THUỐC KHÁNG SINH AMINOSID, ĐẠI HỌC Y TP HCM

1 THU C KHAÙNG SINH Ố AMINOSID 2  Aminoglycosid là những heterosid thiên nhiên (genin: aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin)  Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel 1952) tìm ra  kháng lao, kế tiếp neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964).  Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp được tìm thấy trong những năm 70.  Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy, nhưng chỉ khoảng 10 - 12 chất được sử dụng trong điều trò. ĐẠI CƯƠNG 3 CAÁU TRUÙC Genin:  Streptidin streptomycin  Streptamin spectinomycin  Fortamin fortimicin  Desoxy–2 streptamin caùc aminosid khaùc Caùc ose: D-glucosamin-2, D-glucosamin-3, Garosamin, Purpurosamin, Sisosamin, L-streptose, D- ribose… 4 sisosamin purpurosamin OH CH 2 NH 2 O NH 2 OH o HC NH 2 H 3 C garosamin OH O H 2 N OH HO H 2 C D-streptamin : R = OH Desoxy-2-streptamin : R = H NH2 NH 2 HO OH R HO 1 2 3 4 5 6 streptidin 6 5 4 3 2 1 HN HN HO OH OH HO C NH C NH NH 2 NH 2 CAÁU TRUÙC 5  Aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ những chủng chọn lọc của Actinomyces nhất là Streptomyces và Micromonospora:  Aminosid từ Streptomyces có tiếp vó ngữ MYCINE  Aminosid từ Micromonospora có tiếp vó ngữ MICINE. - Streptomycin từ Streptomyces griseus. - Gentamicin từ Micromonospora purpurea.  Aminosid bán tổng hợp ĐIỀU CHẾ 6 Genin 1,3-Diamino cyclitol 1,4- Diamino cyclitol Streptamin Streptidin Desoxy 2-streptamin Fortamin Thiên nhiên Spectinomycin Streptomycin (thế ở 4, 5) Neomycin Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*) (thế ở 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin Fortamicin Bán tổng hợp Dihydro streptomycin (*) Amikacin Dibekacin Netilmicin (*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ. PHÂN LOẠI AMINOSID 7 Phân loại Aminoglycosides (khác) Không chứa DeoxystreptamineCó chứa Deoxystreptamine 2-Deoxystreptamine Gentamicin A, R=H Gentamicin C 2 , R=CH 3 Neomycin B Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH 2 Streptomycin Hygromycin B Apramycin 8  Nhóm NH 2 và OH  phân tử rất phân cực, do đó khó hấp thu bằng đường uống, khó thấm vào dòch não tủy, bài tiết nhanh qua thận bình thường.  Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm cho các phân tử aminosid có tính base (pka ≈ 7,5-8) và chúng thường được sử dụng ở dạng muối.  Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan trong nước, không tan trong alcol và dm hữu cơ.  Dung dòch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong môi trường acid. TÍNH CHẤT LÝ HÓA 9  c chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (diệt khuẩn).  Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ, vi khuẩn không sử dụng được  Quá trình vận chuyển qua màng phụ thuộc vào oxy nên aminosid không có tác động trên vi khuẩn yếm khí. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG 10 LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG  Các kháng sinh nhóm này đều chứa đường amino (aminosugars)- nên gọi tên là aminoglycosides.  Nhóm amino trong phân tử đường tích điện dương tương tác với phần tích điện âm của rRNA.  Nhóm hydroxyl cũng có vai trò quan trọng tạo liên kết Hydrogen với rRNA, nhưng ít quan trọng so với tương tác điện tử.  Số lượng nhóm amino trong phân tử aminoglycoside ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của kháng sinh. 1 1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1973, 4(4): 402-409. [...]... Arbekacin 26 Aminoglycosides biến đổi Dibekacin, bán tổng hợp từ Kanamycin B, không còn 2 nhóm 3’ and 4’ hydroxy Kanamycin B Dibekacin Sự thay đổi n y giúp tránh khỏi sự nhận diện của enzyme, do v y kháng sinh có thể dễ dàng tác dụng ribosome Phương pháp n y rất phổ biến tạo ra kháng sinh mới tránh khỏi sự đề kháng 27 Những sự biến đổi khác từ kanamycin B Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999, 43(4):... Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên Mycobacterie Kanamycin và amikacin có tác động n y nhưng kém  Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa  Có sự đồng vận với các kháng sinh khác (β-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin) 13 ĐỀ KHÁNG 1, 2 Bắt nguồn từ 1 trong 3 cơ chế sau:  Đột biến trên ribosome  Sự đột biến x y ra tại nơi kết hợp với thuốc  Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn  Thuốc. .. Agents and Chemotherapy 1999, 43(4): 727-737 28 Chất ức chế enzym Bằng cách ức chế các enzym thoái hóa kháng sinh, có thể phục hồi sự nh y cảm cho kháng sinh Neamine liên kết với adenosine, chất n y khóa nơi kết dính giữa aminoglycoside với enzyme do v y giúp cho KS tránh tác dụng của enzym 29 Amikacin 6' H2C NH2 4' HO O 5' 2' HO 1' 3' Kanamycin A: R = H OH O NH2 4 Amikacin : 2 3 HO OH 6 NH 1 5 HO 4"... tính trên thận y u nhưng phải chú ý đến độc tính tai 20 AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN Kanamycin 4' 6' H2C R1 HO O 5' 2' HO 1' 3' R2 NH2 O 4 2 3 HO HO CH2OH 4" O 2" H2N 3" NH2 1 5 6" 6 Kanamycin A : R1=NH2, R2=OH Kanamycin B : R1=NH2, R2=NH2 Kanamycin C : R1=OH, R2=NH2 1" OH O Ly trích từ môi trường nuôi Streptomyces kanamyceticus 21 AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN Kanamycin  Y u hơn gentamicin... từ kanamycin A, 30 Amikacin  Nhóm amin của desoxy-2-streptamin bò acyl hóa  cản trở không gian với enzym thoái biến  tốt hơn kanamycin về sự đề kháng  Sự acyl hóa tăng tính ưa lipid của phân tử  làm cho thuốc thấm dễ dàng qua màng tế bào vi khuẩn, mở rộng hoạt phổ  Một số VK đề kháng do tiết enzym tác động lên 4’ và 6’của các phân tử đừơng 31 Amikacin Phổ kháng khuẩn  Giống như kanamycin và... Neomycin B R1 = H, R2 = CH2NH2 Neomycin C R1 = CH2NH2, R2 = H II Neobiosamin 1" OH O OH Neosamin  Neomycin trích từ Streptomyces fradiae  Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nh y cảm hơn với salmonella  Chất n y rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài 35 Spectinomycin OH H3C - NH HO H O H O CH3 O H OH O NH -CH3  Spectinomycin ly trích từ spectabilis  Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl... chuyển thành maltol, chất n y tạo phức màu tím bền với Fe3+, 18 O OR' O OR' - CHO OH H3C H3C HO OH OR HO CH3 O 3+ Fe + ROH + R'OH O OR H3C Fe O O O O 3 19 Phổ kháng khuẩn  Proteus, Shigella  Còn dùng ở một số nước để trò lao, kháng sinh n y mằm trong danh mục thuốc thiết y u của WHO và là kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dòch hạch  Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y để chống lại các bệnh... trúc – tác dụng streptomycin Streptomycin Tương tác với tiểu thể 30S Tương tác tónh điện với Adenosine and Cytosine trong rRNA Liên kết Hydrogen với lysine và Guanine 11 Binding Pocket: 3-D Structure Streptomycin binding pocket Streptomycin 12 PHỔ KHÁNG KHUẨN  Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ y u là gram âm, ái khí (Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương  Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả... chủng đề kháng  Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacter, đặc biệt đối với trực khuẩn lao, cũng như trên Yersinia pestis  Chất n y có thể thay thế streptomycin trong điều trò lao, dòch hạch 32 Netilmicin 2' H2N 3' 4' CH2NH2 O 5' O 1' NH2 4 2 3 HO R6 Netilmicin 1 5 HO NH -C 2H5 6 6" CH2OH 4" O 2" H3C-HN 3" 1" OH O  Netilmicin chính là ethyl-sisomicin,  Nhóm ethyl ở vò trí 1 # với aminohydroxybutyric... thận: Các aminosid có thể g y hoại tử ống uốn gần và làm giảm sự lọc ở tiểu cầu thận 15 CHỈ ĐỊNH Chỉ đònh Toàn thân, cục bộ Nhiễm trùng tiêu hóa, dùng tại chỗ Lao, d hạch Kháng sinh Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin, Dibekacin Netilmicin, Amikacin, Neomycin, Framycetin Paramomycin, Dihydrostreptomycin Streptomycin Sử dụng tiêm bắp “ uống, dùng ngoài uống tiêm bắp Lậu cầu Spectinomycin tiêm bắp 16 AMINOSID . 1,3-Diamino cyclitol 1,4- Diamino cyclitol Streptamin Streptidin Desoxy 2-streptamin Fortamin Thiên nhiên Spectinomycin Streptomycin (thế ở 4, 5) Neomycin Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*) (thế. nước để trò lao, kháng sinh n y mằm trong danh mục thuốc thiết y u của WHO và là kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dòch hạch.  Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y để chống lại. Aminoglycosides (khác) Không chứa DeoxystreptamineCó chứa Deoxystreptamine 2-Deoxystreptamine Gentamicin A, R=H Gentamicin C 2 , R=CH 3 Neomycin B Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH 2 Streptomycin Hygromycin