Thuốc cephalosporin, ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

CEPHALOSPORIN N NH O O R 1 H H 3 4 5 6 7 Cephalosporin S 2 COOH R 2 azetidine-2-on NH + O HN S dihydrothiazine N O S cephem Cephalosporin = Azetidin-2-on + dihydrothiazin (cephem) N NH O O R 1 H H 3 4 5 6 7 S COOH R 2  Cephalosprin I • NHOÙM 1: cefalotin, • NHOÙM 2: cefaloridin, cefazolin,… • NHOÙM 3: cefalexin, cefadroxil, cefaclor,…  Cephalosprin theá heä II Cefamandol, cefuroxim, cefoxitin…  Cephalosporin theá heä thöù III Cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefepim, moxalactam  Cephalosporin theá heä thöù IV Cefpirom, cefipim Cephamycin: khung cephem, C 7  methoxylation Carbacephem: khung cephem, S 5  C Oxacephem: khung cephem, S 5  O N NH O O R 1 OCH 3 H 3 4 5 6 7 S COOH R 2 Cephamycin N NH O O R 1 H H 3 4 5 6 7 H 2 C COOH R 2 Carbacephem N NH O O R 1 R 3 H 3 4 5 6 7 O COOH R 2 Oxacephem DAÃN CHAÁT CEPHEM  Cephalosporin BTH có những nhóm thế rất khác nhau trên C 3 và chuỗi acylamino ở vò trí 7.  Nhóm -COOH có thể ở dạng acid, muối hay este.  Phân tử có 2C* [C 6 (R) và C 7 (R)]: có hoạt tính  Nhóm R làm biến đổi đặc tính kháng khuẩn (phổ, MIC) và tính bền của phân tử. N O X H N R 7 O R COOH R 3 1 3 7 H DẪN CHẤT CEPHEM Liên quan cấu trúc – tác dụng  Sự đề kháng với -lactamase có thể có được bằng β sự lựa chọn hợp lý R, R 7 và X.  Sự thay đổi trên R 3 làm thay đổi đặc tính dược động học của phân tử (gia tăng hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt đối với St.và Pseudomonas). N O X H N R 7 O R COOH R 3 1 3 7 H DẪN CHẤT CEPHEM Liên quan cấu trúc – tác dụng Tất cả các Cef. sử dụng trong điều trò được là d/c BTH. Bán tổng hợp từ cephalosporin C Cephalosporin C thủy giải tạo 7-amino-cephalosporanic (7- ACA), sau đó có thể biến đổi (hoặc không) ở R 3 , tiếp tục được acyl hóa bằng acid clorid thích hợp. N O X N R 7 COOH R 3 H O HOOC NH 2 Cephalosporin C ĐIỀU CHẾ O NH 2 HOOC N H O N HOOC N H N + Cl _ O NHOOC O OH HOOC OH + H 2 N H 2 O acid 2-hydroxy adipic 7-ACA NOCL HCOOH ñoùng voøng O ClR + N H R O COOH COOH H 2 N + N(C 2 H 5 ) 3 + HN + (C 2 H 5 ) 3 .Cl - ÑIEÀU CHEÁ Bán tổng hợp từ penicillin Nguyên tắc là mở rộng vòng thiazolidinyl của PNC bằng cách gắn thêm một nhóm CH 2 ở vò trí 2 sau đó biến vòng penam thành vòng cephem. N S HH N CH 3 CH 3 R O O COOH H N S HH N R O O COOR 1 H CH 3 OAc N HH N R O O H S CH 3 COOH ĐIỀU CHẾ  Các base mở vòng azetidin-2-on  d/c acid cephalosporic không có hoạt tính sinh học.  Những tác nhân ái nhân mở vòng có thể là:  NaOH, KOH: tạo muối của acid cephalosporic  Các alcol: tạo các este của acid cephalosporanic. N HH N R O O H S R 3 COOH N HH N R O O H S R 3 COOH H N HH N R O H S R 3 COOH - O A N Nu - Nu H + Nu HÓA TÍNH Tính không bền của vòng beta lactam [...]... acetyl và cefpodoxim procetyl) R H R7 H X N 7 O N O 3 R3 1 COOH HÓA TÍNH Phản ứng nhóm thế R3  Nhóm bền: CH3, NH2-COCH2-(carbamoyloxymethyl), Cl  Nhóm phản ứng: CH3-COCH2- (acetoxymethyl) rất dễ bò th y giải, bằng enzym hoặc hóa học O R O R H H N O H S N esterase H + CH2OAc COOH in vivo H H N O O R H H N O H S N CH2OH COOH H S N O O HÓA TÍNH Phản ứng nhóm thế R3 Nhóm acetoxymethyl cũng là mục tiêu của... COOH N Cefacetril Bò th y giải bởi cephalosporinase, dùng tiêm Có mặt nhóm acetoxymethyl ở vò trí 3 Có sự biến đổi của chuổi acylamin ở vò trí 7 Cefalothin, BTH đầu tiên sử dụng vào 1963 Cephalosprin I NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin O R H H N O R3 R H S N S + R3 COOH S N N N N Cefaloridin N S N N CH3 Cefazolin  R và R3 là dò vòng: thienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl  Nhóm methyl piridin tạo cấu trúc... Haemophilus Phổ của chất n y cũng bao gồm cầu khuẩn gram dương và gram âm, nhất là Staphylococcus nh y meticillin Cephalosporin thế hệ thứ IV Cefpirom, cefipim   Cefpirom (1994) có chứa ở C3 của nhân cephem một nhân cyclopentenopyridin  tăng hoạt tính kháng cầu khuẩn gram (+) và enterobacterie, VK tiết cephalosporinase Cefepim (1994) chứa ở C3 của nhân cephem nhân 3-(N-methyl pyrrolidin) Cephalosporin... tác nhân ái nhân nitơ hoặc lưu huỳnh Phản ứng n y được ứng dụng để điều chế nhiều cephalosporin bán tổng hợp HÓA TÍNH Phản ứng chuỗi acylamino    Nhóm acylamino ở 7-β  tính bền cephalosporin Sự cản trở không gian gần vòng β -lactam ngăn cản tác dụng của β -lactamase do v y có t/d bảo vệ Điều n y đặc biệt đúng trong trường hợp các dẫn chất α -alcoxyimin R H R7 H X N 7 O N O 3 R3 1 COOH Cephalosprin... cefpirom, nhưng hoạt tính n y tốt hơn so với ceftazidim Hoạt tính trên Enterobacterie và P.aeruginosae tương tự cefpirom NHÓM CEPHAMYCIN Cefotetan, chất n y tương tự cefoxitin bởi dò vòng dithietan ở vò trí 7 và nhóm tetrazolylthiomethyl ở vò trí 3, trong điều trò được dùng ở dạng muối dinatri H2N O HOOC S S O OCH3 H S H N O Cefotetan N CH3 N N S COOH N N NHÓM OXACEPHAMYCIN (Cef III) Moxalactam (Latamoxef®)... cefuroxim acetyl, cefoxitin… Những phân tử có cấu trúc thay đổi, Có đặc tính kháng lại beta lactamase O OR R=H R=CHO H H N O O H S N CH3 N N S COOH N O N H H N H S N O COOH OCH3 N Cefamandol Cefuroxim H OCH3 H S N S O O N Cefoxitin O COOH O NH2 O NH2 O    Cefamandol: OR (R = H, cephalosporin α -hydroxyl), dùng dạng este của acid formic (R = CHO, nafat cefamandol) Cefuroxim (cepha α -alcoxyimin) là tiền... sinh học O R H H N O O H S N NH2OH R3 COOH R H H N H S N R3 H NHOH COOH acid hydroxamic O Sự tấn công của tác nhân ái điện tử AE: ngược lại với penicillin, các cephalosporin bền hơn trong môi trường acid HÓA TÍNH Tính acid  Nhóm COOH ở C2, các cephalosporin thể hiện như các acid α ,β bất bão hòa khá mạnh:   Tạo muối: muối Na, dạng thuốc tiêm Tạo các este được xem là tiền chất (cefuroxim acetyl và... II không đến được Nhóm n y gồm những kháng sinh sử dụng chủ y u bằng đường tiêm nhưng cũng có vài phân tử hoạt tính khi dùng uống Cephalosporin thế hệ thứ III     α -Sulfocephalosporin: cefsulodin, rất bền đối với beta lactamase Ureido cephalosporin: cefoperazon, Aminothiazolyl cephalosporin: cefotiam, tác dụng phụ trên sự đông máu và có tác động giống antabuse Methoxyimino cephalosporin: hoạt... Cefaloridin N S N N CH3 Cefazolin  R và R3 là dò vòng: thienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl  Nhóm methyl piridin tạo cấu trúc betain  Bền vững hơn của phân tử và dò vòng thiazdiazolyl  Cải tiến rõ ràng về mặt dược động học  Nhóm n y được sử dụng bằng đường tiêm Cephalosprin I N.3: cefalexin, cefadroxil, cefradin, cefaclor, cefatrizin R R O (R) +N H 3 H H N O H Cefalexin S Cefadroxil HO N CH 3 Cefradin... với các cephalosporin cổ điển Phổ kháng khuẩn Cephalosporin III Kháng sinh n y cũng nh y với các vi khuẩn gram dương (Streptococcus ABCG và Streptococcus pneumoniae)    Cefmenoxim và ceftriaxon hoạt tính mạnh hơn trên Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria Moxalactam cũng có tác động trên pneumococcus và trên vài mầm y m khí Cefsulodin có hoạt tính đặc biệt trên P aeruginosae, nhưng ít công hiệu .  Nhóm bền: CH 3 , NH 2 -COCH 2 -(carbamoyloxymethyl), Cl  Nhóm phản ứng: CH 3 -COCH 2 - (acetoxymethyl) rất dễ bò th y giải, bằng enzym hoặc hóa học N HH N R O O H S CH 2 OAc COOH N HH N R O O H S CH 2 OH COOH N HH N R O O H S O O esterase in. thienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl  Nhóm methyl piridin tạo cấu trúc betain.  Bền vững hơn của phân tử và dò vòng thiazdiazolyl  Cải tiến rõ ràng về mặt dược động học.  Nhóm n y được. cefacetril N HH N R O O H S CH 2 OAc COOH R S N S N Cefalotin Cefapirin Cefacetril Bò th y giải bởi cephalosporinase, dùng tiêm Có mặt nhóm acetoxymethyl ở vò trí 3 Có sự biến đổi của chuổi acylamin ở vò trí 7. Cefalothin, BTH đầu tiên