Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh vai trò của hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao trong việc tăng tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn t
Trang 1LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi Các số liệu, kết quả ghi trong luận văn này là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất
kỳ cơng trình nào khác
PHAN THỊ HỒNG ĐỨC
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP Hồ Chí Minh – Năm 2015
Trang 2BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Trang 3LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả ghi trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất
kỳ công trình nào khác
PHAN THỊ HỒNG ĐỨC
Trang 4MỤC LỤC
Trang phụ bìa Trang
Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt
Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh Danh mục các bảng, các biểu đồ, các hình MỞ ĐẦU 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Một vài đặc điểm bệnh lý 3
1.2 Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán 8
1.3 Điều trị 11
1.3.1 Phẫu trị 11
1.3.2 Hóa trị 12
1.3.2.1 Các sự kiện lịch sử 12
1.3.2.2 Chỉ định hoá trị hỗ trợ 12
1.3.2.3 Các kết cục chính cho các thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ 13
1.3.2.4 Thời điểm hoá trị hỗ trợ 14
1.2.3.5 Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II 14
1.3.2.6 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ 15
1.3.2.7 Hóa xạ trị hỗ trợ 20
1.3.2.8 Liệu pháp tại vùng trực tiếp tại gan 20
1.4 Độc tính thần kinh của oxaliplatin 21
1.4.1 Phân loại độc tính thần kinh do Oxaliplatin 22
1.4.2 Sinh bệnh học 23
1.4.3 Xử trí độc tính thần kinh do Oxaliplatin 24
Trang 51.5 Hóa trị hỗ trợ bệnh nhân carcinôm đại tràng lớn tuổi 28
Chương 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33
2.1.1 Tiêu chuẩn thu nhận 33
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 34
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34
2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 34
2.2.3 Quy trình nghiên cứu 35
2.2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 39
2.2.5 Các biến số nghiên cứu 40
2.2.6 Xử lý số liệu 47
2.2.7 Y đức trong nghiên cứu 48
CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49
3.1 Đặc điểm nhóm khảo sát 49
3.1.1 Một số đặc điểm chung của nhóm khảo sát 49
3.1.2 Điều trị 51
3.1.2.1 Phẫu trị 51
3.1.2.1 Hoá trị 51
3.1.3 Theo dõi 53
3.1.4 Tái phát và/hoặc di căn 53
3.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ FOLFOX4 55
3.2.1 Sống còn không bệnh 55
3.2.2 Sống còn toàn bộ 56
3.2.3 Độc tính hoá trị hỗ trợ 57
3.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu tố tiên lượng 60
Trang 63.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng 60
3.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng 66
CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN 72
4.1 Đặc điểm nhóm khảo sát 72
4.1.1 Một số đặc điểm của nhóm khảo sát 72
4.1.2 Điều trị 72
4.1.3 Theo dõi 75
4.1.4 Tái phát 75
4.2 Kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ FOLFOX4 77
4.2.1 Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 77
4.2.2 Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 77
4.2.3 Một số độc tính trong hóa trị hỗ trợ 78
4.3 Tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ với một số yếu tố tiên lượng 85
4.3.1 Sống còn không bệnh theo một số yếu tố tiên lượng 85
4.3.2 Sống còn toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng 92
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 97
KẾT LUẬN 98
KIẾN NGHỊ 99 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
1 Phiếu ghi nhận thông tin
2 Thư ngỏ
3 Các phác đồ hoá trị
4 Một số bảng biểu
Trang 75 Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai
đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin
5 Danh sách các bác sĩ tham gia hoá trị bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin – 5-Fluorouracil – Leucovorin
6 Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu
7 Danh sách bệnh nhân
8 Chấp thuận của Hội Đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại Học
Y Dược TP HCM
Trang 8DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG ANH
ACCENT the Adjuvant Colon Cancer Endpoints (kết cục điều trị hỗ trợ ung
thư đại tràng ADL Activities of Daily Living (Các hoạt động sống hàng ngày)
AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome (Hội chứng suy giảm miễn
dịch mắc phải) AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban hợp tác phòng chống
ung thư Mỹ) ALT Alanin transaminase
ASCO American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội Ung thư Mỹ) AST Aspartat transaminase
BCG Bacille - Calmette - Guerin
CALGB Cancer and Leukemia Group B
CapeOx Capecitabine - oxaliplatin
CCI Charlson comorbidity index (Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson)
CEA Carcinoembryonic Antigen
CI Confidence interval (Khoảng tin cậy)
CT Computerized Tomography (Chụp cắt lớp điện toán)
DCC gene Deleted in Colon Cancer gene
DNA Deoxyribose Nucleotide Acid
dMMR defective Mismatch Repair (Sửa chữa ghép cặp sai khiếm khuyết)
Trang 9ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm họp tác nghiên cứu
Ung thư miền Đông Nước Mỹ) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng
biểu mô) EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Tổ chức
nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu) FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực
phẩm) FOLFIRI 5Fluorouracil – Leucovorin - Irinotecan
FOLFOX 5Fluorouracil – Leucovorin - Oxaliplatin
5FU - LV 5 Fluorouracil – Leucovorin
HR Hazard ratio (Chỉ số nguy hại)
IADL Instrumental Activities of Daily Living
IMPACT International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
INT Intergroup Trial
INTACC Italian National Intergroup of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer
IS Intergroup study
KPS Karnofsky Performance Status (chỉ số thể trang cơ thể Karnofsky) MMR Mismatch Repair (sửa chữa ghép cặp sai)
MOSAIC the Multi - center International Study of Oxapliplatin/5 -
Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon cancer MOF Methyl – CCNU + Vincristin + Fluorouracil
Trang 10MSI Microsatellite instability (Mất ổn định vi vệ tinh)
MSI-H Microsatellite Instability – high (Mất ổn định vi vệ tinh cao)
MSI-L Microsatellite Instability – low (Mất ổn định vi vệ tinh thấp)
MSS Microsatellite Stable (Ổn định vi vệ tinh)
NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc
gia Mỹ) NCCTG North Central Cancer Treatment Group (Nhóm nghiên cứu ung thư
do NCI bảo trợ) NCI National Cancer Institute (Viện Ung thư quốc gia Mỹ)
NIH National Institute of Health (Viện y tế quốc gia Mỹ)
NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
PETACC Pan - European Trial in Adjuvant Colon Cancer
QUASAR Quick And Simple And Reliable
SEER Surveillance Epidemiology and End Result
SGOT serum Glutamat oxaloacetat transaminase
SGPT serum Glutamat pyruvat transaminase
TNM Tumor – Node – Metastases (Bướu – Hạch – Di căn)
UGT1A1 UDP Glucuronosyl Transferase 1A1
UICC Union for International Cancer Control (Hiệp hội quốc tế
phòng chống ung thư) VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô
mạch máu)
Trang 11WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
X - ACT Capecitabine (Xeloda) vs bolus 5FU/Leucovorin as Adjuvant
Chemotherapy for Colon cancer XELOX Xeloda - Oxaliplatin
Trang 12BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT ANH
Chết tế bào tự nhiên Apoptosis
Hội chứng bàn tay- bàn chân Hand - foot syndrome
Mất ổn định của vi vệ tinh Microsatellite instability
Sống còn không bệnh Disease free survival
Sống còn không bệnh tiến triển Progressive Free Survival
Sống còn toàn bộ Overall Survival
Tiêm tĩnh mạch nhanh Bolus
Truyền tĩnh mạch liên tục Continuous Insfusion
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô Epidermal Growth Factor Receptor
Xạ trị điều biến cường độ Intensity- Modulated Radiotherapy
Xạ trị trong lúc mổ Intraoperative Radiotherapy
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Vascular Endothelial Growth Factor
Trang 13DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng 7
Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002 8
Bảng 2.3: Phân loại biến số 40
Bảng 2.4: Thang điểm KPS 43
Bảng 2.5: Phân độ độc tính thần kinh 44
Bảng 2.6: Phân độ độc tính huyết học-tiêu hoá- dị ứng 45
Bảng 3.1: Một số đặc điểm dịch tễ học 49
Bảng 3.2: Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50
Bảng 3.3: Một số đặc điểm phẫu trị 51
Bảng 3.4: Số chu kỳ hoá trị hỗ trợ 52
Bảng 3.5: Thời gian theo dõi của nhóm hoá trị hỗ trợ 53
Bảng 3.6: Tái phát và/ hoặc di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ 53
Bảng 3.7: Vị trí di căn 54
Bảng 3.8: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 55
Bảng 3.9: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 56
Bảng 3.10: Trì hoãn hoá trị do độc tính hoá trị hỗ trợ 57
Bảng 3.11: Phân độ độc tính hoá trị hỗ trợ 57
Bảng 3.12: Độc tính thần kinh cảm giác tích luỹ trong nhóm FOLFOX 58
Bảng 3.13: Phân tích độc tính theo tuổi 59
Bảng 3.14: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm dịch tễ học 60
Bảng 3.15: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm lâm sàng 60
Bảng 3.16: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm bệnh học 61
Bảng 3.17: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm cận lâm sàng 63
Bảng 3.18: Sống còn không bệnh theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị 65
Bảng 3.19: Sống còn không bệnh theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ 65
Trang 14Bảng 3.20: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn
không bệnh 66
Bảng 3.21: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm dịch tễ học 66
Bảng 3.22: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm lâm sàng 67
Bảng 3.23: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm bệnh học 68
Bảng 3.24: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm cận lâm sàng 69
Bảng 3.25: Sống còn toàn bộ theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị 70
Bảng 3.26: Sống còn toàn bộ theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ 71
Bảng 3.27: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn toàn bộ 71
Bảng 4.1: Tỉ lệ tái phát so với các tác giả khác 76
Bảng 4.2: Sống còn không bệnh 5 năm so với các nghiên cứu khác 77
Bảng 4.3: Sống còn toàn bộ 5 năm so với các nghiên cứu khác 77
Bảng 4.4: Độc tính bạch cầu hạt độ 3, 4 so với nghiên cứu khác 78
Bảng 4.5: Độc tính tiêu hoá độ 3, 4 so với nghiên cứu khác 79
Bảng 4.6: Độc tính thần kinh ngoại biên độ 3, 4 so với nghiên cứu khác 80
Bảng 4.7: Điểm cắt (tuổi) bệnh nhân trong các nghiên cứu 83
Bảng 4.8: Sống còn không bệnh 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác 88
Bảng 4.9: Sống còn không bệnh 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác 90
Bảng 4.10: Sống còn toàn bộ 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác 94
Bảng 4.11: Sống còn toàn bộ 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác 95
Trang 15DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Thời gian từ khi phẫu trị đến lúc bắt đầu hoá trị hỗ trợ 52
Biểu đồ 3.2: Tái phát/di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ 54
Biểu đồ 3.3: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 55
Biểu đồ 3.4: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 56
Biểu đồ 3.5: Sống còn không bệnh theo tình huống lúc nhập viện 61
Biểu đồ 3.7: Sống còn không bệnh theo xếp hạng N 62
Biểu đồ 3.8: Sống còn không bệnh theo CEA trước phẫu trị 63
Biểu đồ 3.9: Sống còn không bệnh theo độ mô học 64
Biểu đồ 3.10: Sống còn toàn bộ theo tình huống lúc nhập viện 67
Biểu đồ 3.11: Sống còn toàn bộ theo xếp hạng N 69
Biểu đồ 3.12: Sống còn toàn bộ theo độ mô học 70
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng 4
Hình 1.2: Cấu trúc phân tử của oxaliplatin 21
Hình 1.3: Cơ chế tác động của oxaliplatin 22
Hình 1.4: Cơ chế của độc tính thần kinh do oxaliplatin 24
Hình 2.1: Bơm tiêm ngoài cơ thể 2 ngày 37
Trang 16Theo Hiệp hội ung thư Mỹ năm 2010, có 35% các trường hợp carcinôm đại tràng ở giai đoạn III vào thời điểm chẩn đoán Phẫu trị có khả năng điều trị tận gốc carcinôm đại tràng Tuy nhiên, hơn 50% số trường hợp carcinôm đại tràng giai đoạn III tái phát sau phẫu trị do những di căn vi thể
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh vai trò của hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao trong việc tăng tỉ
lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [36], [58], [81] Bên cạnh những tiến
bộ về sinh bệnh học, phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị tại chỗ trong hai thập niên qua, hoá trị cũng có những tiến bộ đưa đến kết quả làm tăng thời gian sống còn và chất lượng sống cho bệnh nhân Từ năm 1990, hóa trị hỗ trợ 5-Fluorouracil - Leucovorin được xem là điều trị tiêu chuẩn cho carcinôm đại tràng giai đoạn III
Từ 12/2004 tại Pháp và 11/2004 tại Mỹ, Oxaliplatin đã được chấp thuận sử dụng cho việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III; cho thấy có sự cải thiện về sống còn Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng phác đồ hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy
cơ cao cho thấy có cải thiện về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ so với
Trang 17phác đồ 5-Fluorouracil –Leucovorin [17], [40] Vì vậy, trong các khuyến cáo điều trị hiện nay, phác đồ hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin trong carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao được xem là điều trị tiêu chuẩn [110] Tại Việt Nam, Oxaliplatin có mặt từ 6/2006 và được Bảo hiểm y tế chi trả từ 15/2/2008, làm phong phú thêm các phác đồ hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng và đã trở thành phác đồ chuẩn, góp phần nâng cao tỉ lệ sống còn cho bệnh nhân Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của Oxaliplatin trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng tại Việt Nam
Như vậy, việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ
5-FU – LV- Oxaliplatin thực sự có hiệu quả; độc tính của phác đồ này có thể dung nạp được trong thực tiễn Việt Nam hay không? Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài: “Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin, 5-Fluorouracil và Leucovorin” để đánh giá hiệu quả của hóa trị hỗ trợ trong carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ FOLFOX4 và rút ra những kinh nghiệm điều trị
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1 Đánh giá kết quả hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III và một số độc tính thường gặp của phác đồ FOLFOX4 tại Bệnh viện Ung Bướu TP HCM
từ năm 2008 – 2010
2 Mô tả một số yếu tố tiên lượng liên quan tới sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ của bệnh nhân được điều trị trong nhóm nghiên cứu trên
Trang 18Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 MỘT VÀI ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ
1.1.1 Dịch tễ học- các yếu tố nguy cơ
Carcinôm đại tràng có liên quan đến chế độ ăn nhiều thịt, chất béo; ăn ít chất xơ, uống rượu nhiều và hút thuốc Carcinôm đại tràng thường phát xuất từ các pôlyp tuyến của niêm mạc ruột Thời gian để một pôlyp tuyến lành chuyển sang ác tính kéo dài từ 5 - 10 năm, do đó nếu các pôlyp được phát hiện và cắt triệt để thì nguy cơ carcinôm đại tràng sẽ giảm đi rất nhiều
Có nhiều kiểu đột biến gen trong carcinôm đại trực tràng, nổi bật là gen APC (Adenomatous Poliposis Coli), có thể hiện diện trong các trường hợp đơn lẻ
và trong 80% các trường hợp bệnh đa pôlyp gia đình Nguy cơ hóa ác của các trường hợp đa pôlyp gia đình là 100%
Carcinôm đại tràng có xuất độ cao ở các nước Bắc Mỹ, Tây Âu và châu Đại dương (Úc và New Zealand) Xuất độ ở Nhật Bản 4 thập niên trước rất thấp, khoảng 5/ 100.000, tuy nhiên, Nhật Bản ngày nay đã thay đổi nhiều về lối sống
và chế độ ăn uống nên các thống kê mới nhất cho thấy xuất độ carcinôm đại trực tràng tại nước này đã gia tăng [3],[4]
1.1.2 Giải phẫu học
Đại trực tràng hình chữ U ngược vây quanh ruột non từ phải sang trái gồm có: manh tràng và ruột thừa, đại tràng phải, đại tràng góc gan, đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng sigma, trực tràng, ống hậu môn
Đại trực tràng dài từ 1,4 đến 1,8m bằng 1/4 chiều dài của ruột non Đường kính manh tràng từ 6 - 7cm và giảm dần đến đại tràng sigma Ở trực tràng có đoạn phình to ra gọi là bóng trực tràng
Trang 19Dẫn lưu mạch lymphô của đại tràng: đại tràng trái đến hạch mạc treo tràng dưới; đại tràng phải đến hạch mạc treo tràng trên Hạch cạnh động mạch chủ có nguy cơ bị di căn nếu bướu xâm lấn sau phúc mạc Hạch chậu ngoài có thể bị di căn nếu bướu xâm lấn đến các cơ quan lân cận trong vùng chậu [6]
1 Manh tràng 2 Đại tràng phải 3 Đại tràng ngang 4 Đại tràng trái
5 Đại tràng sigma 6 Hồi tràng
Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng
“Nguồn: WebMD Image collection: Human anatomy” [109]
Vị trí bướu nguyên phát thường gặp theo thứ tự là đại tràng sigma, đại tràng phải và đại tràng trái Trên đại thể bướu đại tràng có dạng sùi, bở, dễ chảy máu hay
6
Trang 20triệu chứng, khối u thường gây đau bụng mơ hồ, thiếu máu (kèm theo mệt mỏi, sụt cân) hơn là triệu chứng tắc ruột Các sang thương ở đại tràng trái lại thường gây thay đổi thói quen đi tiêu, giảm kích thước phân, táo bón, tăng sử dụng thuốc nhuận tràng và tắc ruột Bệnh nhân có thể đến trong tình huống cấp cứu bụng ngoại khoa vì tắc ruột, bán tắc ruột hoặc thủng tạng rỗng [3],[4]
1.1.3.2 Diễn tiến tự nhiên
