• Hóa trị hỗ trợ có 5-FU:
5-FU và Leucovorin tạo thành một phức hợp tam nguyên bền vững với thymidylate synthetase, làm kéo dài việc ức chế men này do 5-FU [54],[81],[114],[115],[158].
Có 3 nghiên cứu dùng 5-FU - Leucovorin là phác đồ tiêu chuẩn. Nghiên cứu NSABP C-03, NCCTG, IMPACT cho thấy hoá trị hỗ trợ làm giảm tử vong 22%. Trong phân tích phân nhóm, lợi ích này chỉ giới hạn ở nhóm có hạch di căn [81], [113],[131].
Cách truyền 5-FU - leucovorin:
Truyền liên tục so với tiêm tĩnh mạch nhanh 5FU: [29],[33],[119]
Nhóm 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục có hiệu quả cao hơn, tác dụng phụ ít hơn so với nhóm 5-FU - Leucovorin tiêm tĩnh mạch nhanh.
Một nghiên cứu so sánh phác đồ Mayo 24 tuần so với 5-FU đơn chất liên tục 12 tuần. Nhóm dùng 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục có sống còn không tái phát (73% so với 67%, p=0,1) và sống còn toàn bộ cao hơn (76% so với 72%, p=0,08). Phác đồ này ít gây tiêu chảy, viêm niêm mạc, buồn nôn, nôn và giảm bạch cầu hạt [33].
Truyền tĩnh mạch liên tục 5-FU - Leucovorin thời gian ngắn:
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 905 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III sau phẫu thuật tận gốc, bệnh nhân sử dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục 5-FU - Leucovorin thời gian ngắn (phác đồ de Gramont) có khả năng dung nạp tốt hơn so với phác đồ 5FU tiêm tĩnh mạch nhanh kết hợp liều cao Leucovorin. Tại thời điểm trung vị theo dõi 6 năm, sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ giữa 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa [16].
Liều Leucovorin:
Nhiều nghiên cứu chứng minh 5-FU kết hợp liều cao Leucovorin (500 mg/m2) có hiệu quả tương đương với liều thấp (20 mg/m2) [42], [113], [114], [119],[123]. Trong nghiên cứu INT 0089 trên 3579 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 4 nhóm: 12 tháng 5-FU - Levamisol; 6 - 8 tháng phác đồ Mayo, 4 chu kỳ 5-FU - Leucovorin liều cao hàng tuần (Roswell Park); hoặc 5-FU - Levamisol kết hợp liều thấp Leucovorin. Không có sự khác biệt có ý nghĩa về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ giữa các nhóm [42],[119],[123],[158].
Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy phác đồ Mayo có độc tính cao (đặc biệt là tiêu chảy) ở những bệnh nhân nữ nhiều hơn so với nam; ở bệnh nhân lớn tuổi nhiều hơn so với trẻ tuổi [123].
Thời gian điều trị:
Có ít nhất 3 nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy sử dụng 5-FU -Leucovorin 12 tháng không làm tăng thêm lợi ích so với 6 - 8 tháng [42],[113].
• Hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin:
Oxaliplatin được giáo sư Yoshinori Kidani, đại học Nagoya City tìm ra vào năm 1976, được cấp bằng sáng chế U.S. Patent 4.169.846 vào năm 1979.
Oxaliplatin được đưa ra cấp phép cho Debiopharm và sử dụng điều trị carcinôm
đại trực tràng. Debio cấp phép cho Sanofi - Aventis vào 1994. Oxaliplatin được châu Âu chấp thuận vào năm 1996 (đầu tiên là ở Pháp) và FDA Mỹ chấp nhận vào năm 2002.
Oxaliplatin là thuốc thuộc nhóm platinum duy nhất có tác dụng trên carcinôm đại tràng, được sử dụng phối hợp với Fluoropyrimidine [60].
FOLFOX
Nghiên cứu MOSAIC trên 2.246 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II và III để đánh giá hiệu quả của hoá trị hỗ trợ FOLFOX4 so với 5-FU - Leucovorin [17],[40]. Bệnh nhân giai đoạn III ở nhóm 5-FU - Leucovorin có sống còn không bệnh 5 năm là 58,9% thấp hơn nhóm FOLFOX4 (66,4%) (p=0,005). Ở thời điểm 6 năm, nhóm FOLFOX4 có sống còn toàn bộ cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 5-FU - Leucovorin (72,9% so với 68,7%, HR=0,80, CI 95% 0,65-0,97, p=0,023) [40]. 92% bệnh nhân nhóm FOLFOX4 có độc tính thần kinh ngoại biên. Tỉ lệ độc tính độ 3 là 12,4% ở nhóm FOLFOX4 và chỉ 0,2% ở nhóm 5-FU - Leucovorin, đa số các trường hợp phục hồi dần [17]. Nhóm FOLFOX4 thường có tỉ lệ giảm bạch cầu có sốt (1,8% so với 0,2%) và tiêu chảy độ 3,4 (10,8 so với 6,6%) hơn so với nhóm 5-FU - Leucovorin [17]. FOLFOX được khuyến cáo trong điều trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III.
FLOX
Nghiên cứu pha III (NSAPB C-07) đánh giá hiệu quả của FLOX trong hoá trị hỗ trợ 2.047 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III [93]. Tỉ lệ sống còn không bệnh 4 năm là 73,2% ở nhóm FLOX và 67% ở nhóm 5-FU - Leucovorin (HR 0,81; CI 95% 0,69-0,94, p=0,005) [93]. Ở thời điểm trung vị theo dõi 7 năm, lợi ích sống còn không bệnh của FLOX được duy trì (p=0,0017) [93]. Tuy nhiên, sống còn toàn bộ không khác biệt giữa 2 nhóm (HR 0,88; CI 95% 0,74-1,05; p=0,1428). Sống còn sau khi tái phát ở nhóm dùng oxaliplatin
thấp hơn (HR 1,20, CI 95% 1,00-1,43, p=0,0497) [93]. Độc tính thần kinh độ 3, tiêu chảy và mất nước ở nhóm FLOX cao hơn so với 5-FU - Leucovorin. 38% và 32% bệnh nhân tiêu chảy độ 3,4 khi dùng FLOX và tiêm tĩnh mạch nhanh 5FU - Leucovorin (p=0,003) [93].
