4.2.3.1 Độc tính huyết học Bảng 4.4: Độc tính bạch cầu hạt độ 3, 4 so với nghiên cứu khác Nghiên cứu Nhóm có Oxaliplatin MOSAIC [17] NSABP C-07 [160] NO 16968 [69] Nghiên cứu này 40,6% 2,2% 9% 1,8%
Tỉ lệ giảm bạch cầu hạt trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn những nghiên cứu trên có thể do số lượng bệnh nhân của chúng tôi thấp hơn và > 90% bệnh nhân được hóa trị hỗ trợ có KPS từ 80 trở lên. Ngoài ra, có thể do chúng tôi chưa thực hiện xét nghiệm công thức máu vào thời điểm giảm bạch cầu thấp nhất.
Độc tính của 5-FU thay đổi tùy vào cách sử dụng. Với phác đồ tiêm tĩnh mạch nhanh 5 ngày liên tiếp mỗi 4 tuần, độc tính giảm bạch cầu và viêm miệng thường gặp nhất trong khi tiêu chảy lại thường gặp khi dùng phác đồ tiêm tĩnh mạch nhanh hàng tuần. Cách truyền tĩnh mạch chậm liên tục ít gây độc tính huyết học và tiêu hóa nhưng lại gây hội chứng bàn tay - bàn chân. Truyền tĩnh mạch chậm liên tục có hiệu quả tăng hơn tuy không nhiều so với tiêm tĩnh mạch nhanh.
Nghiên cứu INT 0153 trên 1078 bệnh nhân carcinôm đại tràng cho thấy truyền 5-FU kéo dài không làm tăng hiệu quả so với tiêm tĩnh mạch nhanh và có độc tính nhiều hơn [16].
Một thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên trên 421 bệnh nhân ở Đức, cho thấy truyền tĩnh mạch chậm liên tục 5-FU - LV có hiệu quả cao nhất, phác đồ Mayo cho độc tính viêm miệng và giảm bạch cầu hạt nhiều nhất [27].
4.2.3.2 Độc tính tiêu hóa
Bảng 4.5: Độc tính tiêu hoá độ 3, 4 so với nghiên cứu khác
Nhóm có Oxaliplatin (%) Độc tính
MOSAIC NSABP C-07 Nghiên cứu này Tiêu chảy Nôn ói Dịứng 10,8 5,9 3 38 12,7 3,6 5,1 11,5
Tỉ lệ tiêu chảy độ 3, 4 trong nghiên cứu này là 3,6% (Bảng 3.11) thấp hơn so với các nghiên cứu khác, có thể do số bệnh nhân trong nghiên cứu này thấp hơn. Theo tác giả Wolmark, tiêu chảy thường gặp hơn khi sử dụng phác đồ có Leucovorin liều cao [159].
Tỉ lệ bệnh nhân bị nôn ói do hóa trị trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với nghiên cứu MOSAIC. Đây là điều gây nhiều lo lắng cho bệnh nhân đặc biệt là những bệnh nhân ngoại trú ở tỉnh xa. Việc xử trí chủ yếu là bù nước, điện giải và dùng thuốc chống nôn.
Tỉ lệ dị ứng thuốc Oxaliplatin trong nghiên cứu của chúng tôi là 11,5%, cao hơn nghiên cứu MOSAIC. Điều này có thể do bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt về cơ địa, là người châu Á so với bệnh nhân trong các nghiên cứu khác tại các nước Âu, Mỹ.
4.2.3.3 Độc tính thần kinh:
Bảng 4.6: Độc tính thần kinh ngoại biên độ 3, 4 so với nghiên cứu khác
Độc tính thần kinh ngoại biên độ 3-4 (%) Nhóm có Oxaliplatin Nghiên cứu Trong điều trị Sau 18 tháng MOSAIC [17] NSABP C-07 [160] NO 16968 [69] Nghiên cứu này 12,4 8,4 11 17 0,5 0,2 1 1
Tỉ lệ độc tính thần kinh ngoại biên trong nghiên cứu của chúng tôi là 17% trong nhóm có Oxaliplatin, tương tự nghiên cứu MOSAIC và cao hơn 2 nghiên cứu còn lại. Điều này có liên quan đến liều Oxaliplatin tích luỹ. Độc tính thần kinh cảm giác tích lũy thường xuất hiện trong 10 - 15% bệnh nhân ở liều tích lũy 780 - 850 mg/m2 [26],[39]. Trong nghiên cứu NSABP C-07 [93],[160], liều tích luỹ của Oxaliplatin thấp hơn trong nghiên cứu MOSAIC (9 chu kỳ liều 85 mg/m2 so với 12 chu kỳ 85 mg/m2 ). Độc tính thần kinh do Oxaliplatin có thể hồi phục. Sau 18 tháng theo dõi, chỉ còn 1% có độc tính thần kinh độ 3. Tuy vậy, vẫn còn một số bệnh nhân còn độc tính thần kinh kéo dài gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Các phương pháp điều trị hoặc phòng ngừa độc tính thần kinh gây ra do Oxaliplatin tập trung quanh 2 khái niệm chính: chỉnh liều thuốc và sử dụng các tác nhân điều hòa thần kinh, nhưng việc hướng dẫn bệnh nhân và người chăm sóc là vô cùng quan trọng [57],[64],[156],[162].
Với nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ FOLFOX4, lúc đầu độc tính thần kinh là triệu chứng tê, châm chích ở bàn tay, chân; khó chịu ở bàn tay, đau ở bàn tay, chân do lạnh và cảm giác yếu toàn thân. Với một số bệnh nhân, sau ít nhất 18 tháng điều trị, độc tính thần kinh chủ yếu ở chân. Đa số các bệnh nhân có độc
tính thần kinh cảm giác nhiều hơn vận động; hầu hết ở độ 1 - 2, 8,4% ở nhóm FOLFOX4. 68% trong nhóm FOLFOX có độc tính thần kinh trong lần đánh giá đầu tiên (theo tiêu chuẩn NCI). Thời gian để giải quyết triệu chứng trong nhóm FOLFOX4 kéo dài hơn có ý nghĩa so với nhóm LV5FU2, một số ít trường hợp vẫn còn độc tính thần kinh sau 2 năm.
Các kết quả từ các nghiên cứu trước đây không thống nhất về khả năng phục hồi của độc tính thần kinh do Oxaliplatin. Trong một nghiên cứu ở châu Âu, tại thời điểm trung vị theo dõi 27,7 tháng; 74% bệnh nhân có độc tính thần kinh độ 3 có thể phục hồi [39]. Trong nghiên cứu MOSAIC, 0,5% bệnh nhân trong nhóm Oxaliplatin có độc tính thần kinh độ 3 ở thời điểm 18 tháng. Dựa vào kết quả của nghiên cứu MOSAIC, người ta cho rằng độc tính thần kinh do Oxaliplatin có thể phục hồi. Trong những năm gần đây, người ta đã phân biệt rõ độc tính thần kinh cấp và mạn tính. Độc tính thần kinh cấp do tăng tính kích thích đến thần kinh cảm giác và vận động, thường do tiếp xúc với lạnh; trong khi độc tính thần kinh mạn có liên quan đến liều tích luỹ, kéo dài và thường ảnh hưởng đến thần kinh cảm giác [64].
Hoá trị phác đồ có Oxaliplatin được sử dụng rộng rãi trong điều trị carcinôm đại tràng tiến xa, và ngày nay được xem như phác đồ tiêu chuẩn cho hoá trị hỗ trợ. Độc tính thần kinh do Oxaliplatin là một độc tính quan trọng, có thể gây mất chức năng và làm giới hạn số chu kỳđiều trị. Các độc tính muộn của nó có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Cần xem xét khả năng phục hồi độc tính thần kinh do Oxaliplatin, trong đó hiệu quả điều trị phải cao hơn nguy cơ có các độc tính không chấp nhận được.
4.2.3.4 Độc tính theo tuổi:
Tuổi là một yếu tố nguy cơ chính của carcinôm đại tràng [15]. Trung vị tuổi lúc chẩn đoán là 71 tuổi. Gần 70% các trường hợp phát hiện bệnh trên 65 tuổi; 40% ≥ 75 tuổi. Theo cục điều tra dân số Mỹ, dự đoán đến 2030 số lượng
người Mỹ trên 65 tuổi sẽ gấp đôi [124]. Ngày nay, bệnh nhân lớn tuổi càng được chỉđịnh hoá trị hỗ trợ do các lợi ích của hoá trị tăng.