Carcinôm đại tràng lan tràn trong thành ruột, khắp chu vi của lòng ruột, tiếp theo là dính hay xâm lấn các cấu trúc lân cận, theo đường lymphô đến các hạch lymphô cạnh đại tràng sau đó đến các hạch lymphô đi kèm mạch máu và bằng thuyên tắc tĩnh mạch vùng để về gan
Trong số bệnh nhân bị carcinôm đại tràng có triệu chứng còn khả năng phẫu trị: 15% giới hạn ở thành ruột, 50% lan đến vách cơ, 35% có di căn hạch
Di căn xa thường xảy ra ở gan và phổi, sau đó đến tuyến thượng thận, buồng trứng và xương; di căn não hiếm gặp Hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao có vai trò diệt những di căn vi thể còn lại sau phẫu trị tận gốc, làm cải thiện tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [3],[4]
1.1.4 Các đặc điểm cận lâm sàng
1.1.4.1 Giải phẫu bệnh
Khoảng 95% ung thư đại tràng là carcinôm tuyến, xuất phát từ lớp biểu mô của niêm mạc đại tràng, số còn lại là carcinoid, sarcôm cơ trơn hay lymphôm Theo phân loại của WHO, có nhiều loại carcinôm đại trực tràng như carcinôm tuyến, carcinôm tuyến tiết nhầy, carcinôm tế bào nhẫn, carcinôm tế bào nhỏ, carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào gai tuyến, carcinôm dạng tuỷ và carcinôm không biệt hoá Carcinôm dạng nhầy thường xảy ra ở bệnh nhân trẻ và có tiên lượng xấu hơn [144]
1.1.4.2 Xét nghiệm: công thức máu, chức năng gan thận, CEA
Trang 211.1.4.3 Chẩn đoán hình ảnh:
Nội soi toàn bộ khung đại tràng, sinh thiết
Xquang khung đại tràng có cản quang
Siêu âm trực tràng qua ngã nội soi, đánh giá độ lan rộng của bướu và tình trạng hạch
Chụp CT ngực, bụng chậu Cân nhắc chụp MRI vùng chậu
Việc đánh giá giai đoạn lâm sàng trước mổ có thể phù hợp với giai đoạn thực sự sau mổ đến 80% [3]
1.1.5 Xếp hạng
Hệ thống xếp hạng do Dukes đề nghị năm 1932 đã là cơ sở để xếp hạng
trong hơn 50 năm qua
A: Bướu còn ở thành ruột
B: Bướu xâm lấn thanh mạc hay xâm lấn mô xung quanh
C: Hạch lymphô vùng bị xâm lấn
D: Di căn xa
Những khiếm khuyết trong hệ thống này đã đưa đến việc phát triển những
hệ thống xếp hạng khác như Asler-Coller cải tiến, TNM; trong đó hệ thống TNM
là thích hợp nhất Hiện nay, hệ thống xếp hạng TNM theo Hiệp hội ung thư Mỹ (AJCC) lần thứ 6 năm 2002 được sử dụng rộng rãi; do có sự thay đổi về cách đánh giá rõ ràng hơn về mức độ xâm lấn của bướu và di căn hạch cũng như di căn xa [49]
Trang 22Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng (theo AJCC 6- 2002) [110]
Bướu nguyên phát không thể đánh giá được
Không có bằng chứng của bướu nguyên phát
Carcinôm tại chỗ
Bướu xâm lấn dưới niêm mạc
Bướu xâm lấn lớp cơ niêm
Bướu xâm lấn qua lớp cơ niêm đến lớp dưới thanh mạc hoặc vào mô quanh đại tràng hoặc trực tràng không có phúc mạc bao phủ
Bướu xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc cấu trúc khác
Trang 23Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002[110]
M0 M0
A
A
A B1 IIA
IIB
T3 T4
N0 N0
M0 M0
B
B
B2 B3 IIIA
IIIB
IIIC
T1-T2 T3-T4 Bất kỳ T
N1 N1 N2
M0 M0 M0
C
C
C
C1 C2/C3 C1/C2/C3
1.2 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VÀ TIÊN ĐOÁN
• Yếu tố tiên lượng là những yếu tố hiện diện lúc chẩn đoán, dự báo thời
gian sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ mà không cần điều trị hỗ trợ toàn thân
• Yếu tố tiên đoán là những yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với các liệu
pháp toàn thân
Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán thường gặp:
Trang 241.2.1 Yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng:
- Đối với carcinôm đại tràng còn phẫu thuật được, giai đoạn lâm sàng vẫn là yếu
tố tiên lượng quan trọng nhất Tỉ lệ sống 5 năm của carcinôm đại tràng thay đổi theo giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán [49]
Giai đoạn I: 93%
Giai đoạn IIA: 85%
Giai đoạn IIB: 83%
Giai đoạn IIIA: 82%
Giai đoạn IIIB: 64%
Giai đoạn IIIC: 44%
- Tổng số hạch
- Độ mô học
- CEA: ít khi tăng trong trường hợp carcinôm đại tràng kém biệt hoá Nếu tăng trước phẫu thuật, CEA có thể được dùng để đánh giá mức độ triệt để của cuộc phẫu thuật và phát hiện tái phát CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan mật tuỵ, hút thuốc lá )
- Các yếu tố tiên lượng khác: tắc ruột hay thủng ruột, dạng đại thể của bướu,
xâm nhiễm mạch máu hay mạch bạch huyết, xâm nhiễm quanh thần kinh…[37]
1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong carcinôm đại tràng: [101],[134]
Nhờ sự phát triển của kỹ thuật phân tử, người ta đã xác định các gen cũng như những thay đổi trong bộ nhiễm sắc thể tham gia vào quá trình điều hòa chu trình tế bào Một số yếu tố này có thể giúp xác định diễn tiến của bệnh, từ đó có phương thức xử trí thích hợp Những yếu tố mới được tìm hiểu nhiều gần đây gồm: gen tổng hợp Thymidylate, mất ổn định của vi vệ tinh, mất đoạn 18q, K- ras, gen DCC [126]
Trang 25• MSI: mất ổn định của vi vệ tinh DNA, gồm 2, 3 và 4 đoạn dinucleotide lập lại, kéo dài hoặc ngắn đi do bất hoạt của các gen đè nén bướu Người ta phân loại mất ổn định của vi vệ tinh thành MSI cao (MSI-H) hoặc MSI thấp (MSI-L), tùy thuộc vào mức độ lan rộng của mất ổn định Các bướu không có đặc tính này được gọi là ổn định vi vệ tinh (MSS) 15-25% các trường hợp carcinôm đại trực tràng riêng lẻ có MSI cao [90]
Ở bệnh nhân có hội chứng Lynch, có 2- 4% các trường hợp có đột biến
gen sửa chữa ghép cặp sai (MMR) MLH1, MLH2, MSH6 và/hoặc PMS2
[70],[72],[98] 19% các trường hợp carcinôm đại tràng có các khiếm khuyết MMR tự thân [71] Protein MMR thường bị mất đi nhiều nhất là MLH1 và MSH2 Những khiếm khuyết khác như tăng methyl hóa đoạn mồi của gen
Trong nghiên cứu QUASAR, tỉ lệ tái phát của các bướu có MMR khiếm khuyết là 11% so với 26% ở những bướu có MMR đầy đủ MMR không có khả năng tiên đoán được lợi ích hoặc bất lợi của hóa trị [79],[90],[112]
Các hướng dẫn điều trị khuyến cáo xét nghiệm MMR cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II Nếu có MSI-H ở nhóm này, độ mô học 3 hoặc 4 không là yếu tố nguy cơ cao [110]