Vì những lý do trên, trong hướng dẫn điều trị NCCN, phác đồ FOLFOX được khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III hơn là 5-FU - Leucovorin hoặc Capecitabine [110].
• Hóa trị Fluoropyrimidine uống:
Có 2 thuốc thuộc nhóm Fluoropyrimidine uống: Capecitabine và UFT, cung cấp thêm chọn lựa điều trị và thuận tiện hơn [31].
Capecitabine được hấp thu nguyên vẹn qua thành ruột, biến đổi thành 5- FU qua 3 phản ứng enzym liên tiếp. Thymidylate phosphorylase là enzym cuối, có nồng độ tại bướu cao hơn so với mô lành; làm tăng tính chọn lọc ở tế bào bướu và dung nạp tốt hơn.
UFT là sự kết hợp florafur và uracil theo tỉ lệ 4:1. Uracil ức chế cạnh tranh với chất thoái biến của 5-FU. UFT được sử dụng rộng rãi tại châu Âu và Á [95],[166].
Capecitabine và CapeOx:
Capecitabine đơn chất khi điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III cho thấy ít nhất tương đương về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ so với phác đồ tiêm tĩnh mạch nhanh 5-FU - Leucovorin; HR 0,87 (CI 95% 0,75-1,00, p<0,001) và 0,84 (CI 95% 0,69-1,01; p=0,07) [151]. Hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với Capecitabine kết hợp Oxaliplatin (CapeOx) có sống còn không bệnh 3 năm tăng so với 5-FU - Leucovorin (66,5% so với 70,9%) [69],[138]. Trong nghiên cứu AVANT, hiệu quả của CapeOx tương tự như FOLFOX, nhưng có độc tính nhiều hơn.
CapeOx ít gây tiêu chảy và rụng tóc nhưng có độc tính thần kinh, nôn ói, và hội chứng bàn tay - bàn chân nhiều hơn nhóm 5-FU - Leucovorin tiêm tĩnh
mạch nhanh [69]. So với phác đồ Mayo, CapeOx có độc tính huyết học độ 3, 4 ít hơn nhưng độc tính tiêu hoá độ 3, 4 cao hơn.
• Các phác đồ không được khuyến cáo:
Irinotecan:
Các dữ liệu cho thấy sử dụng phác đồ có Irinotecan trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III không hiệu quả [125],[152].
Nghiên cứu CALGB 89803 trên bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III dùng irinotecan kết hợp với 5-FU - Leucovorin tiêm tĩnh mạch nhanh (phác đồ IFL) so với 5FU - Leucovorin [132]. Sống còn không bệnh (p=0,74) và sống còn toàn bộ (p=0,84) không cải thiện. Nhóm IFL có tỉ lệ giảm bạch cầu, sốt do giảm bạch cầu và tử vong cao hơn [130]. Nghiên cứu ngẫu nhiên pha III trên bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II/III so sánh tiêm tĩnh mạch nhanh 5-FU - Leucovorin so với IFL có kết quả tương tự [116].
Nghiên cứu ACCORD trên 400 bệnh nhân giai đoạn III hoặc II có tắc nghẽn hoặc thủng được phân nhóm ngẫu nhiên dùng phác đồ IFL hoặc 5-FU - Leucovorin. Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ 3 năm khi dùng FOLFIRI không cải thiện [165]. Tuy nhiên, có sự mất cân bằng về yếu tố tiên lượng giữa các nhóm làm cho kết quả trong nhóm Irinotecan có thể xấu hơn.
Bevacizumab:
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng có vai trò quan trọng trong sự sinh mạch của bướu, ngăn chặn hoạt động của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF).
Nghiên cứu NSABP C-08 trên những bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III so sánh 6 tháng sử dụng FOLFOX6 biến đổi hoặc FOLFOX6 biến đổi và Bevacizumab; cho thấy sống còn không bệnh 3 năm không tăng (HR 0,89, CI 95% 0,76-1,04 ; p=0,15)[13]. Nghiên cứu AVANT pha III với thiết kế nghiên cứu tương tự cũng thất bại trong việc đánh giá lợi ích của Bevacizumab
trong hoá trị hỗ trợ. Do đó, không có vai trò Bevacizumab trong hoá trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III [20].
Cetuximab và Panitumumab:
Cetuximab và Panitumumab là những kháng thể đơn dòng kháng trực tiếp EGFR. Panitumumab là một kháng thể đơn dòng hoàn toàn từ người, Cetuximab là kháng thể đơn dòng hỗn hợp. Gần đây, có các nghiên cứu sử dụng Cetuximab và Panitumumab kết hợp với FOLFIRI và FOLFOX trong điều trị carcinôm đại tràng di căn [12].
Nghiên cứu pha III N0147 kết hợp Cetuximab với FOLFOX trong hoá trị hỗ trợ cacinôm đại tràng giai đoạn III. Ở những bệnh nhân có K- ras hoang dã, cetuximab không làm tăng lợi ích và làm tăng các độc tính độ 3,4 [12]. Bệnh nhân K - ras đột biến khi điều trị Cetuximab có sống còn không bệnh thấp hơn nhóm FOLFOX; tăng độc tính độ 3, 4. Do đó, Cetuximab không có vai trò trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng.