gây phân hủy dược chất.
Kết quả khảo sát loại tá dược dính.
Nghiên cứu ảnh hưởng đến hiệu suất, quá trình bào chế và độ ổn định của pellet (qua quan sát màu) của 4 loại tá dược dính là PVP K30, PVA, HPMC E6, HPMC E15. Kết quả thể hiện ở bảng 3.9 (hình ảnh xem phụ lục 8).
Bảng 3.9:Ảnh hưởng của loại tá dược dính đến hiệu suất và độ ổn định của pellet.
Thành phần chung
Rabeprazol natri 3,0g; PEG 6000 0,3g; NaOH 0,3g; Talc 0,7g; H2O 70 ml
Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 TD dính (1,5g) PVP K30 PVA HPMC E6 HPMC E15 Hàm lượng(%) 15,59 14,90 14,34 14,41 Hiệu suất(%) 64,96 61,50 66,50 63, 74 Nhận xét Quá trình bồi khá thuận lợi pellet có màu ngà vàng. Quá trình bồi hơi dính, pellet dễ hút ẩm. Quá trình bồi thuận lợi, pellet màu vàng đậm hơn. Quá trình bồi thuận lợi, pellet
màu vàng đậm hơn.
Thay đổi màu sắc pellet sau 2 ngày ở điều kiện 600C
Vàng nhạt Đen Vàng rất đậm Vàng rất đậm.
Nhận xét: Khi sử dụng các tá dược dính khác nhau với cùng một tỷ lệ trong công thức bồi dần nhận thấy:
- Với PVA: Quá trình bồi diễn ra khó khăn, hay dừng máy do bị dính, hiệu suất bồi dần thấp nhất (61,50%). Màu sắc của pellet tạo thành thay đổi rõ nhất sau 2 ngày trong tủ 600C (từ vàng nhạt sang đen), ngoài ra, pellet còn bị ướt và dính vào nhau.
- Với HPMC E6: Quá trình bồi dần diễn ra thuận lợi, pellet có kích thước lớn hơn so với CT1 và CT2, pellet không bị dính vào nhau, hiệu suất quá trình bồi cao nhất 66,5%.
- Với HPMC E15: Quá trình bồi dần diễn ra thuận lợi, pellet có kích thước lớn hơn so với CT1 và CT2, pellet không bị dính vào nhau, hiệu suất quá trình đạt 63,74%. Sự thay đổi màu của pellet sau 2 ngày ở 600C tương đương với HPMC E6 (vàng nhạt sang vàng sẫm).
- Với PVP K30: Quá trình bồi hơi dính tuy nhiên thuận lợi hơn so với PVA, hiệu suất bồi dần tương đối cao (64,96%). Pellet tạo thành ít có sự thay đổi màu sắc nhất sau 2 ngày ở tủ 600C.
Từ 2 kết quả của 2 mục trên nhận thấy giữa 4 công thức đã khảo sát, không có sự khác biệt rõ rệt về hiệu suất của quá trình bào chế pellet. Mặt khác, độ ổn định của pellet (căn cứ vào sự thay đổi màu sắc) sử dụng tá dược dính là PVP K30 là khả quan nhất, quá trình bào chế với tá dược dính này cũng diễn ra khá thuận lợi. Do đó, PVP K30 được chọn làm tá dược dính và sử dụng cho các nghiên cứu tiếp theo với các tỷ lệ khác nhau để xem xét ảnh hưởng lên khả năng giải phóng dược chất, cũng như quá trình bào chế.
Kết quả khảo sát tỷ lệ tá dược dính
Để khảo sát ảnh hưởng của nồng độ tá dược dính tới khả năng giải phóng dược chất trong môi trường đệm borat pH 9,0, chúng tôi tiến hành bào chế 5 công thức với nồng độ tá dược dính tăng dần từ 25% , 50%, 75%, 100%, 150% so với dược chất trong dịch bồi, kết quả thể hiện ở bảng 3.10 và hình 3.4.
Bảng 3.10:Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính lên một số chỉ tiêu của pellet
Thành phần chung
Rabeprazol natri 3,0g; PEG 6000 0,3g; NaOH 0,3g; Talc 0,7g; H2O 70 ml
CT5 CT6 CT7 CT1 CT8 PVP (g) 4,5 3 2,25 1,5 0,75 Nhận xét Tăng tốc độ bơm > 45ml/giờ thì dính, không bồi được nữa. Hơi dính ở cuối quá trình Thuận lợi, hơi dính cuối quá trình Thuận lợi Thuận lợi, bắt đầu xuất hiện bụi. Hàm lượng(%) Không tính 11,80 14,79 15,59 14,97
Hiệu suất (%) Không tính 52,00 65,44 64,96 63,38
Thời gian bào
Hình 3.4: Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính tới độ hòa tan của rabeprazol từ pellet rabeprazol.
Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ tá dược dính thì độ nhớt của dịch bồi tăng lên, quá trình bồi khó khăn hơn (hay bị dính và phải ngừng lại để điều chỉnh, nhiệt độ bồi cao hơn) nên hiệu suất quá trình giảm đi. Đồng thời, do phải giảm tốc độ phun dịch nên thời gian bào chế cũng kéo dài hơn. Khi tỷ lệ tá dược dính là 150% so với dược chất thì quá trình bồi bị dính rất nhiều và không thể tiến hành được nữa. Khi nồng độ tá dược dính giảm xuống 50% và 25% so với dược chất thì quá trình bồi tuy có nhiều bụi hơn nhưng lại khá thuận lợi và rút ngắn được đáng kể thời gian bào chế, khi giảm lượng tá dược dính xuống 25% (CT8), tốc độ phun dịch có thể tăng lên 56ml/giờ và thời gian bào chế giảm xuống còn 1,75 giờ so với 2,5 giờ khi tỷ lệ tá dược dính là 100% ở CT6 .
Mặt khác, theo dõi đồ thị giải phóng dược chất từ pellet trên hình 3.5 nhận thấy không có sự khác biệt quá rõ rệt về khả năng giải phóng dược chất của 4 công thức được khảo sát. Tỷ lệ dược chất giải phóng xấp xỉ 100% ở cả 4 công thức sau 15 phút. Do đó, để tiết kiệm nguyên liệu cũng như đảm bảo quá trình bào chế thuận lợi hơn, CT8 với tỷ lệ tá dược dính so với dược chất là 25% được lựa chọn.
3.3.2.2. Kết quả khảo sát loại tá dược kiềm.
0 20 40 60 80 100 120 0 10 20 30 40 50 60 70 % r a b ep ra zo l n a tr i h ò a t a n Thời gian (phút) CT8 CT6 CT1 CT7
Theo kết quả của mục 3.3.4, 2 loại tá dược kiềm có thể sử dụng là NaOH và Na2CO3, do đó, để khảo sát ảnh hưởng của tá dược kiềm đến quá trình bào chế và độ ổn định của pellet, chúng tôi tiến hành bào chế 3 công thức pellet theo công thức ở bảng 3.11 và thu được kết quả như sau:
Bảng 3.11: Kết quả khảo sát loại tá dược kiềm
Thành phần chung
Rabeprazol natri 3,0g; PVP K30 0,75g; PEG 6000 0,3g; Talc 0,7g; H2O 70 ml
CT8 CT9 CT10
NaOH (g) 0,3 0 0,15
Na2CO3 (g) 0 3,0 1,5
Nhận xét Ít bụi, pellet màu ngà vàng.
Nhiều bụi, pellet màu trắng.
Nhiều bụi, pellet màu trắng.
Sau 2 tuần trong tủ 370C
Vẫn giữ nguyên
màu ban đầu Chuyển sang đen Có màu vàng rất sẫm
Nhận xét:
- Với CT9 sử dụng tá dược kiềm là Na2CO3 (có tính kiềm yếu) phải dùng ở nồng độ cao, gấp 10 lần nồng độ NaOH, do đó, hàm lượng chất rắn trong dịch bồi cao, quá trình bồi diễn ra khó khăn và có rất nhiều bụi, pellet có màu trắng nhưng bề mặt khô không nhẵn và màu sắc thay đổi nhiều nhất sau 2 tuần trong tủ 370C.
- Với CT10 sử dụng đồng thời 2 loại tá dược kiềm Na2CO3 và NaOH với lượng giảm đi một nữa, hàm lượng chất rắn trong dịch bồi cũng tương đối cao, quá trình bồi cũng xuất hiện nhiều bụi, pellet có bề mặt không nhẵn, màu sắc của pellet thay đổi ít hơn công thức 9 sau 2 tuần ở trong tủ 370C.
- Với CT8, NaOH có tính kiềm mạnh do đó chỉ cần dùng ở nồng độ thấp, hàm lượng chất rắn trong dịch bồi không cao, quá trình bồi thuận lợi và rất ít bụi. Pellet có bề mặt nhẵn, ổn định tốt, hầu như không thay đổi màu sắc ở điều kiện 370C trong vòng 2 tuần.
- Từ những kết quả đó, NaOH đã được sử dụng làm tá dược ổn định cho pellet rabeprazol để thực hiện các nghiên cứu tiếp theo về tỷ lệ tá dược kiềm ảnh hưởng đến độ ổn định của pellet.
3.3.2.3. Kết quả khảo sát tỷ lệ tá dược kiềm
Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược kiềm lên độ ổn định của pellet rabeprazol natri, chúng tôi tiến hành bào chế 4 công thức với khối lượng tá dược kiềm tăng dần. Tuy nhiên, NaOH có thể gây ăn mòn thiết bị nếu tiến hành bào chế liên tục ở nồng độ cao do đó nồng độ NaOH chỉ khảo sát đến tỷ lệ là 15% so với dược chất. Kết quả được trình bày ở bảng 3.12
Bảng 3.12: Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược kiềm đến sự thay đổi màu sắc của pellet sau 4 ngày ở điều kiện 600C
Thành phần chung
Rabeprazol natri 3,0g; PEG 6000 0,3g; PVP K30 0,75g; Talc 0,7g; H2O 70ml
CT8 CT11 CT12 CT13
NaOH (g) 0,3 0,45 0,15 0,03
Hàm lượng (%) 14,97 14,50 14.57 13,98
Hiệu suất(%) 63,38 61,09 62,60 60,12
Sự thay đổi màu sắc của pellet sau 4 ngày ở điều
kiện 600C (Xem hình ảnh ở phụ lục 8) Màu vàng xanh Màu vàng nhạt Màu xanh lá cây Màu xanh đen
Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ tá dược kiềm thì quá trình bào chế không ảnh hưởng nhiều, hiệu suất và hàm lượng pellet hầu như không có sự khác nhau rõ rệt. Tuy nhiên quan sát màu sắc của pellet sau 4 ngày ở điều kiện 600C nhận thấy có sự khác nhau. Với CT13, pellet nhanh chóng chuyển sang màu xanh đen sau 2 ngày và đen hoàn toàn sau 4 ngày, tỷ lệ kiềm càng cao, màu sắc của pellet càng ít bị biến
đổi. Căn cứ vào độ ổn định của pellet qua theo dõi màu sắc, CT11 với tỷ lệ NaOH là 15% so với dược chất được lựa chọn.
3.3.2.4. Kết quả khảo sát thể tích dịch bồi dần.
Ở công thức 8, tỷ lệ chất rắn trong hỗn dịch bồi dần thấp (8,3%), thể tích dịch bồi dần lớn cho nên thời gian bào chế kéo dài. Để khắc phục điều đó, nghiên cứu giảm thể tích dịch bồi được tiến hành với 3 công thức và thu được kết quả như bảng 3.13.
Bảng 3.13: Ảnh hưởng của nồng độ chất rắn đến thời gian và hiệu suất bồi dần
Nhận xét: Khi giảm thể tích dịch bồi dần, hiệu suất quá trình hầu như thay đổi không đáng kể 62,09%; 59,81% và 60,42% trong khi đó, thời gian bồi giảm đi 15 phút khi thể tích bồi dần giảm đi 10ml. Do đó, thể tích nước cất là 50 ml đã được lựa chọn để tiết kiệm thời gian bồi dần (CT15).
3.3.2.5. Kết quả khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo PEG 6000
Chất hóa dẻo được thêm vào hỗn dịch bồi dần nhằm tăng khả năng bám dính của dịch bồi lên bề mặt pellet nhân và giảm bụi trong quá trình bào chế. Tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo đến quá trình bào chế pellet và tìm ra được tỷ lệ thích hợp chất hóa dẻo so với tỷ lệ polyme trong công thức. Kết quả khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo được thể hiện trong bảng 3.14.
Thành phần chung
Rabeprazol natri 3,0g; PVP K30 0,75g; PEG 6000 0,3g; NaOH 0,3g; Talc 0,7g
Công thức CT8 CT14 CT15
Thể tích H2O (ml) 70,0 60,0 50,0
Nồng độ chất rắn(%) 8,3 9,6 11,6
Thời gian bồi (giờ) 1,75 1,5 1,25
Bảng 3.14:Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo đến quá trình bào chế pellet
Thành phần chung
Rabeprazol natri 3,0g; PVP K30 0,75g; NaOH 0,3g; Talc 0,7g; H2O 70 ml
CT8 CT16 CT17 CT18
PEG 6000 (g) 0,3 0,15 0,08 0,00
Hàm lượng (%) 14,97 13,88 13,52 11,70
Hiệu suất (%) 63,38 58,74 56,32 40,32
Quá trình bào chế Ít bụi, hơi dính Ít bụi Nhiều bụi Nhiều bụi
Nhận xét: Khi tăng tỷ lệ chất hóa dẻo, quá trình bào chế ít bụi, diễn ra thuận lợi hơn, pellet có hàm lượng cao hơn và hiệu suất quá trình bào chế cũng tăng lên từ 40,32% khi không có chất hóa dẻo đến 63,38% với tỷ lệ chất hóa dẻo là 40% so với tá dược dính. Ở CT8, hàm lượng pellet và hiệu suất bào chế là cao nhất nhưng hiện tượng dính xuất hiện gây khó khăn cho quá trình bào chế. Do đó, tỷ lệ chất hóa dẻo là 0,15 g tương ứng 20% so với lượng tá dược dính được lựa chọn để vừa đảm bảo quá trình bào chế thuận lợi, giảm bụi và hiện tượng dính đồng thời đảm bảo hiệu suất và hàm lượng của pellet bào chế được (CT16).
3.3.2.6. Kết quả khảo sát tỷ lệ chất rắn
Dựa vào các nghiên cứu trong các mục 3.4.2.3, 3.4.2.4, 3.4.2.5 đã chọn được công thức tối ưu nhất có tỷ lệ các thành phần trong dịch bồi dần như sau: Rabeprazol natri 3,0 g, PVP K30 0,75g, NaOH 0,45 g, PEG 6000 0,15g, bột talc 0,7g, nước cất 50ml. Tuy nhiên, pellet bào chế được trong quá trình bảo quản, nhất là trong điều kiện nóng ẩm có xu hướng dính lại với nhau do trong thành phần pellet chứa dược chất và nhiều tá dược dễ hút ẩm. Do đó, chúng tôi tiến hành bổ sung thêm chất rắn trong dịch bồi dần nhằm khắc phục hiện tượng đó. Các chất rắn được lựa chọn là MgO, TiO2. Kết quả khảo sát tỷ lệ chất rắn ảnh hưởng đến quá trình bào chế và hình thức của pellet được trình bày trong bảng 3.1.
Bảng 3.15: Ảnh hưởng của tỷ lệ chất rắn đến quá trình bào chế pellet
Thành phần chung:
Rabeprazol natri 3,0 g, PVP K30 0,75g, NaOH 0,45 g, PEG 6000 0,15g, Talc 0,7g, nước cất 50ml.
CT19 CT20 CT21 CT22 CT23
TiO2 (g) - - - 1,5 3,0
MgO (g) 0,75 1,5 3,0 - -
Tỷ lệ chất rắn trong dich bồi
(%) 11,6 13,1 16,1 13,1 16,1 Hiệu suất (%) 60,14 61,82 58,46 59,77 61,14 Hàm lượng (%) 13,67 13,54 12,10 12,90 12,23 Màu sắc của pellet Màu ngà vàng Màu ngà vàng Màu trằng hơi vàng Màu trắng Màu trắng Hình thức pellet khi bảo quản ở
450C, 1 tuần. Pellet vẫn bị dính vào nhau Pellet vẫn bị dính vào nhau Pellet không bị dính vào nhau Pellet vẫn bị dính vào nhau Pellet không bị dính vào nhau
Nhận xét: Qua bảng 3.15 ta thấy hiệu suất quá trình bào chế hầu như thay đổi không đáng kể giữa 5 công thức được khảo sát. Bổ sung thêm một lượng chất rắn trong công thức pellet đã hạn chế được hiện tượng dính vào nhau nhất là khi pellet được để ở nhiệt độ cao. Các chất rắn được thêm vào công thức có tính sơ nước sẽ ngăn cách các thành phần dễ hút ẩm khác trong công thức với nhau và với môi trường cho nên khắc phục được hiện tượng trên. Khi tỷ lệ chất rắn là 3,0 (g) ở
CT21 và CT23 khắc phục hiện tượng pellet dính vào nhau và hàm ẩm của pellet có thể đạt <1 % sau khi bào chế. So với titan dioxyd (TiO2),magnesi oxyd (MgO) tuy có khả năng chống dính kém hơn nhưng MgO là tá dược rắn có tính kiềm, do đó, có
thể tăng khả năng ổn định của dược chất trong pellet và có thể tiếp tục tiến hành nghiên cứu để giảm hàm lượng NaOH trong công thức, tránh được hiện tượng ăn mòn thiết bị cũng như dễ hút ẩm của pellet. Chính vì thế, MgO đã được lựa chọn làm chất rắn bổ sung vào hỗn dịch bồi dần với khối lượng là 3,0g chiếm tỷ lệ 1:1 so với dược chất (CT21).
CT 21 đã được lựa chọn là công thức tốt nhất sau khi thực hiện những nghiên cứu và khảo sát trên, tuy nhiên, trong thành phần pellet bào chế được theo công thức 21, NaOH chiếm tỷ lệ khá cao. Chính vì thế, trong thời gian nghiên cứu tiếp theo cần bổ sung thêm các tá dược kiềm ở dạng chất rắn tương tự MgO vào công