NGHIÊN cứu TỔNG hợp DENDRIMER TRÊN cơ sở sử DỤNG CORE DIAMINOBUTANE (DAB)

Dendrimer hình cầu là những phân tử lớn với kích thước nano và có một kiến trúcđặc biệt được cấu tạo từ ba thành phần khác nhau:  Một lõi trung tâm đó có thể là một nguyên tử hay nhóm n

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

Mã số: 60 44 27

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

TS HOÀNG THỊ KIM DUNG

LỜI CẢM ƠN



Em xin chân thành biết ơn sâu sắc đến:

Cô TS Hoàng Thị Kim Dung trưởng phòng Hóa Hữu Cơ Polymer – Viện Công

Nghệ Hoá học – Viện Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam PGS.TS Nguyễn Cửu Khoa, Viện Trưởng Viện Công Nghệ Hoá Học - Viện Khoa Học và Công nghệ Việt Nam,

Người đã dành bao tâm huyết và hết lòng tận tụy truyền đạt cho em nhiều kiến thứcchuyên môn và những kinh nghiệm trong nghiên cứu khoa học

Quý thầy cô Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên, Đại học Cần Thơ đã tận tình

giảng dạy trong suốt thời gian em theo học Cùng thầy cô của Viện Công Nghệ Hoá Họctại TP HCM đã tận tình giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành đề tài

Ths Trần Hữu Nghị, Kỹ sư Lý Tú Uyên, Kỹ sư Nguyễn Hoàng công tác tại

phòng Hóa Hữu Cơ Polymer – Viện Công Nghệ Hoá học – Viện Khoa Học và CôngNghệ Việt Nam, đã nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất trong thờigian em thực hiện đề tài

Các anh chị, các bạn cao học Hóa K15 và K16 cùng các em tại phòng Hóa Hữu

Cơ Polymer – Viện Công nghệ Hoá học đã hết lòng giúp đỡ trong suốt thời gian thực hiện

đề tài

Cha, mẹ và anh, chị, em trong gia đình đã tạo mọi điều kiện từ vật chất đến tinh

thần cho em học tập nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Thành phố Hồ Chí Minh, 25 tháng 05 năm 2011

LÊ NGỌC MỸ

TÓM TẮT LUẬN VĂN



Luận văn gồm các nôi dung sau:

- Tổng hợp dendrimer có core là diaminobutane (DAB) đến thế hệ thứ 3, tiếnhành thực nghiệm với hai phương pháp song song:

+ Phương pháp cổ điển - tổng hợp trong điều kiện nhiệt độ thường

+ Phương pháp tổng hợp có sự hỗ trợ của lò vi sóng

- Bằng các phương pháp phổ, xác đinh cấu trúc của các thế hệ dendrimer tổnghợp được từ hai phương pháp trên So sánh sản phẩm tổng hợp cho thấy sảnphẩm tổng hợp từ hai phương pháp có cấu trúc tương tự nhau, các hạt có cấutrúc hình cầu, kích thước nano từ 10-70 nm Từ đó cho thấy được tổng hợpbằng phương pháp vi sóng rút ngắn được thời gian phản ứng (từ 30-40 lần)

MRI Magnetic Resonance Imaging

1H NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance

PAMAM Polyamidoamine

TEM Transmission electron microscopy

DANH MỤC CÁC BẢNG



DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ



DANH MỤC CÁC HÌNH



DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC



MỞ ĐẦU



Hiện nay vấn đề nghiên cứu tổng hợp dendrimer đang là một trong những đề tàinóng bỏng, đang rất được chú trọng ở nhiều quốc gia trên thế giới và đã từng bước đạtđược nhiều tiến bộ vượt bậc Dendrimer được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như y dược

và công nghệ sinh học, nano, xúc tác, môi trường, năng lượng, vật liệu…Trong đó ứngdụng trong lĩnh vực y học là quan trọng nhất Dendrimer được sử dụng làm: chất dẫntruyền thuốc thông minh, mang thuốc đến những vị trí mong muốn trong cơ thể; vậnchuyển ADN vào tế bào cho liệu pháp trị liệu gen…Đặc biệt dendrimer được sử dụng làmchất mang điều trị trong lĩnh vực ung thư và có rất nhiều tiềm năng phát triển, hứa hẹn cơhội cho những người mắc bệnh được chữa lành bệnh Hiện nay có rất nhiều quốc gia, cáctrường đại học, các trung tâm nghiên cứu, công ty dược phẩm đang đầu tư kinh phínghiên cứu tổng hợp dendrimer để ứng dụng nó trong y học và đời sống

Để dendrimer được sử dụng đa dạng trong lĩnh vực y học thì khả năng tương thích

với cơ thể cũng phải được thay đổi, cải thiện cho ngày càng phù hợp Đề tài “Nghiên cứu tổng hợp dendrimer trên cơ sở sử dụng core diaminobutane (DAB)” nhằm tổng hợp ra

dendrimer có hoạt tính sinh học, tính ái dầu cao (do DAB có mạch cacbon dài), từ đó làmtăng hoạt tính của thuốc, giảm độ độc, giảm khả năng đào thải thuốc ra khỏi cơ thể, mang

thuốc đến nơi cần chữa trị Sản phẩm tổng hợp của đề tài này là cơ sở cho những nghiên

cứu tiếp theo để ứng dụng trong dẫn truyền thuốc, phục vụ đắc lực trong việc tăng hiệuquả chữa bệnh

Chương 1 GIỚI THIỆU TỔNG QUAN VỀ

và đồng nghiệp lớp này đã đặt tên cho các đại phân tử là "dendrimer", được xây dựng từhai từ tiếng Hy Lạp "dendros" có nghĩa là "cây" hoặc "chi nhánh" và "meros" có nghĩa là

"một phần" trong tiếng Hy Lạp Sau đó qua sàng lọc và phát triển các công cụ tổng hợp

đã cho phép các nhà khoa học tổng hợp các cấu trúc phân tử dựa trên các "motif nhiềutầng Vögtle" bản gốc Song song với việc này các nhà hóa học của các hợp chất polymer

đã bắt đầu sử dụng cấu trúc hình cây này để phục vụ cho con người

Dendrimer đôi khi cũng được ký hiệu là "arboroles", "polymer arborescent" hoặcrộng rãi hơn là "polyme hyperbranched", dendrimer có một cấu trúc phân tử được xácđịnh hữu hạn, nên được coi là một phân nhóm của siêu nhánh polymer Sau khi các báocáo ban đầu được xuất bản, tổng hợp và sử dụng dendrimer trong hóa học cũng như tronglĩnh vực sinh học đã có sự gia tăng theo cấp số nhân với số lượng

1.2 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước3, 7, 52

 Ngoài nước

Vào năm 1985, George R Newkon, chuyên gia hóa học ở trường Đại Học South

cấu trúc mixen gọi là “sự phân nhánh” bởi vì phân tử giống cấu trúc của cây Các nhómhydroxyl bao bọc bên ngoài phân tử.