Trang 261.3 ĐIỀU TRỊ
1.3.1 Phẫu trị
Cho đến nay, phẫu trị cắt đại tràng vẫn là phương pháp hiệu quả nhất để điều trị khỏi carcinôm đại tràng Mặc dù đã được phẫu trị cắt đại tràng tận gốc nhưng vẫn có khoảng 50% số trường hợp sẽ bị tái phát, di căn sau phẫu trị [67] Trước mổ cần phải loại trừ di căn, xác định khả năng còn phẫu trị được và loại trừ một ung thư nguyên phát thứ hai Phẫu trị carcinôm đại tràng đòi hỏi phải phẫu tích chính xác các lớp giải phẫu học để không phá vỡ các cân cơ bao bọc đại tràng và mạc treo đại tràng để tránh khả năng tái phát tại chỗ Mức độ phẫu trị carcinôm đại tràng dựa trên hệ thống mạch máu nuôi đại tràng, vừa đảm bảo có được một diện cắt an toàn về mặt ung thư lẫn một miệng nối có mạch máu nuôi tốt
• Phẫu trị cắt đại tràng phải: điều trị các khối bướu ở manh tràng và đại tràng phải
• Phẫu trị cắt đại tràng phải mở rộng: các khối bướu ở đại tràng góc gan
• Phẫu trị cắt đại tràng trái: các bướu ở đại tràng xuống và đại tràng sigma
• Các khối bướu ở đại tràng ngang và đại tràng góc lách có nhiều lựa chọn Mặc
dù phẫu trị cắt đoạn đại tràng ngang (cắt cột mạch máu đại tràng giữa) thường dùng để điều trị carcinôm đại tràng ngang nhưng các phẫu thuật viên không yên tâm vì lo miệng nối ruột bị căng và mạch máu nuôi không đủ Do vậy, phẫu trị cắt gần toàn bộ đại tràng hoặc cắt nửa đại tràng phải mở rộng được đề xuất thay thế
• Carcinôm gây thủng ruột nên được cắt đi và đưa hai đầu đại tràng ra da, sau đó nối lại kỳ sau nếu có thể Bướu gây tắc ruột nếu ở đại tràng ngang hay bên phải có thể cắt an toàn một thì bằng phẫu trị cắt nửa đại tràng phải mở rộng [3],[4],[146]
Trang 27Nghiên cứu NSABP C-01 sử dụng phác đồ MOF cho 1166 bệnh nhân carcinôm đại tràng Dukes B hoặc C cho thấy tăng sống còn 5 năm so với phẫu trị đơn thuần hoặc sử dụng BCG [131]
Nhiều nghiên cứu cho thấy 5FULevamisol kém ưu thế hơn so với 5FU Leucovorin [42],[120] Hơn nữa, Levamisol làm tăng hội chứng mất myelin ở não Levamisol không còn được sử dụng trong hoá trị hỗ trợ [34],[92],[136]
-Các nghiên cứu cho thấy hoá trị hỗ trợ 5-FU - Leucovorin làm tăng thời gian sống còn [120],[158] Gần đây, thêm Oxaliplatin vào phác đồ có 5-FU - Leucovorin làm cải thiện lợi ích sống còn
1.3.2.2 Chỉ định hoá trị hỗ trợ:
Chọn lựa điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng tùy thuộc vào giai đoạn bệnh:
• Giai đoạn I: không cần điều trị hỗ trợ
• Giai đoạn II nguy cơ thấp: cần có những thử nghiệm lâm sàng, không điều trị hỗ trợ, có thể cân nhắc dùng Capecitabine hoặc 5-FU - Leucovorin Các hướng dẫn điều trị không khuyến cáo sử dụng phác đồ FOLFOX cho những bệnh nhân giai đoạn II không có nguy cơ cao [110]
• Bệnh nhân giai đoạn II nguy cơ cao khi có các yếu tố: bướu T4, độ mô học kém (ngoại trừ những trường hợp có MSI cao), xâm lấn mạch máu, mạch lymphô, xâm lấn quanh thần kinh, tắc ruột, thủng ruột, diện cắt còn tế bào ung
Trang 28thư hoặc không xác định được, không khảo sát hạch đầy đủ (≤ 12 hạch) Những bệnh nhân này nên được cân nhắc hóa trị hỗ trợ như giai đoạn III [22],[36],[81]
• Với những bệnh nhân giai đoạn III, hướng dẫn điều trị NCCN đề nghị hóa trị hỗ trợ 6 tháng Các chọn lựa điều trị là: FOLFOX là điều trị tiêu chuẩn hoặc FLOX, CapeOx; hoặc Capecitabine đơn trị, 5-FU - Leucovorin ở nhóm không thích hợp dùng Oxaliplatin [17],[40],[69],[93],[129],[158],[160]
Các hướng dẫn điều trị hiện nay không khuyến cáo dùng Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab hoặc Irinotecan trong điều trị hỗ trợ [110]
1.3.2.3 Các kết cục chính cho các thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ
Tiêu chuẩn “vàng” hiện nay để xác định một phác đồ hóa trị hỗ trợ có ý nghĩa là phải tính được thời gian sống còn toàn bộ cao hơn nhóm chứng Tuy nhiên, vì không thể nào theo dõi bệnh nhân quá lâu để so sánh, nên trong thực tế người ta đề nghị dùng thời gian sống còn không bệnh thay thế cho thời gian sống còn toàn bộ
Phân tích ACCENT trên 20.898 bệnh nhân carcinôm đại tràng từ 18 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy: sống còn không bệnh sau 2 và 3 năm là kết cuộc thích hợp trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng có 5-FU [41],[122] Trong phân tích này, tái phát thường xảy ra nhiều nhất trong 2 năm đầu sau phẫu trị Tỉ lệ tái phát thấp hơn 1,5% mỗi năm sau 5 năm và thấp hơn 0,5% mỗi năm sau 8 năm [133],[135] Gần đây, cập nhật của phân tích này cho thấy khi bệnh nhân tái phát có sống còn kéo dài, mối tương quan giữa sống còn không bệnh 2 hoặc 3 năm và sống còn toàn bộ 5 năm giảm Do đó, để đánh giá hiệu quả sống còn của các liệu pháp hỗ trợ có thể cần phải theo dõi hơn 5 năm [41],[133],[135] Nhóm ACCENT cũng đã phân tích 12.676 bệnh nhân từ 6 nghiên cứu [122] Tương quan giữa sống còn không bệnh 2 và 3 năm với sống còn toàn bộ 5 và 6 năm có ở giai đoạn III nhưng không xảy ra ở giai đoạn II Trong các nghiên cứu
về carcinôm đại tràng hiện nay, ở thời điểm 6 năm có sự tương quan giữa sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ mạnh nhất [135]
Trang 291.3.2.4 Thời điểm hoá trị hỗ trợ
Hoá trị hỗ trợ nên được bắt đầu khi phục hồi sau phẫu trị Chưa có sự đồng thuận nào về thời gian tối ưu để bắt đầu hoá trị hỗ trợ Các nghiên cứu bắt đầu hoá trị hỗ trợ trong vòng 8 tuần sau phẫu trị
Có một phân tích hậu kiểm của 10 nghiên cứu trên 15.000 bệnh nhân chú
ý đến thời điểm hoá trị hỗ trợ sau phẫu trị [24] Trì hoãn hóa trị sau 4 tuần làm giảm sống còn 14%
Một báo cáo cho thấy nếu trì hoãn hoá trị hỗ trợ sau 8 tuần làm giảm sống còn toàn bộ, 2 nghiên cứu khác quan sát thấy khi trì hoãn hoá trị hỗ trợ 45 hoặc
56 ngày không làm ảnh hưởng sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [11], [23] 2 phân tích từ các dữ liệu dựa trên quần thể của SEER cho thấy việc trì hoãn hoá trị hỗ trợ hơn 3 tháng làm tăng tỉ lệ tử vong do ung thư [35],[75]
