Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ oxaliplatin, 5Fluorouracil và Leucovorin

i MỤC LỤC Trang phụ bìa Trang Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh Danh mục các bảng, các biểu đồ, các hình MỞ ĐẦU 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1 Một vài đặc điểm bệnh lý 3 1.2 Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán 8 1.3 Điều trị 11 1.3.1 Phẫu trị 11 1.3.2. Hóa trị 12 1.3.2.1 Các sự kiện lịch sử 12 1.3.2.2 Chỉ định hoá trị hỗ trợ 12 1.3.2.3 Các kết cục chính cho các thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ 13 1.3.2.4 Thời điểm hoá trị hỗ trợ 14 1.2.3.5 Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II 14 1.3.2.6 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ 15 1.3.2.7 Hóa xạ trị hỗ trợ 20 1.3.2.8 Liệu pháp tại vùng trực tiếp tại gan 20 1.4 Độc tính thần kinh của oxaliplatin 21 1.4.1 Phân loại độc tính thần kinh do Oxaliplatin 22 1.4.2 Sinh bệnh học 23 1.4.3 Xử trí độc tính thần kinh do Oxaliplatin 24 ii 1.5 Hóa trị hỗ trợ bệnh nhân carcinôm đại tràng lớn tuổi 28 Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33 2.1.1 Tiêu chuẩn thu nhận 33 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 34 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34 2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 34 2.2.3 Quy trình nghiên cứu 35 2.2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 39 2.2.5 Các biến số nghiên cứu 40 2.2.6 Xử lý số liệu 47 2.2.7 Y đức trong nghiên cứu 48 CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 Đặc điểm nhóm khảo sát 49 3.1.1 Một số đặc điểm chung của nhóm khảo sát 49 3.1.2 Điều trị 51 3.1.2.1 Phẫu trị 51 3.1.2.1 Hoá trị 51 3.1.3 Theo dõi 53 3.1.4 Tái phát và/hoặc di căn 53 3.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ FOLFOX4 55 3.2.1 Sống còn không bệnh 55 3.2.2 Sống còn toàn bộ 56 3.2.3 Độc tính hoá trị hỗ trợ 57 3.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu tố tiên lượng 60 iii 3.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng 60 3.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng 66 CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN 72 4.1 Đặc điểm nhóm khảo sát 72 4.1.1 Một số đặc điểm của nhóm khảo sát 72 4.1.2 Điều trị 72 4.1.3 Theo dõi 75 4.1.4 Tái phát 75 4.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ FOLFOX4 77 4.2.1 Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 77 4.2.2 Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 77 4.2.3 Một số độc tính trong hóa trị hỗ trợ 78 4.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu tố tiên lượng 85 4.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng 85 4.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng 92 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 97 KẾT LUẬN 98 KIẾN NGHỊ 99 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1. Phiếu ghi nhận thông tin 2. Thư ngỏ 3. Các phác đồ hoá trị 4. Một số bảng biểu iv 5. Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin 5. Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin 6. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu 7. Danh sách bệnh nhân 8. Chấp thuận của Hội Đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại Học Y Dược TP. HCM v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ACCENT the Adjuvant Colon Cancer Endpoints (kết cục điều trị hỗ trợ ung thư đại tràng ADL Activities of Daily Living (Các hoạt động sống hàng ngày) AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome (Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban hợp tác phòng chống ung thư Mỹ) ALT Alanin transaminase ASCO American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội Ung thư Mỹ) AST Aspartat transaminase BCG Bacille - Calmette - Guerin CALGB Cancer and Leukemia Group B CapeOx Capecitabine - oxaliplatin CCI Charlson comorbidity index (Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson) CEA Carcinoembryonic Antigen CI Confidence interval (Khoảng tin cậy) CT Computerized Tomography (Chụp cắt lớp điện toán) DCC gene Deleted in Colon Cancer gene DNA Deoxyribose Nucleotide Acid dMMR defective Mismatch Repair (Sửa chữa ghép cặp sai khiếm khuyết) vi ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm họp tác nghiên cứu Ung thư miền Đông Nước Mỹ) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô) EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu) FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm) FOLFIRI 5Fluorouracil – Leucovorin - Irinotecan FOLFOX 5Fluorouracil – Leucovorin - Oxaliplatin 5FU - LV 5 Fluorouracil – Leucovorin HR Hazard ratio (Chỉ số nguy hại) IADL Instrumental Activities of Daily Living IMPACT International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials INT Intergroup Trial INTACC Italian National Intergroup of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer IS Intergroup study KPS Karnofsky Performance Status (chỉ số thể trang cơ thể Karnofsky) MMR Mismatch Repair (sửa chữa ghép cặp sai) MOSAIC the Multi - center International Study of Oxapliplatin/5 - Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon cancer MOF Methyl – CCNU + Vincristin + Fluorouracil vii MSI Microsatellite instability (Mất ổn định vi vệ tinh) MSI-H Microsatellite Instability – high (Mất ổn định vi vệ tinh cao) MSI-L Microsatellite Instability – low (Mất ổn định vi vệ tinh thấp) MSS Microsatellite Stable (Ổn định vi vệ tinh) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ) NCCTG North Central Cancer Treatment Group (Nhóm nghiên cứu ung thư do NCI bảo trợ) NCI National Cancer Institute (Viện Ung thư quốc gia Mỹ) NIH National Institute of Health (Viện y tế quốc gia Mỹ) NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project PETACC Pan - European Trial in Adjuvant Colon Cancer QUASAR Quick And Simple And Reliable SEER Surveillance Epidemiology and End Result SGOT serum Glutamat oxaloacetat transaminase SGPT serum Glutamat pyruvat transaminase TNM Tumor – Node – Metastases (Bướu – Hạch – Di căn) UGT1A1 UDP Glucuronosyl Transferase 1A1 UICC Union for International Cancer Control (Hiệp hội quốc tế phòng chống ung thư) VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) viii WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới) X - ACT Capecitabine (Xeloda) vs bolus 5FU/Leucovorin as Adjuvant Chemotherapy for Colon cancer XELOX Xeloda - Oxaliplatin TIẾNG VIỆT CCI Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson n Số trường hợp BVUB Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM Thành phố Hồ Chí Minh TTM Truyền tĩnh mạch ix BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT ANH Chết tế bào tự nhiên Apoptosis Hội chứng bàn tay- bàn chân Hand - foot syndrome Mất ổn định của vi vệ tinh Microsatellite instability Sống còn không bệnh Disease free survival Sống còn không bệnh tiến triển Progressive Free Survival Sống còn toàn bộ Overall Survival Tiêm tĩnh mạch nhanh Bolus Truyền tĩnh mạch liên tục Continuous Insfusion Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô Epidermal Growth Factor Receptor Tuổi thọ Life expectancy Xạ trị điều biến cường độ Intensity- Modulated Radiotherapy Xạ trị trong lúc mổ Intraoperative Radiotherapy Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Vascular Endothelial Growth Factor x DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng 7 Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002 8 Bảng 2.3: Phân loại biến số 40 Bảng 2.4: Thang điểm KPS 43 Bảng 2.5: Phân độ độc tính thần kinh 44 Bảng 2.6: Phân độ độc tính huyết học-tiêu hoá- dị ứng 45 Bảng 3.1: Một số đặc điểm dịch tễ học 49 Bảng 3.2: Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50 Bảng 3.3: Một số đặc điểm phẫu trị 51 Bảng 3.4: Số chu kỳ hoá trị hỗ trợ 52 Bảng 3.5: Thời gian theo dõi của nhóm hoá trị hỗ trợ 53 Bảng 3.6: Tái phát và/ hoặc di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ 53 Bảng 3.7: Vị trí di căn 54 Bảng 3.8: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 55 Bảng 3.9: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 56 Bảng 3.10: Trì hoãn hoá trị do độc tính hoá trị hỗ trợ 57 Bảng 3.11: Phân độ độc tính hoá trị hỗ trợ 57 Bảng 3.12: Độc tính thần kinh cảm giác tích luỹ trong nhóm FOLFOX 58 Bảng 3.13: Phân tích độc tính theo tuổi 59 Bảng 3.14: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm dịch tễ học 60 Bảng 3.15: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm lâm sàng 60 Bảng 3.16: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm bệnh học 61 Bảng 3.17: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm cận lâm sàng 63 Bảng 3.18: Sống còn không bệnh theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị 65 Bảng 3.19: Sống còn không bệnh theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ 65 [...]... tr carcinôm i tràng t i Vi t Nam Như v y, vi c hóa tr h tr carcinôm i tràng giai o n III v i phác FU – LV- Oxaliplatin th c s có hi u qu ; c tính c a phác 5- này có th dung n p ư c trong th c ti n Vi t Nam hay không? Chúng tôi ã ti n hành nghiên c u tài: Hóa tr h tr carcinôm i tràng giai o n III b ng phác Oxaliplatin, 5-Fluorouracil và Leucovorin tr trong carcinôm ánh giá hi u qu c a hóa tr h i tràng. .. carcinôm i tràng giai o n III T 12/2004 t i Pháp và 11/2004 t i M , Oxaliplatin ã ư c ch p thu n s d ng cho vi c hóa tr h tr carcinôm i tràng giai o n III; cho th y có s c i thi n v s ng còn Trong các nghiên c u lâm sàng s d ng phác Oxaliplatin cho b nh nhân carcinôm hoá tr h tr có i tràng giai o n III và giai o n II có nguy cơ cao cho th y có c i thi n v s ng còn không b nh và s ng còn toàn b so v i 2 phác. .. t lâm sàng và c n lâm sàng: - i v i carcinôm i tràng còn ph u thu t ư c, giai o n lâm sàng v n là y u t tiên lư ng quan tr ng nh t T l s ng 5 năm c a carcinôm giai o n b nh i tràng thay i theo th i i m ch n oán [49] Giai o n I: 93% Giai o n IIA: 85% Giai o n IIB: 83% Giai o n IIIA: 82% Giai o n IIIB: 64% Giai o n IIIC: 44% - T ng s h ch - mô h c - CEA: ít khi tăng trong trư ng h p carcinôm trư... ăn i tràng c m t thành ph công nghi p ang phát tri n Theo Hi p h i ung thư M năm 2010, có 35% các trư ng h p carcinôm tràng i giai o n III vào th i i m ch n oán Ph u tr có kh năng i u tr t n g c carcinôm i tràng Tuy nhiên, hơn 50% s trư ng h p carcinôm i tràng giai o n III tái phát sau ph u tr do nh ng di căn vi th Nhi u nghiên c u lâm sàng ã ch ng minh vai trò c a hóa tr h tr carcinôm i tràng giai. .. 2 phác 5-Fluorouracil Leucovorin [17], [40] Vì v y, trong các khuy n cáo i u tr hi n nay, phác hoá tr h tr có Oxaliplatin trong carcinôm i tràng giai o n III và giai o n II có nguy cơ cao ư c xem là i u tr tiêu chu n [110] T i Vi t Nam, Oxaliplatin có m t t 6/2006 và ư c B o hi m y t chi tr t hóa tr h tr carcinôm 15/2/2008, làm phong phú thêm các phác tr thành phác i tràng và ã chu n, góp ph n nâng... tràng ph i m r ng: các kh i bư u • Ph u tr c t i tràng trái: các bư u • Các kh i bư u dù ph u tr c t o n dùng i tràng ngang và i tràng xu ng và i tràng gi a) thư ng i tràng ngang nhưng các ph u thu t viên không yên tâm vì lo mi ng n i ru t b căng và m ch máu nuôi không g n toàn b i tràng sigma i tràng góc lách có nhi u l a ch n M c i tràng ngang (c t c t m ch máu i u tr carcinôm i tràng góc gan i tràng. .. u tr carcinôm i tràng làm tăng nguy cơ t vong có ý nghĩa [35] 1.2.3.5 Hóa tr h tr carcinôm Quy t i tràng giai o n II nh hoá tr h tr cho b nh nhân carcinôm i tràng giai o n II nên ư c cá nhân hóa, k t h p xem xét các y u t tiên lư ng, hi u qu và c tính, l a ch n tuỳ thu c ý ki n c a b nh nhân [22],[61],[108],[115] M t phân tích h u ki m chia ng u nhiên b nh nhân carcinôm i tràng giai o n II ho c III. .. tuy n, xu t phát t l p bi u mô i tràng, s còn l i là carcinoid, sarcôm cơ trơn hay lymphôm Theo phân lo i c a WHO, có nhi u lo i carcinôm i tr c tràng như carcinôm tuy n, carcinôm tuy n ti t nh y, carcinôm t bào nh n, carcinôm t bào nh , carcinôm t bào gai, carcinôm t bào gai tuy n, carcinôm d ng tu và carcinôm không bi t hoá Carcinôm d ng nh y thư ng x y ra b nh nhân tr và có tiên lư ng x u hơn [144]... n ngày nay ã thay và ch ăn u ng nên các th ng kê m i nh t cho th y xu t i nhi u v l i s ng carcinôm i tr c tràng t i nư c này ã gia tăng [3],[4] 1.1.2 Gi i ph u h c i tr c tràng hình ch U ngư c vây quanh ru t non t ph i sang trái g m có: manh tràng và ru t th a, i tràng góc lách, i tràng ph i, i tràng trái, i tr c tràng dài t 1,4 i tràng góc gan, i tràng ngang, i tràng sigma, tr c tràng, ng h u môn... p thu n vào năm 1996 ( u tiên là Pháp) và FDA M ch p nh n vào năm 2002 Oxaliplatin là thu c thu c nhóm platinum duy nh t có tác d ng trên carcinôm i tràng, ư c s d ng ph i h p v i Fluoropyrimidine [60] FOLFOX Nghiên c u MOSAIC trên 2.246 b nh nhân carcinôm II và III i tràng giai o n ánh giá hi u qu c a hoá tr h tr FOLFOX4 so v i 5-FU - Leucovorin [17],[40] B nh nhân giai o n III nhóm 5-FU - Leucovorin