. Chọn điểm cắt tuổi ở bệnh nhân carcinôm đại tràng
Trong 2 thập niên vừa qua, hầu hết các nghiên cứu hoá trị hỗ trợ bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II, III khi phân tầng theo tuổi đều chọn điểm cắt trong khoảng 60-70 tuổi.
Tuổi bệnh nhân carcinôm đại tràng ở thời điểm chẩn đoán có liên quan nghịch với sống còn. Nhóm bệnh nhân trẻ có tiên lượng tốt hơn, và giới không có ảnh hưởng lên sống còn. Trong một phân tích hồi cứu, gần 50% bệnh nhân tuổi ≥ 65, và 42% là nữ [88].
Trong các nghiên cứu gần đây, có nhiều lý do để chọn điểm cắt 65 tuổi khi phân tích so sánh nhóm bệnh nhân carcinôm đại tràng trẻ và lớn tuổi. Các nghiên cứu trước đó có điểm cắt trong khoảng này, trung vị là 65 tuổi. Một phân tích khác so sánh 3 nhóm tuổi: < 65, 65 -75, > 75 tuổi. Tuy nhiên, chỉ có 19 bệnh nhân > 75 tuổi, làm kết quả phân tích thống kê của nhóm này không đủ mạnh và không đủ tin cậy. Hơn nữa, nhóm bệnh nhân > 75 tuổi có sống còn không bệnh, sống còn toàn bộ, độc tính, CEA, giai đoạn bệnh, loại phẫu trị, độ mô học của bướu, tình trạng hạch và phác đồ hoá trị tương tự nhóm bệnh nhân trẻ. Tuổi không phải là yếu tố tiên đoán kết quả sống còn [89],[163],[164],[168].
Bảng 4.7: Điểm cắt (tuổi) bệnh nhân trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Số bệnh nhân
Điểm cắt (tuổi) Phác đồ Liên quan giữa tuổi – sống còn (p) Wolmark & cs (NSABP C-01) GITSG Laurie & CS Wolmark & cs Moertel & cs IMPACT Newland & cs (Australia) O’Connnel &cs (NCCTG) Wang & cs (Taiwan) Wolmark & cs (NSABP C-04) IMPACT – B2 Elaleh & cs (Australia) QUASAR Collaborative Group 1166 621 401 1081 929 1526 579 317 218 2151 1016 656 4927 < 60, ≥ 60 < 50, 51-70, >70 < 65, ≥ 65 < 60, ≥ 60 < 61, ≥ 61 < 65, ≥ 65 < 75, ≥ 75 <64, ≥ 64 < 60, ≥ 60 < 60, ≥ 60 < 60, ≥60 < 60, ≥ 60 < 50, 50 -69, ≥ 70 BCG, MOF BCG, 5FU- semustine FU/Lev, LEV MOF, FU/LV FU/LEV, LEV, OBS FU/LV FU/LV FU/LV, OBS FU FU/LV, FU/LEV, FU/LV/LEV FU/LV, OBS FU/LEV FU/LV Không ghi nhận Không ghi nhận 0,21 0,92 0,065 0,039 < 0,001 Không ghi nhận 0,979 < 0,05 0,12 Không ghi nhận 0.07
Theo bảng 3.13, các độc tính của hoá trị hỗ trợ theo 2 nhóm phác đồ cho thấy đa số không có sự khác biệt về độc tính giữa 2 nhóm bệnh nhân < 65 và ≥ 65 tuổi. Tuy nhiên, ở nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ FOLFOX, tỉ lệ giảm bạch cầu và tiêu chảy cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân ≥ 65 tuổi.
Các bệnh nhân carcinôm đại tràng lớn tuổi giai đoạn III ít có khuynh hướng được dùng phác đồ có Oxaliplatin so với nhóm trẻ hơn [17],[63]. Tuy nhiên, ở nhóm lớn tuổi, hiệu quả và an toàn của phác đồ có Oxaliplatin chưa rõ ràng.