Trong nhiều nghiên cứu, việc trì hoãn hoá trị lâu hơn 6 - 8 tuần không đem lại kết quả xấu hơn [21],[24],[35],[43],[44],[61]
Trong một phân tích hậu kiểm, việc trì hoãn hoá trị hỗ trợ hơn 8 tuần sau phẫu trị carcinôm đại tràng làm tăng nguy cơ tử vong có ý nghĩa [35]
1.2.3.5 Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II
Quyết định hoá trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II nên được cá nhân hóa, kết hợp xem xét các yếu tố tiên lượng, hiệu quả và độc tính, lựa chọn tuỳ thuộc ý kiến của bệnh nhân [22],[61],[108],[115]
Một phân tích hậu kiểm chia ngẫu nhiên bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III sau phẫu thuật vào 2 nhóm có hoá trị hỗ trợ 5-FU -Leucovorin hay không Kết quả cho thấy lợi ích của hoá trị hỗ trợ chỉ có ở giai đoạn III [81] Trong một phân tích gộp, sống còn toàn bộ của bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III được hoá trị hỗ trợ phác đồ có 5-FU cao hơn nhóm không hoá trị hỗ trợ; nhưng bệnh nhân ở giai đoạn II không có lợi ích này, ngoại trừ nhóm có nguy cơ cao [54],[58]
Trang 30Trong nghiên cứu MOSAIC khi theo dõi 6 năm, sống còn toàn bộ của bệnh nhân giai đoạn II có hoá trị hỗ trợ FOLFOX so với 5-FU - Leucovorin không cải thiện (HR 0,84, CI 95% 0,62-1,14; p=0,258) Tuy nhiên, nhóm có nguy cơ cao khi sử dụng phác đồ FOLFOX có sống còn không bệnh tăng thêm (HR:0,72, CI 95% 0,5-1,02) [17]
Một phân tích của SEER trên hơn 24.000 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II, hoá trị hỗ trợ không làm tăng sống còn toàn bộ 5 năm (HR 1,03, CI 95% 0,94-1,13) [124]
1.3.2.6 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ:
• Hóa trị hỗ trợ có 5-FU:
5-FU và Leucovorin tạo thành một phức hợp tam nguyên bền vững với thymidylate synthetase, làm kéo dài việc ức chế men này do 5-FU [54],[81],[114],[115],[158]
Có 3 nghiên cứu dùng 5-FU - Leucovorin là phác đồ tiêu chuẩn Nghiên
cứu NSABP C-03, NCCTG, IMPACT cho thấy hoá trị hỗ trợ làm giảm tử vong
22% Trong phân tích phân nhóm, lợi ích này chỉ giới hạn ở nhóm có hạch di căn [81], [113],[131]
Cách truyền 5-FU - leucovorin:
Truyền liên tục so với tiêm tĩnh mạch nhanh 5FU: [29],[33],[119]
Nhóm 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục có hiệu quả cao hơn, tác dụng phụ ít hơn so với nhóm 5-FU - Leucovorin tiêm tĩnh mạch nhanh
Một nghiên cứu so sánh phác đồ Mayo 24 tuần so với 5-FU đơn chất liên tục 12 tuần Nhóm dùng 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục có sống còn không tái phát (73% so với 67%, p=0,1) và sống còn toàn bộ cao hơn (76% so với 72%, p=0,08) Phác đồ này ít gây tiêu chảy, viêm niêm mạc, buồn nôn, nôn và giảm bạch cầu hạt [33]
Trang 31Truyền tĩnh mạch liên tục 5-FU - Leucovorin thời gian ngắn:
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 905 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III sau phẫu thuật tận gốc, bệnh nhân sử dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục 5-FU - Leucovorin thời gian ngắn (phác đồ de Gramont) có khả năng dung nạp tốt hơn so với phác đồ 5FU tiêm tĩnh mạch nhanh kết hợp liều cao Leucovorin Tại thời điểm trung vị theo dõi 6 năm, sống còn không bệnh
và sống còn toàn bộ giữa 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa [16]
Liều Leucovorin:
Nhiều nghiên cứu chứng minh 5-FU kết hợp liều cao Leucovorin (500 mg/m2) có hiệu quả tương đương với liều thấp (20 mg/m2) [42], [113], [114], [119],[123] Trong nghiên cứu INT 0089 trên 3579 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 4 nhóm: 12 tháng 5-FU - Levamisol; 6 - 8 tháng phác đồ Mayo, 4 chu kỳ 5-FU - Leucovorin liều cao hàng tuần (Roswell Park); hoặc 5-FU - Levamisol kết hợp liều thấp Leucovorin Không có sự khác biệt có ý nghĩa về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ giữa các nhóm [42],[119],[123],[158]
Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy phác đồ Mayo có độc tính cao (đặc biệt là tiêu chảy) ở những bệnh nhân nữ nhiều hơn so với nam; ở bệnh nhân lớn tuổi nhiều hơn so với trẻ tuổi [123]
Thời gian điều trị:
Có ít nhất 3 nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy sử dụng 5-FU -Leucovorin 12 tháng không làm tăng thêm lợi ích so với 6 - 8 tháng [42],[113]
• Hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin:
Oxaliplatin được giáo sư Yoshinori Kidani, đại học Nagoya City tìm ra vào năm 1976, được cấp bằng sáng chế U.S Patent 4.169.846 vào năm 1979
Trang 32Oxaliplatin được đưa ra cấp phép cho Debiopharm và sử dụng điều trị carcinôm đại trực tràng Debio cấp phép cho Sanofi - Aventis vào 1994 Oxaliplatin được châu Âu chấp thuận vào năm 1996 (đầu tiên là ở Pháp) và FDA Mỹ chấp nhận vào năm 2002
Oxaliplatin là thuốc thuộc nhóm platinum duy nhất có tác dụng trên carcinôm đại tràng, được sử dụng phối hợp với Fluoropyrimidine [60]
FOLFOX
Nghiên cứu MOSAIC trên 2.246 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn
II và III để đánh giá hiệu quả của hoá trị hỗ trợ FOLFOX4 so với 5FU Leucovorin [17],[40] Bệnh nhân giai đoạn III ở nhóm 5-FU - Leucovorin có sống còn không bệnh 5 năm là 58,9% thấp hơn nhóm FOLFOX4 (66,4%) (p=0,005) Ở thời điểm 6 năm, nhóm FOLFOX4 có sống còn toàn bộ cao hơn có
-ý nghĩa so với nhóm 5-FU - Leucovorin (72,9% so với 68,7%, HR=0,80, CI 95% 0,65-0,97, p=0,023) [40] 92% bệnh nhân nhóm FOLFOX4 có độc tính thần kinh ngoại biên Tỉ lệ độc tính độ 3 là 12,4% ở nhóm FOLFOX4 và chỉ 0,2% ở nhóm 5-FU - Leucovorin, đa số các trường hợp phục hồi dần [17] Nhóm FOLFOX4 thường có tỉ lệ giảm bạch cầu có sốt (1,8% so với 0,2%) và tiêu chảy độ 3,4 (10,8 so với 6,6%) hơn so với nhóm 5-FU - Leucovorin [17] FOLFOX được khuyến cáo trong điều trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III
FLOX
Nghiên cứu pha III (NSAPB C-07) đánh giá hiệu quả của FLOX trong hoá trị hỗ trợ 2.047 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III [93] Tỉ lệ sống còn không bệnh 4 năm là 73,2% ở nhóm FLOX và 67% ở nhóm 5-FU -Leucovorin (HR 0,81; CI 95% 0,69-0,94, p=0,005) [93] Ở thời điểm trung vị theo dõi 7 năm, lợi ích sống còn không bệnh của FLOX được duy trì (p=0,0017) [93] Tuy nhiên, sống còn toàn bộ không khác biệt giữa 2 nhóm (HR 0,88; CI 95% 0,74-1,05; p=0,1428) Sống còn sau khi tái phát ở nhóm dùng oxaliplatin
Trang 33thấp hơn (HR 1,20, CI 95% 1,00-1,43, p=0,0497) [93] Độc tính thần kinh độ 3, tiêu chảy và mất nước ở nhóm FLOX cao hơn so với 5-FU - Leucovorin 38% và 32% bệnh nhân tiêu chảy độ 3,4 khi dùng FLOX và tiêm tĩnh mạch nhanh 5FU - Leucovorin (p=0,003) [93]
Vì những lý do trên, trong hướng dẫn điều trị NCCN, phác đồ FOLFOX được khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III hơn là 5-FU - Leucovorin hoặc Capecitabine [110]
• Hóa trị Fluoropyrimidine uống:
Có 2 thuốc thuộc nhóm Fluoropyrimidine uống: Capecitabine và UFT, cung cấp thêm chọn lựa điều trị và thuận tiện hơn [31]
Capecitabine được hấp thu nguyên vẹn qua thành ruột, biến đổi thành
5-FU qua 3 phản ứng enzym liên tiếp Thymidylate phosphorylase là enzym cuối,
có nồng độ tại bướu cao hơn so với mô lành; làm tăng tính chọn lọc ở tế bào bướu và dung nạp tốt hơn
UFT là sự kết hợp florafur và uracil theo tỉ lệ 4:1 Uracil ức chế cạnh tranh với chất thoái biến của 5-FU UFT được sử dụng rộng rãi tại châu Âu và Á [95],[166]
Capecitabine và CapeOx:
Capecitabine đơn chất khi điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III cho thấy ít nhất tương đương về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ so với phác đồ tiêm tĩnh mạch nhanh 5-FU - Leucovorin; HR 0,87 (CI 95% 0,75-1,00, p<0,001) và 0,84 (CI 95% 0,69-1,01; p=0,07) [151] Hoá trị
hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với Capecitabine kết hợp Oxaliplatin (CapeOx) có sống còn không bệnh 3 năm tăng so với 5-FU - Leucovorin (66,5%
so với 70,9%) [69],[138] Trong nghiên cứu AVANT, hiệu quả của CapeOx tương tự như FOLFOX, nhưng có độc tính nhiều hơn
CapeOx ít gây tiêu chảy và rụng tóc nhưng có độc tính thần kinh, nôn ói,
và hội chứng bàn tay - bàn chân nhiều hơn nhóm 5-FU - Leucovorin tiêm tĩnh
Trang 34mạch nhanh [69] So với phác đồ Mayo, CapeOx có độc tính huyết học độ 3, 4 ít hơn nhưng độc tính tiêu hoá độ 3, 4 cao hơn
• Các phác đồ không được khuyến cáo:
- Leucovorin so với IFL có kết quả tương tự [116]
Nghiên cứu ACCORD trên 400 bệnh nhân giai đoạn III hoặc II có tắc nghẽn hoặc thủng được phân nhóm ngẫu nhiên dùng phác đồ IFL hoặc 5-FU -Leucovorin Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ 3 năm khi dùng FOLFIRI không cải thiện [165] Tuy nhiên, có sự mất cân bằng về yếu tố tiên lượng giữa các nhóm làm cho kết quả trong nhóm Irinotecan có thể xấu hơn
Bevacizumab:
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng có vai trò quan trọng trong sự sinh mạch của bướu, ngăn chặn hoạt động của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF)
Nghiên cứu NSABP C-08 trên những bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III so sánh 6 tháng sử dụng FOLFOX6 biến đổi hoặc FOLFOX6 biến đổi và Bevacizumab; cho thấy sống còn không bệnh 3 năm không tăng (HR 0,89, CI 95% 0,76-1,04 ; p=0,15)[13] Nghiên cứu AVANT pha III với thiết kế nghiên cứu tương tự cũng thất bại trong việc đánh giá lợi ích của Bevacizumab
Trang 35trong hoá trị hỗ trợ Do đó, không có vai trò Bevacizumab trong hoá trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III [20]
Cetuximab và Panitumumab:
Cetuximab và Panitumumab là những kháng thể đơn dòng kháng trực tiếp EGFR Panitumumab là một kháng thể đơn dòng hoàn toàn từ người, Cetuximab
là kháng thể đơn dòng hỗn hợp Gần đây, có các nghiên cứu sử dụng Cetuximab
và Panitumumab kết hợp với FOLFIRI và FOLFOX trong điều trị carcinôm đại tràng di căn [12]
Nghiên cứu pha III N0147 kết hợp Cetuximab với FOLFOX trong hoá trị
hỗ trợ cacinôm đại tràng giai đoạn III Ở những bệnh nhân có K- ras hoang dã, cetuximab không làm tăng lợi ích và làm tăng các độc tính độ 3,4 [12] Bệnh nhân K - ras đột biến khi điều trị Cetuximab có sống còn không bệnh thấp hơn nhóm FOLFOX; tăng độc tính độ 3, 4 Cetuximab không có vai trò trong hoá trị
hỗ trợ carcinôm đại tràng
1.3.2.7 Hóa xạ trị hỗ trợ:
Xạ trị bổ túc với phác đồ có 5-FU có thể cân nhắc cho nhóm bệnh nhân có bướu T4 xuyên thủng đến một cấu trúc cố định hoặc nhóm tái phát [14],[38],[103],[105],[110],[154],[155] Nền bướu được xác định bằng hình ảnh trước mổ và/hoặc các clip đánh dấu lúc mổ Xạ trị trong lúc mổ (IORT) được xem xét [28] Nên cân nhắc hóa xạ trị trước mổ với phác đồ có 5-FU để làm tăng khả năng cắt được bướu Xạ trị điều biến cường độ (IMRT) tập trung tia xạ vào bướu và giảm độc tính đến mô lành
1.3.2.8 Liệu pháp tại vùng trực tiếp tại gan:
Có 50% số bệnh nhân sau phẫu thuật tận gốc có tái phát tại gan Nhiều nghiên cứu không thấy có lợi ích khi sử dụng Fluoropyrimidine dự phòng qua đường tĩnh mạch cửa hoặc động mạch gan [94],[97],[127],[157] Một phân tích hậu kiểm cho thấy khi hoá trị qua đường tĩnh mạch cửa có lợi ích sống còn là 5%
và không có ý nghĩa thống kê [97]
Trang 36Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, hoặc Irinotecan không sử dụng trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II và III ngoài các thử nghiệm lâm sàng
1.4 ĐỘC TÍNH THẦN KINH CỦA OXALIPLATIN
Oxaliplatin là dẫn xuất platinum thế hệ thứ ba có sự khác biệt về mặt cấu trúc so với các platinum trước đó Đặc tính kháng bướu của Oxaliplatin là do kẹp platinum với cấu trúc 1,2 diaminocyclohexane (DACH) vòng vững chắc [60]
Hình 1.2: Cấu trúc phân tử của oxaliplatin
“Nguồn: commons.wikimedia.org” [64]
Trang 37Hình 1.3: Cơ chế tác động của oxaliplatin
“Nguồn: www.medscape.com” [64]
Các độc tính thường gặp là độc tính thần kinh cảm giác ngoại biên, mệt