Đến năm 1987, Donald A Tomalia đã phát minh ra dendrimer hình que được tổnghợp từ polyethylene amine, methylacrylate và ethylenediamine Quá trình tiến hành ởnhiệt độ thấp và có hiệu suất cao

Năm 1988, Schmitt – Wilich đã tổng hợp ra dendrimer từ nguồn nguyên liệutrimesoyl [benze-1,3,5-tricabonyl] với 1-lysin và vòng chelat Gadolium(IV)Polyacryl ether dendrimer do Fech và Hawker phát minh được điều chế từ 3,5-dihydroxyl

benzol Ngoài ra, từ các monomer như 2,2-bis(dihydroxymethyl)propionic acid mà tổng

hợp ra các polyester dendrimer Grinstaff và cộng sự cũng phát minh ra polyester cónguồn nguyên liệu là glycerol và acid succinic

Ngoài ra một số nhà khoa học đã điều chế vỏ nanocapsule Ông Jeam-ThierrySimonnet đã điều chế vỏ nanocapsule đi từ polyester của trimethylolpropane vớitriglyceride của acid caprilic, còn ông Gretchen M.Unger thì đi từ nguyên liệu làpolyvinylpyrolidone Gần đây, Jie Bue và cộng sự viện hóa học và công nghệ khoa họcSingapore đã thành công trong việc tổng hợp PAMAM dendrimer trên nền silicagel Phảnứng tiến hành ở nhiệt độ cao

Trong những năm 80 người ta đã tổng hợp nên dendrimer và xác định tính chất vật

lý, tính chất hóa học của nó Những năm trở lại đây thì các nhà nghiên cứu mới khám phá

ra tiềm năng và ứng dụng của dendrimer trong lĩnh vực sinh học và y học, nó đã mở ranhiều hứa hẹn cho nhiều lĩnh vực từ chuyển giao gen đến ảnh cộng hưởng từ, đặc biệt làphục vụ đắc lực cho việc điều chế ra nhiều vaccine mới, thuốc kháng virus, kháng khuẩn,thuốc chữa ung thư và thuốc trị bệnh HIV

Ngày này dendrimer đã sẵn sàng đi vào sản xuất ở quy mô công nghiệp.DendrimerTN là một công ty ở Mỹ chuyên sản xuất dendrimer PAMAM Tuy nhiên giáthành còn rất cao do công nghệ sản xuất còn khá phức tạp Chúng thường được bán vớidạng dung dịch hòa tan trong methanol

 Ở Việt Nam

Phòng Hóa học hữu cơ – Polymer, Viện Công Nghệ Hóa Học, Viện Khoa HọcCông nghệ Việt Nam được xem là đơn vị đầu tiên nghiên cứu tổng hợp dendrimer, tiêubiểu là một vài nghiên cứu:

+ Năm 2007, tác giả Phan Thị Thanh Thảo đã tổng hợp dendrimer từ coreammoniac, phát triển nhánh bằng methylacrylate và ethylenediamine (Luận văn Thạc sĩK14 )

+ Năm 2009, tác giả Trương Phùng Mỹ Dung đã tổng hợp dendrimerpolyamidoamine từ methylacrylate và ethylenediamine (EDA)

+ Năm 2010, tác giả Lê Thị Kim Phụng đã tổng hợp dendritic polymer từtrimethylolpropane và dimethylolpropionic acid (Luận văn thạc sĩ hóa học )

1.3 Định nghĩa và cấu trúc dendrimer18, 19, 31, 52

Dendrimer là những đại phân tử được đặc trưng bởi cấu trúc phân nhánh ba chiều.Cấu trúc nhánh này làm cho dendrimer có chức năng bề mặt và tính linh hoạt cao Chúngthường được gọi là các polyme của “thế kỷ 21”

Dendrimer hình cầu là những phân tử lớn với kích thước nano và có một kiến trúcđặc biệt được cấu tạo từ ba thành phần khác nhau:

 Một lõi trung tâm đó có thể là một nguyên tử hay nhóm nguyên tử, phân

tử lõi có thể ưa nước hay kỵ nước

 Các nhánh phát ra từ lõi, được cấu tạo bởi sự lặp lại các nhánh và có ít

nhất một nhánh giao nhau, sự lặp lại được tổ chức trong một tiến trìnhhình học, kết quả là tạo ra một số lớp tròn đồng tâm gọi là thế hệ

 Nhóm chức cuối, thường nằm ở bên ngoài của đại phân tử, có những tính

chất quan trọng

Hình 1 Cấu trúc dendrimer52

1.4 Đặc điểm của dendrimer31, 52

Dendrimer là các phân tử được tạo thành bởi sự lặp đi lặp lại của các phản ứng hoáhọc tạo thành các đơn vị nhánh liên tiếp tỏa ra ngoài từ điểm nút khởi đầu

Kết quả là cấu trúc hình cầu được hình thành và kích thước của chúng có thể được

mở rộng theo tùy theo yêu cầu Có thể tạo dendrimer từ phân tử gốc là nguyên tố đa hóatrị Từ đó có thể gắn thêm các nhóm chức để tạo thành dendrimer đa chức năng Số lượngcác điểm nút khi đi từ trong lõi đến bề mặt dendrimer là số nhánh hình thành

Một dendrimer có năm điểm nút khi đi từ trung tâm đến ngoại vi được gọi làdendrimer thế hệ thứ 5, để đơn giản ta ký hiệu là G5

 Các phân tử lõi của dendrimer:

 Các phân tử nhóm bề mặt:

và khối lượng phân tử mong muốn.

Bởi vì cấu trúc phân tử của nó đặc biệt nên nó có các tính chất vật lý và hóa học tốthơn so với các polymer khác Trong quá trình hòa tan trong dung môi thì các polymer

dendrimer thì tồn tại dưới dạng một trái banh chặt chẽ ít hoặc không bị biến dạng Điềunày ảnh hưởng đến tính chất của chúng làm cho độ nhớt của dendrimer trong dung dịch

có thể giảm rất nhiều so với polymer mạch thẳng Khi khối lượng phân tử của dendrimertăng, tính nhớt của chúng có thể đạt đến mức cực đại hình thành ở thế hệ thứ 4 và sau đóbắt đầu giảm xuống Cách thức này không giống như polymer mạch thẳng và nhánh khác.Đối với các polymer trước kia thì tính nhớt của chúng phát triển một cách liên tục so vớikhối lượng phân tử hay nói cách khác độ nhớt tăng tỷ lệ với khối lượng phân tử

Tính tan của dendrimer do core và các nhóm bề mặt quyết định Dendrimer mà cácnhóm bên ngoài cùng và core là các nhóm ưa nước thì có khả năng tan được trong nước,trong khi các dendrimer có các nhóm ngoài cùng và core là các nhóm kị nước, ưa dầu thìchúng không có khả năng tan trong nước mà tan trong các dung môi có tính dầu

Dendrimer có kích thước tương tự một số cấu trúc sinh học Ví dụ, dendrimerpolyamidoamine (PAMAM) thế hệ thứ 3,4 và 5 có kích thước và hình dạng tương tự nhưinsulin (30 Å), Cytochrome C (40 Å) và hemoglobin (55 Å)

Hình 2 G5 của PAMAM có kích thước phù hợp với kích thước của insulin (30 Å),

Cytochrome C (40 Å) và hemoglobin (55 Å)…56

 Tính mang vác9, 18

Do dendrimer có chứa các khoảng trống ở bên trong nên dendrimer được sử dụngnhư một chất mang Các chất mà dendrimer có thể mang là thuốc, các đoạn ADN, cáchormon, xúc tác kim loại,…

Dendrimer rất thích hợp cho việc mang thuốc vì chúng có độ chọn lọc và tính bềnvững cao khi kết hợp với thuốc Hiện nay có rất nhiều cách để mang thuốc như nang hóacác phân tử thuốc bên trong các không gian trống bên trong phân tử (a) Hay có thể nhiềuphân tử dendrimer kết hợp tạo thành mạng lưới bao bọc các phân tử thuốc (b) Hoặc cácphân tử kết hợp với nhóm bên ngoài bằng liên kết cộng hóa trị (c) hay là các tương táckhông hóa trị (d)

Hình 3 Các hình thức mang thuốc của dendrimer9

 Tính đa hóa trị3, 9

Tính đa hóa trị của dendrimer do các nhóm bên ngoài quyết định, các nhóm bênngoài càng nhiều, hóa trị càng tăng Với tính đa hóa trị, dendrimer được sử dụng như chấtmang trong nghiên cứu ảnh hưởng của hoạt tính sinh học dùng để trị bệnh đến cơ thểngười Tính chất này còn cho phép tạo ra các copolymer có tính chất đặc biệt như độnhớt, tính bền ứng dụng để tạo ra các vật liệu khác như composite Bằng cách thay đổinhóm chức trên bề mặt ngoài có thể thay đổi tính chất của dendrimer

Tính đa hóa trị còn cho phép dendrimer được ứng dụng trong lĩnh vực xúc tác bằngcách tạo ra các phức giữa kim loại và các nhóm trên bề mặt, tạo ra các cảm biến, khuônđúc ở cấp độ nano, chất dẫn ion và photon và những ứng dụng trong lĩnh vực điện.

 Tính chất nano18

Phân tử dendrimer có sự phân bố kích thước và hình dạng không giống như cácpolymer mạch thẳng hay nhánh khác Trong dung dịch chúng có sự phân bố kích thước vàhình dạng rất phong phú có khi kết thành một chuỗi thẳng dài, có khi kết thành chùm cóhình dạng méo mó hay có khi ở dạng đơn phân tử, dimer, trimer Kích thước phân tử củachúng thường khoảng vài chục đến vài trăm nanomet (nm) Vì thế dendrimer cũng đượcxem là vật liệu nano

 Tính tương hợp sinh học và độ độc thấp9, 44, 45

Khi dendrimer được sử dụng trong hệ thống thì độ độc của nó thấp, trong đódendrimer mang những nhóm chức anionic ít độc hơn những dendrimer mang nhóm chứccationic Nó thường không ảnh hưởng hoặc nhận ít sự phản hồi từ các kháng nguyêntrong cơ thể trong quá trình sử dụng và dễ dàng đào thải ra khỏi cơ thể

Các nhóm ngoại biên bên ngoài thì có tác dụng làm tăng tính tan, tính trộn lẫn vàtính hoạt động cao như các nhóm OH, NH3… trên bề mặt có thể làm tăng tính tan củadendrimer Người ta thiên về tổng hợp các dendrimer vừa có tính ái nước, vừa có tính áidầu Tính ái nước là để chúng có thể hòa tan vào môi trường nước trong cơ thể đi đến các

tế bào, tính ưa dầu là để khi đến màng tế bào chúng có thể đi qua màng lipid đi sâu vàobên trong cơ thể Thường các dendrimer có độ tan thấp được sử dụng nhiều hơn trong lĩnhvực y học, vì người ta cho rằng nếu chúng ít tan thì chúng sẽ khó bị nước mang đi khắpnơi trong cơ thể Những nghiên cứu của D.A.Tomalia thường đi sâu vào các dendrimer ưadầu (dendrimer béo) vì các dendrimer ưa dầu thì độc tính của nó ít hơn thậm chí khôngđộc so với các dendrimer ái nước Dendrimer sau khi đi vào cơ thể và đào thải hoàn toàn

ra ngoài cơ thể Với tính tương hợp về mặt sinh học cao và độ độc thấp khiến dendrimer

có nhiều ứng dụng để nghiên cứu các phương pháp chữa bệnh, đặc biệt là cho những mục

đích sinh học Tuy nhiên cần lưu ý rằng không phải dendrimer nào cũng có những tínhchất này, như đã nói trên chẳng hạn dendrimer mang các nhóm cationic thì có độ độc cao.

1.6 Ứng dụng3, 9, 13, 16, 17, 27, 29, 32, 35, 37, 38

Dendrimer là một trong những thiết lập tốt nhất của các phân tử nối kết Nhiều ứngdụng tiềm năng của dendrimers được dựa trên tính đồng nhất phân tử, bề mặt đa chứcnăng và các tính chất cụ thể làm cho dendrimers thích hợp cho nhiều ứng dụng công nghệcao, đặc biệt là trong lĩnh vực sinh học – y học

1.6.1 Ứng dụng của dendrimer trong dẫn truyền thuốc3, 9, 13, 17

Do cấu trúc và đặc tính độc đáo, chẳng hạn như mức độ cao của phân nhánh, đa trị,kiến trúc hình cầu và được xác định rõ trọng lượng phân tử, cung cấp phương tiện dẫntruyền thuốc Ngày càng có nhiều loại thuốc đang được phát triển phải đối mặt với cácvấn đề về độ hòa tan, tác dụng sinh học và độ hấp thụ kém Dendrimer có thể làm việcnhư một công cụ hữu ích cho việc phân phối các loại thuốc, cũng như liệu pháp gen vàhóa trị

 Tương tác giữa dendrimer và thuốc

Sự tương tác giữa các dendrimer và các phân tử thuốc đã thu hút mối quan tâm lớntrong những năm gần đây của các nhà nghiên cứu Cơ chế tương tác được chia thành baloại:

- Sự đóng gói đơn giản

- Tương tác tĩnh điện

- Liên hợp cộng hóa trị

a/ Đóng gói đơn giản:

Các dendrimer hình dạng elip hoặc có dạng cầu, có những khoảng trống bên trong

và tính chất mở do cấu trúc của dendrimer làm cho nó có thể trực tiếp đóng gói phân tửthuốc vào bên trong, bằng cách sử dụng các khối kích thích bên ngoài của các dendrimerhoặc tương tác giữa các dendrimer và thuốc để đẩy thuốc vào bên trong, tạo thành cácphân tử đặc biệt, giống như cấu trúc vỏ trứng, những khoảng trống đó thường có tính kị

nước, làm cho nó có thể tương tác với thuốc tan ít trong nước thông qua tương tác kịnước Ngoài ra, trong những khoảng trốngđó có nguyên tử nitơ hoặc oxy, có thể tươngtác với phân tử thuốc do sự hình thành liên kết hydro.

Hình 4 Sự đóng gói thuốc của dendrimer60

Sự đóng gói thuốc trong dendrimer được sử dụng như một phương tiện kiểm soát

sự nhả thuốc Một số loại dendrimer đã được nghiên cứu để đóng gói các loại thuốc baogồm các hệ thống thiết kế cho các kích hoạt nhả thuốc

Hình 5 Tương tác tĩnh điện của thuốc với dendrimer55

Sự hiện diện của một số lượng lớn các nhóm có thể bị ion hóa trên bề mặt củadendrimer làm cho dendrimer có thể đính kèm với nhiều loại thuốc, tạo thành phức chấtlàm tăng độ hòa tan

c/ Liên hợp cộng hóa trị :

Với một số lượng lớn các nhóm chức năng trên bề mặt của dendrimer làm chochúng dễ liên hợp cộng hóa trị với nhiều thuốc có nhiều nhóm chức năng liên quan.Thuốc có liên kết cộng hóa trị với dendrimer và thuốc được giải phóng ra do sự phân cắthóa học hoặc enzyme

Việc đóng gói của các phân tử thuốc trong khoảng trống bên trong dendrimer hoặc

sự hấp thụ của thuốc lên bề mặt của dendrimer thông qua tương tác tĩnh điện sẽ bảo tồntính toàn vẹn hóa học và dược tính của các phân tử thuốc Trong khi gắn kết cộng hóa trịcủa các loại thuốc với nhóm bề mặt của dendrimer thông qua liên kết hóa học, giúp kiểmsoát được quá trình phóng thuốc hơn so với thuốc được đóng gói bằng cách đơn giản hoặctương tác tĩnh điện

Do dendrimer có bề mặt tích điện làm cho chúng tan tốt trong nước cũng nhưtrong máu và mô tế bào Bề mặt tích điện cho phép chúng liên kết vào bề mặt của tế bào.Dendrimer thế hệ cao có bề mặt tích điện lớn do đó dendrime dễ dàng bao bọc thuốc vàobên trong, tuy nhiên tỷ lệ phóng thích vô cùng chậm Dendrimer thế hệ thấp hơn có xuhướng là cấu trúc mở và vô định hình, trong khi các thế hệ cao hơn có thể áp dụng mộtcấu trúc hình cầu có khả năng tích hợp các phân tử thuốc vào bên trong dendrimer Do đóhiệu quả nhất là khi thuốc điều trị được kết hợp với nhóm chức cuối cùng của dendrimer

Lợi ích của dendrimer khi làm chất dẫn truyền thuốc là thuốc không bị giữ lại ởgan và trong máu lâu hơn Điều này có thể làm giảm độc tính của thuốc mà thông thường

sẽ tạo ra tác dụng phụ không mong muốn

 Dendrimer như một tác nhân làm tăng độ hòa tan37, 38, 39

- Có rất nhiều hoạt chất có hoạt tính điều trị mạnh nhưng do chúng khó hòa tan trong dungmôi dược tính nên không được sử dụng cho mục đích điều trị Dendrimer có một lõi kịnước và bề mặt một lớp ưa nước, được gọi là mixen đơn phân tử Không giống như cácmixen truyền thống, dendrimer không có một giới hạn về nồng độ Đặc tính này cho phépcác loại thuốc hòa tan kém được đóng gói trong cơ cấu hình cây ở các nồng độ củadendrimer

Ví dụ: Acid benzoic không tan trong nước ở pH trung tính và vì thế một chất nền

lý tưởng được nghiên cứu bên trong sự hòa tan của dendrimer và khả năng tạo thànhphức Phức được tổng hợp bằng cách hòa tan acid benzoic và dendrimer trong methanol,sau đó dung môi được loại bỏ dưới áp suất chân không tạo ra một kết tủa đồng thờidendrimer/acid benzoic Thêm dung dịch đệm phosphate (pH =7), một phức hòa tan vô

khi lưu trữ trong vài tuần Độ hòa tan của acid benzoic từ tăng 2.9 mg/ml đến 305 mg/mldưới dạng phức.

- Tùy theo mục đích sử dụng mà có thể điều chỉnh dendrimer bằng cách thay đổi số thế hệhoặc nhóm hoạt động bề mặt của dendrimer để phù hợp với từng loại thuốc Nhóm chứccuối cùng của dendrimer được thiết lập có diện tích bề mặt lớn mà trong đó thuốc điều trị

và các phân tử dùng để nhắm đến các mục tiêu điều trị có thể được gắn kèm theo Chúng

có thể liên kết với thuốc, acid nucleic như thuốc nhuộm huỳnh quang, kháng thể đặchiệu hoặc vị trí có liên kết peptid cho việc nhắm mục tiêu đến các tế bào ung thư hoặckhối u mạch máu, đó là một cách chống lại bệnh ung thư

Hình 7 Dendrimer dẫn truyền thuốc nhắm mục tiêu30

Chúng có thể nâng cao tác dụng điều trị đồng thời giảm hoặc ngăn ngừa độc hại dotác dụng phụ Chúng có thể được sử dụng để tăng cường tính hấp phụ, độ hòa tan, tính ổnđịnh, khả năng nạp thuốc chống ung thư

 Dẫn truyền thuốc chống ung thư32, 35, 38

- Cisplatin là một loại thuốc chống ung thư mạnh với độc tính không xác định và tan íttrong nước, hệ liên hợp của PAMAM dendrimer với cisplatin cho thấy có độ hòa tan tăng,giảm độc tính và tích lũy có chọn lọc trong các khối u

- Hoạt chất trong vivagel là dendrimer polylysine thế hệ thứ 4 gọi SPL7013 Gồm 32 gốcnaphthalene disulfonate gắn với các nhóm amin trên bề mặt của phân tử Cấu trúc

của virus Tương tác này ngăn HIV gắn vào các thụ thể trên tế bào chữ T trong cơ thể.Phức dendrimer - thuốc có thể tăng cường sự ổn định thuốc và khả năng tác dụng sinhhọc

- Dendrimers polylysine được thay đổi bằng các nhóm naphthyl sulfonated được nhận thấy

là có tác dụng như thuốc kháng siêu vi chống lại các virus herpes simplex (bệnh dộp da

ko đau) và tiềm năng có thể ngăn ngừa hoặc giảm thiểu lây nhiễm HIV, các bệnh lâytruyền qua đường tình dục

 Dendrimer làm chất vận chuyển gen27, 33

Những tiến bộ trong sự hiểu biết và khả năng tác động lên gen tạo điều kiện chocác nhà khoa học có thể thay đổi vật chất di truyền của người để chống lại hoặc ngănngừa bệnh tật Liệu pháp gen là một loại điều trị thử nghiệm bằng cách đưa những vậtchất di truyền (ADN hoặc ARN) vào cơ thể người để chống lại bệnh tật Nhiều nghiêncứu dùng liệu pháp gen để điều trị ung thư theo nhiều cách khác nhau, trong đó gen đượcvận chuyển đến tế bào qua các phương tiện vận chuyển hay còn gọi là các vector Vectorthường được dùng nhất trong liệu pháp gen là các virus Tuy nhiên virus thường gâynhiễm cho nhiều loại tế bào Do đó, khi vector là virus được dùng để mang gen đưa vào

cơ thể, chúng có thể gây nhiễm cho các tế bào khỏe mạnh cũng như các tế bào ung thư.Một nguy cơ khác là các gen mới có thể được đưa vào sai vị trí bên trong ADN có thể gây

ra những đột biến nguy hiểm cho ADN hoặc thậm chí gây ung thư Ngoài ra virus có thểtruyền từ bệnh nhân đến những người khác hoặc đi vào môi trường Dendrimer với nhữngtính chất ưu việt không độc, an toàn, có tính chọn lọc, không sinh miễn dịch, có tínhtương hợp sinh học cao, chúng có thể thay thế các virus làm nhiệm vụ vận chuyển gen,mang gen đến các tế bào cần điều trị, khắc phục được những nhược điểm khi dùng viruslàm vector

 Dendrimer trong chẩn đoán28

Trong chẩn đoán, dendrimer được sử dụng như những phân tử thăm dò, chất cản

• Dendrimer được dùng như những phân tử thăm dò

Dendrimer là những phân tử đặc biệt được sử dụng như những phân tử thăm dò bởinhững tính chất đặc thù của nó, với cấu trúc hình cầu, có nhiều nhóm bên ngoài nên cóthể cố định những đơn vị cảm ứng trên bề mặt của dendrimer Điều này làm chodendrimer có tác dụng như một loại máy thăm dò nano thông minh nhằm tìm và tiêu diệtcác khối u xác định của những người bệnh ung thư

Hình 8 Thiết bị thăm dò làm từ dendrimer57

• Dendrimer được dùng như chất cản quang X – Ray

Trong lĩnh vực y tế, máy X – quang giữ vai trò quan trọng trong chẩn đoán và điềutrị Máy X – quang giúp chẩn đoán bệnh một cách dễ dàng, chính xác và nhanh chóng Nóđược sử dụng rộng rãi và phổ biến trên thế giới, tuy nhiên tia X là một bức xạ nên có thểlàm tổn thương tế bào, tổn thương thứ cấp, tổn thương phôi bào, tổn thương tác hại ditruyền, ung thư,… Do đó phải dùng vật chắn tia X Dendrimer được phát hiện như mộtchất cản quang X – Ray Năm 2000, Krause và cộng sự đã tổng hợp chất cản quang X –Ray dendritic bằng cách dùng những phức cơ kim khác nhau như bismuth, thép

• Dendrimer được dùng như chất tương phản MRI25, 29

Chụp cộng hưởng từ hay MRI (Magnetic Resonance Imaging) là một kỹ thuật chẩn

Chụp cộng hưởng từ là một phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại, hiệu quả và phổbiến trên thế giới Tuy nhiên trong một số trường hợp các máy chụp ảnh cộng hưởng từ(MRI) không cho được những hình ảnh chi tiết chẳng hạn như mức độ vón cục của mạchmáu, do đó cần dùng một chất tương phản có thể giúp MRI tạo ra hình ảnh tốt hơn, tăng

độ sắc nét của hình ảnh Năm 1994 và 1997 Wiener và cộng sự đã tổng hợp chất tươngphản Gd(III) – DTPA trên nền PAMAM và folate kết hợp với Gd(III) – DTPA PAMAM

Hình 9 Máy chụp MRI59

1.6.2 Ứng dụng của dendrimer trong các lĩnh vực khác3

- Trong lĩnh vực vật liệu mới:

+ Làm chất phá nhũ tương của dầu và nước, dùng làm chất giữ ẩm cho giấy và cótác dụng thay đổi độ nhớt nên dùng trong sản xuất sơn

+ Sử dụng để chế tạo phân tử composite, làm vật liệu polymer

+ Sử dụng dendrimer làm thay đổi bề mặt nhựa dẻo như độ dẻo, khả năng chịunhiệt Khi trộn với dendrimer có thể khống chế được tính chất mốc của nhựa,chống lại tia tử ngoại, chống cháy, độ mài mòn cao Do đó, nhựa có nhiều ứng

- Trong lĩnh vực xúc tác: Nhờ vào diện tích bề mặt lớn và nhiều khe hở bên trong nên nó cóthể dùng làm chất mang chất xúc tác.

- Trong kĩ thuật: Dùng làm đầu dò cảm biến hóa học và sinh học, sợi carbon, phụ giapolymer và nhựa,…

- Trong môi trường: Dùng để xử lý chất thải, hệ thống siêu lọc,…

- Trong điện tử và quang học: Dùng làm hệ thống hấp thu ánh sáng, màn hình tinh thể lỏng,vật liệu quang học 3D,…

- Trong công nghiệp: Dùng để chế tạo mực in, chất bám dính, tạo ra pin, chất bôi trơn ở cấp

độ nano và làm phụ gia vật liệu mới

1.7 Phương pháp tổng hợp18, 28, 52

 Phương pháp divergent (phân kỳ)

Phương pháp tổng hợp dendrimer đầu tiên được biết đến là phương phápdivergent Tên gọi này xuất phát từ cách thức phát triển của dendrimer từ lõi ra bên ngoài

và phân nhánh vào không gian Bắt đầu từ một lõi phản ứng, một thế hệ được phát triển

và sau đó là ngoại vi mới của phân tử được hoạt hóa để phản ứng với các monome khác.Qui trình trên được lặp lại cho nhiều thế hệ dendrimer khác nhau, chúng được xây dựng

từ lớp này sang lớp khác

Nhược điểm lớn nhất của phương pháp này là thường hay xảy ra nhiều phản ứngphụ và sản phẩm sinh ra có nhiều khuyết tật Tổng hợp các thế hệ càng cao, số lượngphản ứng càng tăng thì khiếm khuyết của dendrimer càng nhiều Nếu phản ứng phụ xảy ranhiều thì điều đó gây trở ngại cho việc tinh chế sản phẩm sau cùng Vì vậy để ngăn cảncác phản ứng phụ thúc đẩy phản ứng chính thì độ tinh khiết của tác chất ở mức độ chophép là một đòi hỏi rất quan trọng, để hạn chế các khiếm khuyết của sản phẩm

Hình 10 Tổng hợp dendrimer bằng phương pháp divergent26

 Phương pháp convergent (hội tụ)

Phương pháp convergent được phát triển như là một phản ứng tổng hợp những điểmkhuyết của phương pháp divergent Quá trình tổng hợp theo phương pháp convergent bắtđầu từ những đơn vị bề mặt của dendrimer, cấu trúc bên trong dần dần liên kết với cácđơn vị bề mặt Giống như phương pháp divergent, quá trình tổng hợp này cũng gồm haibước: hoạt hóa và phát triển nhánh Khi các nhánh phát triển đủ lớn, một số được gắn vàolõi để được một dendrimer hoàn chỉnh Việc tinh chế các sản phẩm mong muốn tương đối

dễ dàng và sự xuất hiện của các khuyết tật trong cấu trúc cuối cùng cũng được giảm thiểu.Phương pháp convergent không cho phép hình thành thế hệ dendrimer cao vì các vấn đề

về hiệu ứng không gian xảy ra trong các phản ứng của dendrons và phân tử lõi

Hình 11 Tổng hợp dendrimer bằng phương pháp convergent26

 Phương pháp Double Exponential và 'Mixed '

Gần đây nhất bước đột phá trong việc tổng hợp dendrimer là phương pháp tăngtrưởng theo cấp số nhân Trong thực tế, tăng trưởng theo cấp số nhân là quá nhanh, nó có

phương pháp này cung cấp một phương tiện nhờ đó mà một đoạn hình cây có thể đượckéo dài theo hướng hội tụ hay phân kỳ theo hướng khác nhau tùy theo yêu cầu Bằng cáchnày, những khía cạnh tích cực của cả hai phương pháp trên có thể được áp dụng màkhông cần thiết để ý đến nhược điểm của chúng.

Hình 12 Tổng hợp dendrimer bằng phương pháp Double Exponential và 'Mixed '52

1.8 Các yếu tố ảnh hưởng đến cấu trúc của dendrimer9, 18, 52

 Ảnh hưởng của pH

Cấu trúc và hình dạng phân tử dendrimer phụ thuộc rất nhiều vào độ pH Tại pHthấp (pH<4) thì các nhánh duỗi ra, các phân tử sắp xếp có trật tự hơn, tại pH này khônggian rỗng bên trong nhiều hơn Tại pH trung tính bắt đầu xuất hiện các khúc cuộn do liênkết hydro giữa các nhóm amine bên trong và các nhóm amine trên bề mặt Tại pH cao hơncác phân tử bắt đầu co lại, có hình dạng như một khối cầu, độ chặt bắt đầu tăng lên, cáckhúc cuộn ở mức cao hơn

Hình 13 Sự thay đổi hình dạng dendrimer với sự tăng giảm của pH18

 Ảnh hưởng của dung môi

Khả năng của các dung môi để solvate cấu trúc dendrimer là một thông số rất quantrọng khi nghiên cứu trạng thái thích ứng của dendrimer Động lực học phân tử đã được

áp dụng để nghiên cứu sự thay đổi của hình dạng dendrimer cũng như chức năng của cácthế hệ dendrimer trong các dung môi khác nhau

Hình 14 Sự thay đổi hình dạng dendrimer trong dung môi khác nhau18

Chiều tăng pH

Nồng độ muối thấp Nồng độ muối cao

Trong dung môi không phân cực thì dendrimer co cuộn lại, do lúc này hình thànhliên kết hydro giữa N của nhóm –NH2 bên ngoài và H của nhóm –NH bên trong

Trong dung môi phân cực thì các nhánh của dendrimer duỗi thẳng ra do tạo liênkết hydro giữa nhóm –NH2 và –NH2 trong và ngoài phân tử hay O của –COO- với H củadung môi

 Ảnh hưởng của muối

Nồng độ ion cao (nồng độ muối cao) có ảnh hưởng nhiều tới các dendrimer có điệntích và dendrimer sẽ bị co lại, tương tự với sự tăng pH hay dung môi ít phân cực

Nồng độ muối thấp, do lực đẩy giữa các đoạn dendrimer được tích điện, hình dạngdendrimer sẽ duỗi ra

Hình 15 Sự thay đổi hình dạng dendrimer trong nồng độ muối khác nhau18

 Ảnh hưởng của nồng độ

Dendrimer với cấu trúc linh hoạt, các cấu trúc không chỉ bị ảnh hưởng bởi cácphân tử nhỏ như dung môi, muối hoặc proton, nhưng cũng có thể bị ảnh hưởng với cácphân tử lớn hơn như dendrimer khác hoặc các bề mặt có thể có một ảnh hưởng rất lớn vềmật độ phân tử và cấu tạo của dendrimer

a) Nồng độ rất loãng, các phân tử ở xa nhau

b) Nồng độ loãng, các phân tử tiếp xúc với nhau

c) Nồng độ đậm đặc, các phân tử ở dạng xa lắng

d) Nồng độ rất đậm đặcc, các phân tử xuyên nhập vào nhau

1.9Tổng hợp dendrimer PAMAM với core là diaminobutane (DAB)45, 46

Hiện nay ứng dụng của dendrimer ngày càng nhận được sự quan tâm của nhiềunhà nghiên cứu, đặc biệt là nghiên cứu để ứng dụng trong lĩnh vực y học Do đó việc tìmkiếm, tổng hợp ra các dendrimer thích hợp để ứng dụng đã và đang tiếp tục phát triểnrộng rãi Trong đó việc lựa chọn và sử dụng chất làm phân tử core (lõi) để tổng hợpdendrrimer cũng là một yếu tố quan trọng Dòng sản phẩm PAMAM coreethylenediamine (EDA) đã được tổng hợp và ứng dụng rất nhiều, tuy nhiên ngày nay việc

sử dụng core có mạch cacbon dài hơn càng phát triển nhiều, ở đây ta nghiên cứu tổng hợpdendrimer từ phân tử core là diaminobutane (DAB), bởi nhiều yếu tố thuận lợi:

- Trong quá trình tổng hợp core DAB có mạch cacbon dài hơn nên tổng hợp được nhiềuthế hệ hơn core EDA Muốn phát triển nhiều nhánh thì core phải dài, do khoảng cáchkhông gian giữa các nhóm bên ngoài lớn hơn sẽ lâu bão hòa bề mặt

Hình 17 Sự phát triển nhánh của core EDA và DAB54

- Độ dài core liên quan đến hình dạng và tính ái dầu của dendrimer, nhóm CH2 phân tửcore càng nhiều sẽ tăng tính ái dầu Dendrimer có tính ái dầu được ứng dụng nhiều vìcác dendrimer có tính ái dầu cao (dendrimer béo) thì có tính độc thấp thậm chí khôngđộc so với các dendrimer ái nước Theo nghiên cứu cho biết DAB dendrimer được bài

tiết ra khỏi cơ thể nhanh hơn polyamidoamine (PAMAM) dendrimer với cùng thế hệ,cùng số nhánh.

