Chương 1: GIỚI THIỆU VỀ DENDRIMER POLYAMIDOAMINE (PAMAM) 1.1. Khái niệm Hóa học polymer và công nghệ sản xuất chúng đã có từ rất lâu trên nền tảng chính là sản xuất ra các polyme mạch thẳng và mạch nhánh, chúng là vật liệu quan trọng trong sản xuất và đời sống.Vào những năm 1980 người ta đã tìm thấy một loại vật liệu polymer mới có những tính chất khác biệt so với các polymer mạch thẳng và mạch nhánh thông thường, trong đó có dendrimer. Dendrimer là polymer với kích thước nano (1100 nm) có cấu trúc nhánh như cành cây với lõi bên trong là những chất ưa dầu hoặc ưa nước với nhiều nhóm chức hoạt động bao vòng bên ngoài. Những nhóm chức này có thể kết hợp tạo thành phức bền hoặc kết hợp tạo thành mạng lưới bao bọc các phân tử hoạt động, do đó sẽ là chất mang protein, ADN trong công nghệ gen hay chất mang thuốc trong ngành y dược…
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ ∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗ LƯU THỊ HỒNG CÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NANOCOMPOSITE TRÊN CƠ SỞ Ag VÀ POLYAMIDOAMINE LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ Mã số: 09 07 01 HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS. NGUYỄN CỬU KHOA CẦN THƠ – 2009 Chương 1: GIỚI THIỆU VỀ DENDRIMER POLYAMIDOAMINE (PAMAM) 1.1. Khái niệm Hóa học polymer và công nghệ sản xuất chúng đã có từ rất lâu trên nền tảng chính là sản xuất ra các polyme mạch thẳng và mạch nhánh, chúng là vật liệu quan trọng trong sản xuất và đời sống.Vào những năm 1980 người ta đã tìm thấy một loại vật liệu polymer mới có những tính chất khác biệt so với các polymer mạch thẳng và mạch nhánh thông thường, trong đó có dendrimer. Hình 1.1: Lịch sử hình thành và phát triển polymer[11] Dendrimer là polymer với kích thước nano (1-100 nm) có cấu trúc nhánh như cành cây với lõi bên trong là những chất ưa dầu hoặc ưa nước với nhiều nhóm chức hoạt động bao vòng bên ngoài. Những nhóm chức này có thể kết hợp tạo thành phức bền hoặc kết hợp tạo thành mạng lưới bao bọc các phân tử hoạt động, do đó sẽ là chất mang protein, ADN trong công nghệ gen hay chất mang thuốc trong ngành y dược… 1.2. Cấu trúc phân tử Phân tử dendrimer có cấu tạo gồm 3 phần: lõi, nhánh bên trong, các nhóm bề mặt. Hình 1.2: Mô hình cấu trúc phân tử dendrimer[16] • Phân tử dendrimer được tạo ra từ tâm gọi là lõi bên trong (core). Tùy thuộc vào cấu trúc của lõi bên trong mà nhánh xuất phát từ lõi có thể từ 3 đến 8 nhánh (hoặc nhiều hơn), thông thường khoảng từ 3 đến 4 nhánh, có nhiều chất được sử dụng để làm lõi bên trong cho dendrimer như amoniac, ethylenediamine, cystamine… • Các nhánh bên trong (Interior branches) được lặp đi lặp lại, chúng liên kết với các nhóm chức bên ngoài với lõi bên trong, giữa các nhánh có nhiều không gian trống bên trong. • Các nhóm bề mặt (Surface groups) thường là các nhóm anion, cation, trung tính, hay các nhóm ưa nước hay kị nước… Dendrimer ở các thế hệ thấp (G = 0, 1, 2) có khả năng thay thế các nhóm bên ngoài dễ hơn dendrimer ở các thế hệ cao vì mật độ các nhánh ở bên ngoài còn rất nhỏ chưa có sự cản trở về mặt không gian nên chúng được dao động tự do. Khi dendrimer phát triển dần lên làm cho các nhánh dài và phát triển rộng ra, số nhóm ở bên ngoài dendrimer trở nên đông đúc hơn do đó không gian dao động của chúng bị thu hẹp, mức độ dao động tự do giảm làm cho cấu trúc của dendrimer chặt chẽ hơn và có dạng hình cầu rõ rệt. Khi số lượng các nhánh bên ngoài quá nhiều thì nó không còn khả năng phát triển nhánh nữa thì các nhóm bên ngoài như một rào chắn không cho các phân tử khác xâm nhập vào không gian trống bên trong của dendrimer. Tóm lại, dendrimer ở ba thế hệ đầu có cấu trúc gần giống lõi bên trong nên chúng có kích thước nhỏ, chưa có dạng cấu trúc hình cầu nhưng ở các thế hệ càng cao thì các dendrimer có cấu trúc hình cầu càng rõ rệt hơn. Hình 1.3 : Cấu trúc dendrimer có dạng hình cầu [23] Hình 1.4: Công thức của phân tử PAMAM core EDA dendrimer[11] **Một số các Dendrimer với các loại core và nhánh khác. Hình 1.5: Dendrimer PAMAM có nhóm OH bên ngoài[11] Hình 1.6: Phenolicdendrimer[15] Các yếu tố ảnh hưởng đến cấu trúc của dendrimer • Độ pH Cấu trúc và hình dạng của dendrimer phụ thuộc rất nhiều vào độ pH. Tại pH thấp (pH < 4) thì các nhánh duỗi ra, các phân tử sắp xếp có trật tự hơn, không gian trống trong phân tử dendrimer nhiều hơn. Tại pH trung tính bắt đầu xuất hiện các khúc cuộn do liên kết hidrogen giữa các nhóm amine bên trong và các nhóm amine trên bề mặt. Tại pH cao hơn các phân tử bắt đầu co lại có hình dạng như một khối cầu, độ chặt bắt đầu tăng lên. Hình 1.7: Sự thay đổi hình dạng dendrimer khi thay đổi độ pH[15] • Nồng độ muối Khi nồng độ muối thấp các nhánh của dendrimer duỗi ra, khi nồng độ muối cao làm cho hình dạng của nó co cuộn lại như trong dung môi khó phân cực hay độ pH cao. Hình 1.8: Sự thay đổi hình dạng dendrimer trong môi trường muối.[15] • Dung môi hòa tan Trong dung môi phân cực thì các nhánh của dendrimer duỗi thẳng ra do tạo liên kết hydro giữa nguyên tử N của nhóm NH bên trong và nhóm bề mặt NH 2 hay nguyên tử O của nhóm COO - với nguyên tử H của dung môi. Trong dung môi ít phân cực thì nó cuộn lại vì lúc này hình thành liên kết nội phân tử giữa nguyên tử N của nhóm NH 2 bề mặt với nguyên tử H của nhóm NH bên trong. 1.3. Tính chất 1.3.1 Tính mang vác Từ cấu trúc phân tử cho ta thấy trong phân tử dendrimer có nhiều khoảng trống nên chúng được sử dụng như một chất mang. Các chất chúng có thể mang là thuốc tri bệnh, các đoạn ADN, các enzym, các hocmon, các xúc tác kim loại… Đặc biệt là các dendrimer rất thích hợp cho việc mang thuốc vì chúng có độ chọn lọc và tính bền vững cao khi kết hợp với thuốc. Hiện nay có nhiều cách để mang thuốc như nang hóa các phân tử thuốc bên trong các không gian trống của phân tử dendrimer (a), hoặc có thể nhiều phân tử dendrimer kết hợp tạo thành mang lưới bao bọc các phân tử thuốc (b), hoặc là các phân tử thuốc kết hợp với các nhóm bề mặt bằng liên kết cộng hóa trị (c) hoặc là các tương tác không hóa trị (d). Hình 1.9: Các hình thức vận chuyển thuốc của Dendrimer.[15] 1.3.2.Cấu trúc xác định Trước đây trong quá trình tổng hợp các polyme mạch thẳng và mạch nhánh thì sự sắp xếp các nhánh xảy ra một cách ngẫu nhiên và các phân tử có kích thước khác nhau nên không đồng đều. Nhưng đối với dendrimer ta có thể tổng hợp chúng với kích thước và khối lượng phân tử như mong muốn. Chính vì cấu trúc đặc biệt này mà các dendrimer có những tính chất tốt hơn những polyme khác. Khi hòa tan trong dung môi các polyme thông thường tồn tại ở dạng cuộn mềm dẻo dễ thay đổi hình dạng nhưng dendrimer thì tồn tại ở dạng một trái banh chặt chẽ rất ít hoặc không bị biến dạng. Điều này ảnh hưởng nhiều đến độ nhớt của dendrimer. Khi khối lượng phân tử của dendrimer tăng thì độ nhớt của nó tăng đến thế hệ thứ tư và sau đó giảm xuống. Còn các polymer mạch thẳng và nhánh thì độ nhớt của chúng tăng theo chiều tăng của khối lượng phân tử. Đặc biệt hơn nữa là các thế hệ dendrimer có kích thước chuẩn rất phù hợp với những vật chất trong cơ thể. Chẳng hạn như G4 có kích thước 40A 0 đúng bằng kích thước của cytochrome, G5 có kích thước 53A 0 phù hợp với hemoglobin, G6 có kích thước 67A 0 phù hợp với phức ADN và histone. Vì lý do đó mà dendrimer là vật liệu nano rất được chú trọng trong y học ngày nay. Hình 1.10: Kích thước của dendrimer và kích thước các vật chất trong cơ thể.[12] 1.3.3. Tính chất nano Trong dung dịch các dendrimer có sự phân bố kích thước và hình dạng rất phong phú có khi chúng kết thành một chuỗi thẳng dài, có khi kết thành chùm, hay có khi ở dạng monomer, dimer, trimer. Kích thước phân tử của chúng thường khoảng vài chục đến vài trăm nanomet nên nó được xem là một vật liệu nano. Dendrimer được công bố gần đây có kích thước từ 50-800 nm, nhưng tốt nhất là từ 50-300 nm. Hiện nay vật liệu nano đang được nghiên cứu rất rộng rãi, chúng được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, nên sự ra đời của dendrimer cũng là một thành tựu lớn trong lĩnh vực tìm kiếm các vật liệu nano mới. Tuy nhiên quá trình tổng hợp chúng rất phức tạp, đòi hỏi kĩ thuật cao, giá thành lại đắt. Hình 1.11: Các dạng phân bố dendrimer trong dung dịch[11] 1.3.4. Tính tương hợp sinh học Các nhóm bề mặt của dendrimer có khả năng làm tăng tính tan, tính trộn lẫn và hoạt tính của chúng. Ví dụ như nhóm bề mặt OH, NH 2 …có thể làm tăng tính tan của dendrimer. Những dendrimer vừa có tính ái nước vừa có tính ái dầu được chú ý tổng hợp nhiều hơn vì tính ái nước là để chúng có thể hòa tan vào môi trường nước trong cơ thể đi đến các tế bào, tính ưa dầu là để khi đến tế bào chúng có thể đi qua màng lipid đi sâu vào bên trong tế bào. Trong lĩnh vực y học thường sử dụng các dendrimer có độ tan thấp bởi chúng ít tan thì sẽ khó bị nước mang đi khắp cơ thể. Ngoài ra các dendrimer có tính tương thích với cơ thể rất cao và được đào thải dần ra khỏi cơ thể nên ít nguy hiểm đối với cơ thể. Những nghiên cứu của D.A.Tomalia thường đi sâu vào các dendrimer ưa dầu vì chúng có độc tính thấp hơn thậm chí không độc so với các dendrimer ái nước. Nhiều nghiên cứu cho thấy khi ta sử dụng phóng xạ Iot-125 được gắn vào dendrimer có lõi là phenolic thì dendrimer có thể bài tiết qua thận rồi theo đường nước tiểu hay đường phân ra khỏi cơ thể. 1.4. ỨNG DỤNG 1.4.1. Dendrimer là một vật liệu mới Vào năm 1985, Tomalia đã sử dụng dendrimer làm chất phá nhũ tương của dầu và nước, dùng làm chất giữ ẩm cho giấy và có tác dụng làm thay đổi độ nhớt nên dùng trong sản xuất sơn. Ngày 15 tháng 9 năm 1987, Tomalia và đồng sự đã phát hiện ra dendrimer có nhiều nhánh được điều chế từ polyehtyleneimine với methylacrylate, ethylenediamine. Họ sử dụng để chế tạo phân tử composite, làm vật liệu polymer. Vào năm 2002, Grinstaff đã phát hiện ra các polyester dendrimer có nguồn gốc từ các monomer như glycerol, succinic acid được dùng trong quá trình sản xuất giấy lụa. Ngày 16 tháng 12 năm 2003, Vijay R Mhetar đã sử dụng dendrimer để làm thay đổi bề mặt nhựa nhiệt dẻo như độ dẻo, khả năng chịu nhiệt. Khi trộn với dendrimer có thể khống chế được tính chất mốc của nhựa, chống lại tia tử ngoại, độ mài mòn cao, chống cháy. Do đó, loại nhựa trên có nhiều ứng dụng như làm kính, đèn treo tường, đồ trang trí, sơn… 1.4.2. Trong y dược và sinh học Một trong các khối có cấu trúc nano được sử dụng phổ biến nhất hiện nay là dendrimer bởi tính chất hướng đích và phát hiện của nó. Các thiết bị nano dùng dendrimer PAMAM đa chức năng cung cấp một nền tảng nano để chụp ảnh, phân phối thuốc và điều trị ung thư, giúp tăng hoạt lực của thuốc… Trong lĩnh vực y dược dendrimer được dùng làm chất mang thuốc đến các vị trí trong cơ thể rất hiệu quả, nhất là những vị trí chứa các khối u ác tính. Khi thuốc được gắn vào dendrimer, thuốc có thể được phóng thích nhờ quá trình tiếp xúc với vị trí định sẳn trong cơ thể. Dendrimer có thể sử dụng như tác nhân che phủ bên ngoài để bảo vệ hay mang thuốc đến các vị trí đặc biệt trong cơ thể hay điều tiết thời gian phóng thích các tá dược một cách hợp lý tránh hiện tượng thuốc chưa được hấp thu mà đã đào thải ra ngoài. Người ta dùng dendrimer làm chất mang những loại thuốc trong hóa trị liệu có độc tính cao đối với cơ thể, các loại thuốc có tuổi thọ rất ngắn trong cơ thể. Khi sử dụng chất mang thì thuốc có thể được đưa đến đúng các vị trí cần điều trị trong cơ thể, lượng thuốc sử dụng ít hơn, dược tính được tăng cao. Ngoài ra nó không độc đối với cơ thể, có tính đào thải tốt. Chính vì dendrimer có nhiều ứng dụng trong chuẩn đoán và điều trị nên đã thu hút rất nhiều nhà khoa học và đã thu được khá nhiều thành công. • Vào năm 2001 Lajos Balogn và D.A.Tomalia đã phát hiện ra phức PAMAM hoặc POPAM (polypropylamine) dendrimer với ion bạc. Nó được dùng làm dụng cụ băng bó vết thương, kháng khuẩn E.coli và PS.Aegurinosa. Ion bạc có tác dụng ngăn cản quá trình lấy enzyme của vi khuẩn