Thuốc kháng sinh B-lactamin, ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

1 THU C KHAÙNG SINH Ố β-LACTAMIN Azetidin = β-lactamin 2 PHAÂN LOAÏI 3 PENAM = PENICILLIN HN S azetidine-2-on NH Thiazolidine N S Penam + O O N S COOH H HN O O R H H 2 3 4 5 6 7 Penicillin 4  Penem : Khung penam, C 2 =C 3  Carbapenem : Khung penam, S  CH 2 , C 2 =C 3  Oxapenam : Khung penam, S  O (clavam) N S COOH HN O O R H H 2 3 4 5 6 7 Penem N O COOH H HN O O R H H 2 3 4 5 6 7 Oxapenam (clavan) N H 2 C COOH HN O O R H H 2 3 4 5 6 7 Carbapenem DAÃN CHAÁT PENAM 5 CEPHEM = CEPHALOSPORIN azetidine-2-on NH + O HN S dihydrothiazine N O S cephem N NH O O R 1 H H 3 4 5 6 7 S COOH R 2 6 Cephamycin : khung cephem, H 7  OCH 3 Carbacephem : khung cephem, S 5  C Oxacephem : khung cephem, S 5  O N NH O O R 1 OCH 3 H 3 4 5 6 7 S COOH R 2 Cephamycin N NH O O R 1 H H 3 4 5 6 7 H 2 C COOH R 2 Carbacephem N NH O O R 1 R 3 H 3 4 5 6 7 O COOH R 2 Oxacephem DAÃN CHAÁT CEPHEM 7 Voøng azetidin-2-on ñöùng rieâng reõ N NH O O R 1 H R 2 SO 3 H R 3 MONOBACTAM 8 CAÙC THUOÁC CHÍNH Penicillins: penicillin G; penicillin V methicillin; oxacillin ampicillin; amoxicillin; carbenicillin; ticarcillin Cephalosporins: I: cephalexin; cephalothin II: cefoxitin; cefaclor III: cefotaxime; cefoperazone; ceftriaxone IV: cefepime Mono β-lactam: imipenem; aztreonam β-Lactamase inhibitors: sulbactam; clavulanic acid 9 Hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh họ β lactamin phụ thuộc vào:  Sự hiện diện của một chức có tính acid trên N hoặc C 2 .  Sự hiện diện của một chức amid khác có N gắn ở vòng azetidinon  Cấu dạng của 2 hoặc nhiều carbon bất đối. N NH O O R 1 H H 3 4 5 6 7 S COOH R 2 N O COOH H HN O O R H H 2 3 4 5 6 7 Penicillin HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN N NH O O R H R 1 SO 3 H R 2 10  Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác động diệt khuẩn do:  Ức chế những enzym tham gia vào quá trình tổng hợp peptidoglycan (thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn).  Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi trùng, gây tổn thương và giết chết vi trùng HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN [...]... ứng nhẹ g y ngứa, nổi mề đay;  Dò ứng nặng g y shock phản vệ, có thể x y ra cho người dùng thuốc lần đầu, nhưng thường x y ra nhất ở những người dùng thuốc nhiều lần, (ít x y ra ở trẻ)  Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi và tr y tim mạch, phù thanh quản g y nghẹt thở 30 PENICILLIN NHÓM I Penicillin thiên nhiên Penicillin G (benzyl penicillin): Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin...CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN 11 12 13 14 CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN 15 CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG Vi khuẩn đề kháng β lactamin theo các cơ chế sau:  Đề kháng enzym:  vi khuẩn tiết ra β-lactamase, th y phân vòng beta lactam tạo những dẫn chất không hoạt tính  Đề kháng không enzym:  thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào (VKgram âm)  biến mất hoặc biến đổi các PBP (VK gram dương) 16 1 NHÓM PENICILLIN 17 1.2 ĐẠI CƯƠNG 1929,...  