Tóm lại, để tổng hợp được dendrimer có mạch cacbon dài, độ tinh khiết cao, cũngnhư tăng tính ái dầu, tăng độ bão hòa của bề mặt của dendrimer, luận án đã đượctiến hành nghiên cứu với mục tiêu tổng hợp dendrimer PAMAM với core làdiaminobutane (DAB)

Chương 2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nội dung nghiên cứu

- Tổng hợp và tinh chế dendrimer từ core diaminobutane (DAB), phát triển nhánh

từ ethylenediamine, methylacrylate

- Xác định cấu trúc của các thế hệ của dendrimer bằng các phương pháp phân tích

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp thực hiện

- Tổng hợp và tinh chế dendrimer từ core diaminobutane (DAB), phát triển nhánh

từ ethylenediamine, methylacrylate Với hai phương pháp:

+ Tổng hợp bằng phương pháp truyền thống - ở nhiệt độ thường

+ Tổng hợp có sự hỗ trợ của lò vi sóng (microware)

- Xác định cấu trúc của các thế hệ của dendrimer bằng các phương pháp phân tích.Như phổ IR, NMR Đo sắc ký gel Chụp TEM

2.2.2 Cơ sở lý thuyết của quá trình tổng hợp dendrimer1, 2, 6, 8

 Phản ứng cộng Micheal (phản ứng ankyl hóa)

Phản ứng cộng vào nối đôi C=C tiếp cách là nhóm C=O theo cơ chế ái nhân Dohiệu ứng liên hợp nhóm C=O rút điện tử làm cho C=C mang điện tích dương nên các tácnhân mang điện tích âm rất dễ tấn công vào Hơn nữa khi có mặt dung môi phân cực hayxúc tác như acid Lewis để làm cho liên kết π trên C=C dễ phân cực và tác nhân cộng hợpphân cực thì phản ứng xảy ra dễ dàng hơn Nhờ có sự phân cực trước nên giai đoạn tạo raphức π sẽ nhanh hơn Vì quá trình phức π phá vỡ liên kết π tạo ra ion là quá trình khó vàchậm Nó quyết định thời gian cộng hợp chung cho các quá trình

H N H

CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N

H H

CH 2 CH 2 C O CH 3 H

N H

O +

 Phản ứng amind hóa

Phản ứng thực hiện theo cơ chế ái nhân Nhóm C=O có khả năng cộng hợp với rấtnhiều nhóm, do nguyên tử oxy có độ âm điện lớn làm cho liên kết π bị phân cực mạnhlàm xuất hiện hai trung tâm: trung tâm dương trên nguyên tử cacbon và trung tâm âm trênnguyên tử oxy Trung tâm dương sẽ tương tác với các ái nhân, trung tâm âm tương tác vớicác ái điện tử

H 2 N R NH 2 R 2 C

O

R 2 C O NH

Trong quy trình tổng hợp dendrimer phản ứng cộng hợp giữa methylacrylate vàDAB có cơ chế giống phản ứng ester hóa (phản ứng cộng hợp vào C=O)

 Lý thuyết phản ứng điều chế dendrimer từ core diaminobutane (DAB),

methylacrylate và ethylenediamine (EDA)

Sản phẩm bắt đầu từ core diaminobutane (DAB), qua hai phản ứng ester hóa vàphản ứng alkyl hóa Nhóm NH2 trên DAB sẽ thực hiện phản ứng alkyl hóa vớimethylacrylate, phản ứng ester hóa xảy ra giữa nhóm COO– trên phân tử methylacrylate

vừa gắn vào sẽ phản ứng với nhóm NH2 của phân tử EDA tiếp đó và đưa đến hình thànhmột thế hệ dendrimer

(CH 2 ) 4 [N (CH 2 CH 2 COO CH 3 ) 2 ] 2

(CH 2 ) 4 [N (CH 2 CH 2 COO NH CH 2 CH 2 NH 2 ) 2 ] 2

Trong quá trình phản ứng thì phản ứng ester hóa xảy ra trong thời gian ngắn hơn(1-3 ngày), còn phản ứng alkyl hóa xảy ra lâu hơn (4-10 ngày) tùy theo thế hệ do phảnứng cộng vào nối đôi C=O của ester rất khó thực hiện Methanol có vai trò là xúc tác thúcđẩy phản ứng xảy ra nhanh hơn do làm tăng độ phân cực của liên kết π trên nối đôi C=C.Mặt khác khi độ nhớt của dendrimer tăng nó có tác dụng pha loãng làm tăng sự tiếp xúcgiữa dendrimer và tác chất phản ứng

Khi thực hiện phản ứng ester hóa người ta dùng dư lượng ethylenediamine so vớilượng lý thuyết từ 10-250 lần để tránh sinh ra phản ứng phụ

N N

O

OCH 3 O

OCH 3 O

NH O

NH N

H H

N N

O

NH O NH

 Các hướng tạo thành sản phẩm không mong muốn

 Hydro trên phân tử ethylenediamine thế chưa hết

NH O NH

 Hai phân tử dendrimer tự dimer hóa

 Trong quá trình phản ứng điều chế dendrimer thì kiểm soát quá trình phản ứngtránh sinh ra sản phẩm phụ, tách tác chất dư sau phản ứng và bảo quản sản phẩmsau mỗi lần cô quay hay bảo quản sản phẩm cuối cùng là yếu tố quan trọng quyếtđịnh hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm

 Để kiểm soát quá trình phản ứng tránh sinh ra sản phẩm phụ thì khi phản ứng cầnphải tiến hành ở nhiệt độ 0°C trong vòng 2-4 h, dùng ống nhỏ giọt nhỏ từ từ từnggiọt dendrimer (G = x) xuống tác chất phản ứng Đưa N2 vào hệ phản ứng liên tụctránh không khí oxy hóa sản phẩm Khuấy liên tục suốt quá trình phản ứng Tiến

 Loại bỏ tác chất dư sau phản ứng: trong phản ứng alkyl hóa lượng EDA dư rấtnhiều, nhiệt độ sôi của chúng cao (116°C) trong khi điều kiện tinh chế là ở khoảng48°C, nên việc tách loại EDA dư là hết sức khó khăn Nên ta phải dùng hỗn hợptoluene và methanol tỷ lệ 9:1 theo thể tích để tạo hỗn hợp đẳng phí với EDA táchchúng Sau đó loại bỏ phần toluene còn lại trong sản phẩm bằng methanol Trongphản ứng ester hóa, lượng methylacrylate sẽ dễ tách loại hơn do có nhiệt độ sôithấp hơn (ts = 80°C) Tuy nhiên khi độ nhớt của dung dịch tăng, nó cũng sẽ bị giữlại một phần nên phải dùng methanol để pha loãng và loại chất dư ra.

