THUỐC KHÁNG SINH PHENICOL- ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

THU C KHAÙNG SINH Ố PHENICOL  Cấu trúc cloramphenicol gồm  nhân benzen nitro hóa ở vò trí para,  chuỗi amino-2 propandiol- 1,3  nhóm dicloracetyl.  Trong cấu trúc có 2 C*, nên có bốn đồng phân quang học, D(-) threo có hoạt tính sinh học.  Sự toàn vẹn về cấu trúc đảm bảo cloramphenicol có hoạt tính. CLORAMPHENICOL O 2 N NH HO OH O Cl Cl  Cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học, nguyên liệu có thể đi từ :  P-nitroacetophenon.  Acetophenon.  P-nitrobenzaldehyd.  Styren.  Alcol cinamic. ĐIỀU CHẾ NO 2 H 3 C O Br 2 NO 2 O Br NO 2 O H 2 N HCl 1. (CH 2 ) 6 N 4 2. HCl + Ac 2 O NO 2 O H N O H 3 C (HCHO)n NO 2 O H N O H 3 C OH 2-aceto-4'-nitro acetophenone 2-aceto-3-hydroxy- 4'-nitropropiophenone (II) 2-amino-4'-nitroaceto phenone hydrochloride (I) I II Al[OCH(CH 3 ) 2 ] 3 HO-CH(CH 3 ) 2 Aluminum isopropoxide NO 2 H N O H 3 C OH DL-threo-2-acetomido 1-(4-nitrophenyl)- 1,3-propanediol OH O CH 3 O Cl Cl methyl- dichloroacetate NO 2 H 2 N OH DL-threo-2-amino 1-(4-nitrophenyl)- 1,3-propanediol (III) OH HCl III D-camphosulfunic acid NO 2 H 2 N OH D(-)threo-2-amino 1-(4-nitrophenyl)- 1,3-propanediol (III) OH NO 2 H N OH OH O Cl Cl Nhóm nitro thơm  Khử hóa nhóm nitro thành amin thơm bậc nhất, tạo muối diazoni và tạo phẩm màu azoic với β naphtol.  Khử hóa từng phần nhóm nitro bởi Zn / CaCl 2 tạo N- arylhydroxylamin,  chuyển thành dẫn chất hydroxamic (khi tác dụng với benzoyl clorid),  tạo phức với Fe +++ cho màu đỏ tím.  Đun nóng với dung dòch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau đó chuyển thành màu cam. TÍNH CHẤT HÓA HỌC Do nhóm dicloacetyl  Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu được dung dòch chứa ion Cl- cho phản ứng trầm hiện với AgNO 3 /HNO 3 .  Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng cho nhóm gem-diclo: đun cách thủy cloramphenicol với pyridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện. TÍNH CHẤT HÓA HỌC Do nhóm alcol bậc nhất  Phản ứng tạo este với các acid tương ứng  este palmitat, stearat không đắng, không tan trong nước  dùng cho trẻ em  este succinat, glicinat tan được dùng làm thuốc tiêm. TÍNH CHẤT HÓA HỌC  kết dính 50 S của ribosom  t-ARN không giải mã được  ngăn chận quá trình sinh tổng hợp protein CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG Phổ kháng khuẩn tương đối rộng nhưng bò đề kháng rất nhanh, chủ yếu tác dụng trên vi khuẩn gram âm:  Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium.  Vi khuẩn gram âm: Neisseria gonorhoea, N. eningitides, Salmonella, shigella, Haemophilus, Campylobacter.  Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides PHỔ KHÁNG KHUẨN  Sự đề kháng qua trung gian plasmid  Vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo dẫn chất acetyl hóa của cloramphenicol, dẫn chất ấy không kết hợp được với ribosom của vi khuẩn, làm mất tác dụng của thuốc. SỰ ĐỀ KHÁNG [...]... chuyển hóa ít vừa thải hồi chậm do đó có thể tích l y thuốc g y hội chứng xám (grey heatme): nôn mữa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng và tr y tim mạch ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN  Tai biến loại Herxheimer: Khi trò bệnh sốt thương hàn, hoặc bệnh bruxella hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều tấn công mạnh, vi khuẩn chết quá nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố có thể g y ra viêm phúc mạc, xuất huyết... mửa và tiêu ch y  Diệt tạp khuẩn ruột: có thể bò bội nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng và âm đạo)  Độc tính đối với máu: Rối loạn t y xương (dùng lâu ng y, liều cao), có thể phục hồi Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) chỉ x y ra cá biệt ở những bệnh nhân đặc ứng do di truyền (tỉ lệ khoảng 1/30000), không phục hồi ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN  Hội chứng xám: Với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức... được giới hạn trong những nhiễm trùng các vi khuẩn nh y cảm THIAMPHENICOL Cl Cl H N O OH OH SO2 CH3 Nhóm nitro ở vò trí p-thay bằng methyl-sulfonyl (CH 3-SO2)     Khuếch tán tốt qua màng não và dòch não t y Ít bò chuyển hóa dưới dạng glucuronic, Bài xuất qua nước tiểu (50-70% còn hoạt tính) Phổ kháng khuẩn tương tự cloramphenicol, Dùng chủ y u cho nhiễm trùng tiểu, đặc biệt bệnh lậu The end ... huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng  Dò ứng: phát ban, mẫn ngứa CHỈ ĐỊNH  Cloramphenicol chỉ được dùng khi cần thiết  Dùng cloramphenicol chủ y u trong sốt thương hàn và phó thương hàn, nhiễm trùng Haemophilus nhất là khi chúng đònh vò trong não  Dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng do Bacteroides  Ở dạng thuốc nhỏ mắt, công dụng của cloramphenicol . N- arylhydroxylamin,  chuyển thành dẫn chất hydroxamic (khi tác dụng với benzoyl clorid),  tạo phức với Fe +++ cho màu đỏ tím.  Đun nóng với dung dòch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau đó chuyển. chứng xám: Với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức năng thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa ít vừa thải hồi chậm do đó có thể tích l y thuốc g y hội chứng xám (grey heatme): nôn mữa,. nhiễm trùng các vi khuẩn nh y cảm. CHỈ ĐỊNH Nhóm nitro ở vò trí p-thay bằng methyl-sulfonyl (CH 3 -SO 2 ).  Khuếch tán tốt qua màng não và dòch não t y  Ít bò chuyển hóa dưới dạng glucuronic,