và tiêu diệt chúng. Bên cạnh đó, nó còn kích thích sự phát triển của mạch máu. Đó là vấn đề then chốt để chữa lành vết thương. Thế hệ của dendrimer càng cao thì khả năng hấp phụ và khả năng phân tán thuốc càng tốt. • James Baker, giáo sư chuyên về công nghệ sinh học nano ở trường đại học Michigan, đã đưa ra ý tưởng ghép PAMAM dendrimer với chất kháng thể chống ung thư methotrexate, vitamin acid folic và chất tạo ảnh huỳnh quang. Chất này khi đưa vào cơ thể sẽ dính chặt và tiêu diệt các tế bào ác tính mà không gây tổn thương cho các tế bào xung quanh. Những hạt này được chế tạo có kích thước cực nhỏ có khả năng lọt qua những rào cản chẳng hạn như mạch máu, “ then cài cửa” của các tế bào ung thư và thấm sâu như thể chúng là thức ăn của tế bào. Vì các phân tử dendrimer có nhiều nhánh nên người ta cài acid folic vào các nhánh đó. • Vào năm 2005, Thomas và Majoros cũng sử dụng acid folic (FA) tới các tế bào ác tính như ung thư não, cổ và ung thư buồng trứng. Họ đã kết hợp PAMAM dendrimer thế hệ thứ năm với chất chống ung thư như methotrexate và taxol sử dụng độ nhạy pH in vivo để giải phóng thuốc chống ung thư nằm trong chất [...]... phương pháp khử Ag+ thành Ag0 và xác định cấu trúc của nó 3 Phương pháp nghiên cứu - Dùng phương pháp tổng hợp hữu cơ thơng thường để tổng hợp dendrimer PAMAM - Điều chế nanocomposite Ag/ dendrimer PAMAM theo phương pháp in situ - Sử dụng các phổ IR, NMR, UV-vis để xác định thành phần cấu trúc của PAMAM và nanocomposite - Sử dụng TEM, XRD để xác định kích thước và độ phân bố của PAMAM và nanocomposite. .. ra nhiều hướng nghiên cứu mới và hứa hẹn nhiều tiềm năng ứng dụng cao MỤC TIÊU, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI 1 Mục tiêu Nghiên cứu tổng hợp nanocomposite Ag/ dendrimer PAMAM 2 Nội dung nghiên cứu - Điều chế ba thế hệ dendrimer PAMAM từ methylacrylate, ethylenediamine, với lõi bên trong là ethylenediamine và xác định cấu trúc của chúng - Điều chế nanocomposite Ag/ dendrimer PAMAM từ dendrimer... bước tổng hợp gồm ion sát nhập vào trong chất nền và sau đó là nhiệt độ khử 3.3.2 Nghiên cứu trong nước Năm 2007, Phạm Quang Hiển, Đỗ Thành Thanh Sơn, Nguyễn Hữu Niếu, Clay/NR Nanocomposite: chế tạo và tính năng, trích Hội nghị khoa học và cơng nghệ lần thứ X tháng 10/2007 Bùi Duy Du, Đặng Văn Phú, Nguyễn Triệu, Nguyễn Quốc Hiến, Nghiên cứu chế tạo bạc nano bằng phương pháp chiếu xạ, trích Hóa học và. .. nghiền năng lượng cao, vơ định hình khi chế tạo lớp kết tủa hóa học và điện hóa Vật liệu nanocomposite nền gốm: quan trọng nhất là hệ SiC-Si 3N4 được chế tạo theo cơng nghệ in situ 3.3.Tình hình nghiên cứu tổng hợp nanocomposite 3.3.1 Nghiên cứu trên thế giới Ngày 28-12-1990, Kan-Sen Chou, Chiang-Yuh Ren: Tổng hợp hạt nano bạc bằng phương pháp khử hóa học dùng formaldehyde trong dung dịch lỏng Ngày... Trong cơng nghiệp: dùng để chế tạo mực in, chất bám dính, tạo ra pin và chất bơi trơn ở cấp độ nano 1.5 Phương pháp tổng hợp[ 15][16] Hiện nay dendrimer được tổng hợp bằng hai con đường chính là phương pháp divergent và covergent, ngồi ra hiện nay người ta còn cơng bố phương pháp khác là tổng hợp dendrimer trên nền silica gel Khi tổng hợp bằng hai con đường khác nhau thì cấu trúc của chúng cũng khác nhau... Dendrimer G(1.5) Hình 4.5: Sơ đồ tổng hợp các dendrimer PAMAM Hình 4.6: Hệ phản ứng Tổng hợp sản phẩm core G=-0.5 - Tiến hành phản ứng Cho 100ml methanol vào bình cầu 2 cổ 1000ml, sau đó cho tiếp methylacrylate (140g, 148ml, 1.628mol) vào rồi khuấy hỗn hợp trên ở nhiệt độ phòng Hòa tan ethylenediamine (20g, 22ml, 0.332mol) vào 100ml methanol rồi cho từ từ từng giọt vào bình trên và làm lạnh bình ở 0˚C trong... ngành hàng khơng dân dụng, qn sự, vũ trụ và dùng để làm một số vật dụng trong thể thao như goft, tennis,… 3.2 Vật liệu nanocomposite Vật liệu nanocomposite là loại vật liệu có ứng dụng rộng rãi cả trong kỹ thuật và dân dụng Nanocomposite bao gồm ba loại nền kim loại, nền gốm và nền polimer.Ở đây ta chỉ đề cập đến nanocomposite trên cơ sở chất nền là polimer Vật liệu nanocomposite polymer là loại vật liệu... toluen còn dư Tổng hợp polyester thế hệ thứ hai G=1.5 - Tiến hành phản ứng Cho 100ml methanol vào bình cầu 2 cổ 1000ml, sau đó cho tiếp methylacrylate (28ml, 26,8g, 0.308mol) vào rồi khuấy hỗn hợp trên ở nhiệt độ phòng Hòa tan G(1.0) (26g, 0.02mol) vào 100ml methanol rồi cho từ từ từng giọt vào bình trên và làm lạnh bình ở 0˚C trong 1 giờ Sau đó thực hiện phản ứng trong mơi trường khí trơ và khơng có... tổng hợp ở dạng tấm mỏng của độ đặc 200-300 micromet Tiến trình bao gồm hóa chất Ag+ phân tán trong PVA và phản ứng khử in situ Ag+ Ag với phân tử hoạt động PVA trong điều kiện đun nóng và khuấy trong nước tại nhiệt độ 60-70˚C Sản phẩm thu được là kim loại Ag/ polymer phức chất phân tán trong dung dịch Ngày 08-10-2007, Shuxia Liu, Junhui He, Jianfeng Xue, Wenjun Ding: Dùng phương pháp in situ tổng hợp. .. protein, sau đó điều biến apoptosis của các tế bào ung thư và tế bào lympho trong bệnh bạch cầu • Vào ngày 8 tháng 1 năm 2007, David Karoll và Mark Grinstaff ở trường đại học Boston, Ph D ở viện nghiên cứu Triangle được tổng hợp hạt dendrimer sinh học có khả năng tan trong nước Những nhà nghiên cứu đã chế tạo dendrimer bằng cách polymer hóa acid succinic và glycerol Hiện nay người ta cũng sử dụng dendrimer . DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ ∗∗∗∗∗∗∗∗∗∗ LƯU THỊ HỒNG CÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NANOCOMPOSITE TRÊN CƠ SỞ Ag VÀ POLYAMIDOAMINE LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ Mã. khắp cơ thể. Ngoài ra các dendrimer có tính tương thích với cơ thể rất cao và được đào thải dần ra khỏi cơ thể nên ít nguy hiểm đối với cơ thể. Những nghiên cứu của D.A.Tomalia thường đi sâu vào. nhiều hướng nghiên cứu chế tạo và sử dụng nano bạc khử trùng trong y tế và đời sống trên thế giới. Cơ chế diệt khuẩn của bạc. Hiện nay có nhiều quan diểm giải thích cơ chế diệt khuẩn và vô hiệu