 Bảo quản sản phẩm cuối và sau mỗi lần cô quay thật cẩn thận Cất vào tủ nơi cónhiệt độ thấp và lấy giấy bạc bọc lại để tránh ánh sáng làm phân hủy sản phẩm

2.2.3 Các phương pháp phân tích để xác định cấu trúc sản phẩm4

Đo GPC trên máy đo sắc kí gel Agilent 1100-GPC, tốc độ dòng 1ml/phút,cột Ultrahydrogel Đo tại phòng thí nghiệm trọng điểm quốc gia Vật Liệu Polymer vàComposite trường Bách Khoa – TP.HCM

Kích thước hạt nanocomposite được đo trên máy JEOL 1400 ở Viện Dịch TễTrung Ương – Hà Nội

2.2.4 Tổng quan về vi sóng (Microwave)51

 Giới thiệu chung về vi sóng

Thiết bị để tạo ra vi sóng được tạo ra năm 1970 do Gigvere và Gedye nhưng năm

1986 mới ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ Tuy nhiên thời điểm đó khoa học công nghệcòn chưa phát triển nên các thiết bị còn nhiều sai sót, độ an toàn chưa cao Năm 1990 sửdụng vi sóng vào tổng hợp hữu cơ mới thực sự phát triển Sóng vi ba được sinh ra từnguồn magnetron, được dẫn theo ống dẫn sóng, vào ngăn nấu rồi phản xạ qua lại giữa cácbức tường của ngăn nấu và bị hấp thụ bởi thức ăn Sóng vi ba trong lò vi sóng(Microwave) là các dao động của trường điện từ với tần số thường ở 2450 MHz (bướcsóng cỡ 12,24 cm) Các phân tử thức ăn (nước, chất béo, đường và các chất hữu cơ khác)thường ở dạng lưỡng cực điện (có một đầu tích điện âm và đầu kia tích điện dương).Những lưỡng cực điện này có xu hướng quay sao cho nằm song song với chiều điệntrường ngoài Khi điện trường dao động, các phân tử bị quay nhanh qua lại Dao độngquay được chuyển hóa thành chuyển động nhiệt hỗn loạn qua va chạm phân tử, làm nóngthức ăn

Ngày nay lò vi sóng là thiết bị gia nhiệt nhanh cho nên được sử dụng rộng khắp trêntoàn thế giới Lò vi sóng thông thường chỉ để sử dụng đun nấu thức ăn cho tới những nămcuối của thập kỷ này vi sóng được ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ Sự thành công khôngchỉ dừng tại đó mà nó còn tiến xa hơn nữa trong nhiều ứng dụng trong khoa học côngnghệ, đặc biệt là trong khoa học và công nghệ hiện đại: tổng hợp hóa học, công nghệnano, công nghệ thực phẩm, công nghệ vật liệu, truyền thông

Hình 18 Gradient nhiệt độ nghịch trong gia nhiệt vi sóng (trái) so với gia nhiệt bằng

dẫn nhiệt (oil-bath heating) (phải)58

 Cơ chế của vi sóng

Sóng vô tuyến và những bước sóng ngắn là những vùng sóng trong dãy quang phổđiện từ đặt giữa bức xạ tia hồng ngoại và sóng radio, bước sóng ngắn này là những dãysóng có bước sóng từ 1 cm đến 1 m tương ứng với tần số là 306 Hz dến 300 MHz Mộtvài loại thiết bị như máy thăm dò, máy bức xạ cũng thuộc loại sóng này Để tránh ảnhhưởng của những loại sóng này đến con người, người ta đã qui định giới hạn sử dụng củanhững lò vi sóng thường là 2.45 GHz có bước sóng 12.2 cm; đây là những tiêu chuẩnquốc tế qui ước Có hai nguồn sóng cấu hợp đó là sự quay lưỡng cực và độ dẫn điện ion.Khi chiếu ánh sáng có bước sóng thích hợp vào phân tử thì bản thân các phân tử nàychuyển động và sắp xếp lại trật tự mới bằng cách quay nội phân tử và liên kết mới đượchình thành Nếu như sự quay xảy ra trong phân tử là như nhau thì nó hấp thụ ánh sángmột bước sóng là 2.45 GHz giữa những phân tử này sẽ giãn ra, năng lượng và chuyểnđộng liên tục có định hướng và liên kết với nhau bằng lực hút phân tử Lực hút này sẽ bịphá huỷ nếu ánh sáng mà chúng nhận được quá lớn hay nói cách khác chúng bị phân huỷbởi tác nhân sóng như nhiệt độ

 Ứng dụng của vi sóng

• Ứng dụng trong trích ly tính dầu

Khi gia nhiệt dưới tác dụng của vi sóng nước chứa trong tế bào sôi lên cùng với tínhdầu phân cực và sự tăng lên về nhiệt độ lớn hơn đối với bên ngoài của hệ thống mạch vàtuyến trong nguyên liệu thực vật Việc này đưa tới sự gia tăng rất nhanh áp lực bên trong

và chỉ các phần tử vượt ra khỏi khả năng căng của vách tế bào Kết quả là tinh dầu lôicuốn ra phía ngoài với nước sạch từ nguồn nguyên liệu thực vật chế hóa

• Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

Hầu hết mọi phản ứng đòi hỏi nhiệt độ đều có thể được tiến hành trong lò vi sóng.Phương pháp vi sóng được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và dược phẩm, y học

và các ngành công nghiệp khác

 Kết luận

Khi tổng hợp dendrimer, trong các quá trình phản ứng thì phản ứng ester hóa xảy

ra trong thời gian ngắn hơn (1-3 ngày), còn phản ứng alkyl hóa xảy ra lâu hơn (4-10 ngày)tùy theo thế hệ do phản ứng cộng vào nối đôi C=O của ester rất khó thực hiện Vì vậy khithực hiện phản ứng ở nhiệt độ thường thì sẽ mất khá nhiều thời gian

Tuy nhiên, có thể rút ngắn thời gian phản ứng khi thực hiện phản ứng trong điềukiện vi sóng Nếu phản ứng ở nhiệt độ thường sẽ kéo dài vài ngày thì phản ứng trong điềukiện vi sóng chỉ mất vài giờ (1-2 giờ) tùy theo từng giai đoạn tổng hợp Do đó luận án sẽtiến hành nghiên cứu tổng hợp dendrimer PAMAM core DAB ở điều kiện nhiệt độthường có so sánh với phản ứng tổng hợp trong điều kiện vi sóng