Đã có một phân tích gộp từ 4 nghiên cứu trên 1567 bệnh nhân hoá trị phác đồ FOLFOX hỗ trợ sau phẫu trị tận gốc hoặc di căn (có 16% bệnh nhân ≥ 70 tuổi) [88]. Mặc dù nhóm bệnh nhân ≥ 70 tuổi có xuất độ giảm bạch cầu nặng so với nhóm < 70 tuổi (49% so với 43%) và giảm tiểu cầu (5% so với 2%) cao hơn có ý nghĩa; độc tính khác và tỉ lệ tử vong trong vòng 60 ngày bắt đầu điều trị liên quan đến tuổi không có sự khác biệt. Trong phân tích này, MOSAIC là nghiên cứu hoá trị hỗ trợ duy nhất; lợi ích sống còn không bệnh của nhóm 70 -75 tuổi dùng oxaliplatin cũng tương tự như bệnh nhân trẻ. Nghiên cứu NO 16968, đánh giá hiệu quả của XELOX so với tiêm tĩnh mạch nhanh 5-FU/LV trong hoá trị hỗ trợ bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III lớn tuổi cũng cho thấy có lợi ích của oxaliplatin [69].
Khi phân tầng theo tuổi, sống còn không bệnh của nhóm bệnh nhân lớn tuổi sử dụng oxaliplatin không khác biệt với nhóm 5FU/LV tiêm tĩnh mạch nhanh. HR cho sống còn không bệnh 3 năm ở bệnh nhân ≤ 70 tuổi là 0,79 (CI 95% 0,66 – 0,94), ưu thế hơn cho nhóm XELOX. Ở nhóm > 70 tuổi, HR là 0,87; (CI 95% 0,63 – 1,18).
Nhóm bệnh nhân lớn tuổi có lợi ích của hoá trị hỗ trợ tương tự như bệnh nhân trẻ cùng mức độ nguy cơ. Độc tính của 5-FU trong nhóm lớn tuổi phụ thuộc nhiều vào lịch hoá trị, giới và ECOG hơn là tuổi. Tuổi không phải là một yếu tố làm giảm lợi ích của phác đồ có oxaliplatin. FOLFOX nên được cân nhắc sử dụng ở nhóm lớn tuổi có thể trạng và chức năng cơ quan tốt.
Những bằng chứng từ các nghiên cứu cho thấy đối với bệnh nhân lớn tuổi, việc kết hợp phác đồ có 5-FU với các tác nhân mới không chỉ có hiệu quả mà còn an toàn. Tuy nhiên, các bác sĩ cần xác định những bệnh nhân lớn tuổi nào
thích hơp cho hoá trị. Cần ước tính tuổi thọ dựa vào tuổi, các bệnh lý đi kèm và tình trạng chức năng các cơ quan. Nên đánh giá khả năng có thể xảy ra các độc tính của các phác đồ. Có ít nhất 2 Website góp phần quyết định điều trị cho từng cá thể bệnh nhân [9],[104].
4.2.3.5 Ảnh hưởng độc tính
Không có trường hợp nào tử vong do độc tính huyết học.
27,7% bệnh nhân trong nhóm FOLFOX4 bị trì hoãn hóa trị do giảm tế bào máu, tăng men gan.
Có 18 lượt độc tính huyết học trên bạch cầu hạt phải điều trị bằng thuốc kích thích tuỷ và kháng sinh.
Tuy nhiên, không có vai trò của việc dự phòng nguyên phát với tác nhân kích thích tủy. Các hướng dẫn của ASCO về việc điều trị dự phòng nguyên phát với những tác nhân kích thích tủy chỉ cho những phác đồ hóa trị có nguy cơ giảm bạch cầu gây sốt ≥ 20%. Không có phác đồ hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng nào đáp ứng được tiêu chuẩn này [110].
Nghiên cứu MOSAIC cho thấy tỉ lệ tử vong liên quan đến điều trị trong vòng 28 ngày từ liều điều trị cuối cùng của phác đồ là 0,5% [17]; tỉ lệ này trong nghiên cứu NO 16968 và NSABP C-07 là 1% trong vòng 60 ngày sau điều trị [69],[160].
Nhìn chung việc sử dụng phác đồ FOLFOX khi hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng tương đối an toàn cho bệnh nhân; các độc tính đều có thể kiểm soát được.