Ng y nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được những chủng Penicillium cho năng suất cao hơn so với chủng cổ điển 20 2.2 ĐIỀU CHẾ 2.2.2 Phương pháp bán tổng hợp Từ 1950: BTH kháng được β lactamase, phổ rộng hơn 21  Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn: 1 Giai đoạn tạo 6-APA:  Th y phân benzyl penicillin bằng acylase  Th y phân bằng hóa học dưới... phân và amino phân: Với sự xúc tác của Cu 2+, Zn 2+, Sn 2+… các tác nhân ái nhân (ví dụ hydroxylamin NH2OH) phân h y PNC thành dẫn chất acid hydroxamic, chất n y sẽ tạo phức với Fe+++ (đỏ) hoặc với Cu++ (xanh ngọc) R C H NH S O N O D CH3 CH3 COOH R C O H NH S CO N D CH3 CH3 COOH 27 Tính chất hóa học  Sự phân h y trong môi trường acid: H+ kích thích sự mở vòng lactam và vòng thiazolidin, tiếp theo là... Flemming ly trích benzyl penicillin (PNC-G) 1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng 1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp 18 DANH PHÁP Danh pháp IUPAC Amid- 6 của acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic Danh pháp thông dụng Penicillin như là những amid của acid 6-amino penicillanic (6- APA) 19 2.2 ĐIỀU CHẾ 2.2.1 Phương pháp sinh học ... PENICILLIN NHÓM I Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ y u trên gram (+):  Cầu khuẩn gram (+): tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu  Cầu khuẩn gram (-): lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng)  Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, leptospira và Borelia burgdorferi  Trực khuẩn gram (+): trực khuẩn g y bệnh bạch hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix 33 PENICILLIN... thích trở lại các kháng sinh n y invivo 24 Tính chất hóa học Tính không bền của vòng beta lactam R C H NH S O C O O CH3 N CH3 COOH O H H H R S O S O COOH CH3 C HN O H NH CH3 OH NH C CH3 N O R R CH3 -CO2 C O NH CH2 S HN CH3 COOH COOH Acid peniciloiic CH3 acid penilloic  pH ≥ 8:  mở vòng lactam tạo thành acid penicilloic, tiếp tục quá trình decarboxyl để tạo acid penilloic 25 Tính chất hóa học  pH kiềm:... 6-APA:  Th y phân benzyl penicillin bằng acylase  Th y phân bằng hóa học dưới tác động của dimethyl-diclorosilan (CH3)2SiCl2 ở -40 oC, tiếp theo là sự th y giải với n-butanol ở -40 oC và th y giải nhanh ở 0 oC 2 Giai đoạn acyl hóa 6-APA acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện diện của triethylamin 22 R O H H HN 4 S 6 A- condition 5 7 3 N O B-condition 7 O 2 n-Bu-OH, -40oC 3 H2O, 0oC R'COCl,... Pb2+…):  bò phân h y thành carbinolamin không bền  acid penicilloic  D-penicillamin và acid penaldic  decarboxyl hóa acid penaldic thành penicilloaldehyd Cl Cl Hg R C NH CH HOOC S CH3 HN OH O R NH CH HOOC CH3 H C COOH H S CH HN H Hg Cl CH3 CH3 COOH COOH H CH3 C NH2 C SH CH3 D-penicillamin + R CO NH CH COOH -CO2 R CO NH CH2 CHO CHO acid penaldic penicillo-aldehyd 26 Tính chất hóa học  Sự alcol phân... dụng chậm: procain PNC, benethamin PNC, benzathin PNC Penicillin V (phenoxy methyl penicillin): Nhóm phenoxy methyl trên nhóm carboxamid, hút e(ngược lại với penicillin G), đảm bảo tính bền trong môi trường acid  dùng uống 31 PENICILLIN NHÓM I Penicillin bán tổng hợp  Bền trong môi trường acid, hấp thu tốt hơn, hoạt chất trong huyết thanh cao hơn, T1/2 dài hơn  Từ PNC-G: azidocillin, clometocillin . theo các cơ chế sau:  Đề kháng enzym:  vi khuẩn tiết ra β-lactamase, th y phân vòng beta lactam tạo những dẫn chất không hoạt tính.  Đề kháng không enzym:  thay đổi tính thẩm thấu của màng. đối. N NH O O R 1 H H 3 4 5 6 7 S COOH R 2 N O COOH H HN O O R H H 2 3 4 5 6 7 Penicillin HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN N NH O O R H R 1 SO 3 H R 2 10  Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác động diệt khuẩn do:  Ức chế những enzym tham gia vào quá trình tổng hợp peptidoglycan (thành. 6R-amino-6-dimethyl-3,3- oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic. Danh pháp thông dụng Penicillin như là những amid của acid 6-amino penicillanic (6- APA). DANH PHÁP 20 2.2.1. Phương pháp sinh học  Từ