mỏi, giảm bạch cầu hạt, buồn nôn, nôn và tiêu chảy Bệnh nhân lớn tuổi có độc
tính nhiều hơn như tiêu chảy mất nước, giảm kali huyết, giảm bạch cầu, mệt và ngất
1.4.1 Phân loại độc tính thần kinh do Oxaliplatin
• Độc tính thần kinh cấp tính thoáng qua :
Gần như có ở tất cả các bệnh nhân Độc tính này bắt đầu trong hoặc nhiều
giờ sau truyền, trầm trọng hơn khi tiếp xúc với lạnh Có thể có dị cảm và/hoặc
loạn cảm ở vùng đầu chi hoặc quanh miệng 1 - 2% bệnh nhân có loạn cảm vùng
hầu họng thanh quản thoáng qua do lạnh, cảm giác khó thở Những triệu chứng
cảm giác này thường ít khi đi kèm triệu chứng vận động: co giật như uốn ván, co
cứng cơ, co thắt cơ kéo dài Độc tính vận động cấp tính do Oxaliplatin với cơ chế
tăng động của thần kinh vận động được so sánh với tăng trương lực cơ, nhiễm
độc tố uốn ván và ngộ độc ethylene glycol [62],[156]
Các đoạn gắn tạo thành
Các đoạn gắn được lấy đi
Trang 38• Bệnh lý thần kinh cảm giác tích lũy, mãn tính:
10 - 15% bệnh nhân sau liều Oxaliplatin tích lũy 780 - 850 mg/m2 có độc tính thần kinh cảm giác tích lũy, gây giới hạn liều [40],[64] Các triệu chứng bao gồm loạn cảm và dị cảm chi không liên quan đến lạnh Những triệu chứng này tương tự với độc tính của Cisplatin nhưng hiếm gặp độc tính ở tai, thường dai dẳng giữa các chu kỳ và tăng về cường độ với liều tích lũy Cảm giác suy yếu, mất điều hòa cảm giác, thiếu phối hợp cảm giác - vận động xuất hiện sau cùng [64] Những triệu chứng này có thể nặng, gây giới hạn hoạt động sống hàng ngày của bệnh nhân
Đa số bệnh nhân sau khi chấm dứt điều trị 6 - 12 tháng, độc tính thần kinh
có thể phục hồi từ độ 3 đến độ 1 hoặc ít hơn [26],[64] Trong nghiên cứu của de Gramont và cộng sự trên 251 bệnh nhân có độc tính thần kinh do Oxaliplatin, 74% bệnh nhân độc tính độ 3 có phục hồi Trung vị thời gian phục hồi là 13 tuần Nhóm bệnh nhân có liều tích lũy Oxaliplatin cao (1000 mg/m2 ) có thể có độc tính thần kinh không điển hình như dấu hiệu Lhermitte [148]
1.4.2 Sinh bệnh học:
Độc tính thần kinh cảm giác cấp tính do Oxaliplatin là “bệnh lý kênh ion”,
tương tự với tăng trương lực cơ do di truyền và do tiếp xúc độc chất Sau khi
điện thế hoạt động khởi phát, natri đi vào các kênh ion tạo ra luồng khử cực Điện thế hoạt động kết thúc khi bất hoạt kênh natri kèm với tái khử cực do ion kali tuôn ra Có nhiều kênh natri trên tế bào thần kinh cảm giác và mỗi kênh có điện thế khác nhau Các rối loạn kênh ion do tăng hoặc giảm tính dễ bị kích thích của tế bào thần kinh Wu xác định đột biến kênh natri làm bất hoạt hóa nhanh các kênh natri bị khiếm khuyết, gây kích thích trương lực cơ [162] Aldersberger quan sát thấy phức hợp các điện thế hoạt động tăng về biên độ và thời gian; làm kéo dài giai đoạn trơ của thần kinh ngoại biên ở chuột [8]
Trang 39Hình 1.4: Cơ chế của độc tính thần kinh do oxaliplatin
“Nguồn: ar.iiarjournals.org” [64]
Độc tính tích lũy của Oxaliplatin liên quan với độc tính trực tiếp lên thần
kinh Khi quan sát hạch sống lưng ở chuột được điều trị với liều tích lũy của
Oxaliplatin trong xoang phúc mạc, người ta thấy có giảm kích thước nhân tế bào, hạch nhân và nhiễm sắc thể [32]
1.4.3 Xử trí độc tính thần kinh do Oxaliplatin:
Có 2 biện pháp chính: chỉnh liều thuốc và sử dụng tác nhân điều hòa thần
kinh Một điều quan trọng là hướng dẫn bệnh nhân và người chăm sóc
• Hướng dẫn:
Việc hướng dẫn cho bệnh nhân và người chăm sóc về các triệu chứng độc
tính thần kinh của Oxaliplatin là quan trọng và cần thiết Bệnh nhân nên tránh
tiếp xúc với những vật thể, môi trường, chất lỏng lạnh [57],[64],[162]
• Chỉnh liều và thay đổi lịch hóa trị:
Trong các nghiên cứu lâm sàng dùng Oxaliplatin 85 mg/m2 , người ta đã
giảm liều Oxaliplatin khi bệnh nhân có những dấu hiệu hoặc triệu chứng của độc
Cấu trúc của oxaliplatin: một phức hợp platinum hữu cơ
trong đó phân tử platinum kết hợp với
1,2-diaminocyclohexane (DACH) và với một liên kết oxalate
Liên kết oxalate hydrolysable Platinum
Liên kết mang DACH
Tác động vào các luồng Natri
đi vào qua các kênh Natri
Các kênh natri
Trang 40tính thần kinh Tiêu chuẩn giảm liều: triệu chứng thoáng qua so với dai dẳng, liên quan của các triệu chứng với nhiệt độ lạnh, có đau, suy yếu chức năng và/hoặc khám thần kinh có các bất thường Có thể giảm một liều hoặc ngưng điều trị đến khi triệu chứng cải thiện hoặc phục hồi [39]
Ngoài ra, có thể giảm nồng độ tối đa khoảng 82% bằng cách kéo dài thời gian truyền từ 2 - 6 giờ để ngừa loạn cảm vùng hầu họng thanh quản tái phát
Khái niệm OPTIMOX (dừng và đi)
de Gramont và cộng sự theo dõi sự phục hồi của độc tính thần kinh do Oxaliplatin và đưa ra kế hoạch liều DỪNG và ĐI (OPTIMOX) với mục tiêu tăng liều Oxaliplatin tích lũy Kế hoạch này sử dụng 5-FU - Leucovorin truyền 46 giờ với Oxaliplatin 130 mg/m2 mỗi 2 tuần, 6 chu kỳ đến liều tích lũy 780 mg/m2 Sau
đó, ngưng Oxaliplatin và tiếp tục điều trị với 5-FU - Leucovorin Sau khi ngưng
6 tháng, dùng lại Oxaliplatin Nghiên cứu pha III trên 608 bệnh nhân, so sánh OPTIMOX với FOLFOX4 Nhánh OPTIMOX có tỉ lệ độc tính thần kinh độ 3 thấp hơn (13% so với 19%; p = 0,0017) và không ảnh hưởng đến tỉ lệ đáp ứng hoặc sống còn không bệnh tiến triển [39]
Maindrault - Goebel hồi cứu dữ liệu từ 3 nghiên cứu sử dụng 3 phác đồ FOLFOX khác biệt (FOLFOX 2, 3, 6) Nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ đáp ứng toàn bộ và sống còn không tái phát trong bệnh lý di căn được cải thiện có ý nghĩa, độc tính không tăng [57]
• Những tác nhân điều hòa thần kinh:
Truyền Canxi/Magiê:
Những ion hóa trị hai có khả năng làm thay đổi các kênh Natri [64] Giả thuyết cho rằng độc tính thần kinh cấp tính của oxaliplatin có liên quan đến khả năng tác động của oxalate đến kẹp Canxi [18]
Có nghiên cứu bổ sung Magiê để phòng ngừa hạ Magiê/ máu do Cisplatin Gamelin nghiên cứu 161 bệnh nhân điều trị phác đồ Oxaliplatin và 5-FU -Leucovorin [55] 96 bệnh nhân dùng 1g Calcium gluconate và 1g Magnesium