nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-d-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-acetylsydnone thế

ĐA ̣ I HO ̣ C QUÔ ́ C GIA HA ̀ NÔ ̣ I TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  Chu Thị Thuý Hằng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ Chuyên nga ̀ nh: Hoá Hữu cơ M s: 60 44 27 LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA HO ̣ C H Ni – 2011 ĐA ̣ I HO ̣ C QUÔ ́ C GIA HA ̀ NÔ ̣ I TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  Chu Thị Thuý Hằng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ Chuyên nga ̀ nh: Hoá Hữu cơ M s: 60 44 27 LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA HO ̣ C NGƢƠ ̀ I HƢƠ ́ NG DÂ ̃ N KHOA HO ̣ C: PGS. TS. Nguyễn Đình Thnh H Ni – 2011 i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC i CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ viii MỞ ĐẦU 1 Chương 1. TỔNG QUAN 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 3 1.1.1. Cấu trúc sydnone 3 1.1.2. Tính chất của sydnone 5 1.1.2.1. Độ bền của sydnone 5 1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone 6 1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone 11 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 13 1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat 13 1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 13 1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glycosyl isothiocyanat 15 1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin 15 1.2.3.2. Phản ứng với aminoacid 16 1.2.3.3. Phản ứng với amid 16 1.2.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride 17 1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride 17 1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazomethan 18 ii 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 18 1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid 18 1.3.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin 19 1.3.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH 4 19 1.3.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic 19 1.3.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosulfide 20 1.3.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di- và trithiosemicarbazid từ các amin 20 1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid 20 1.3.2.1. Phản ứng với các aldehyd 20 1.3.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazole 20 1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 22 1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 23 Chương 2. THỰC NGHIỆM 27 2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone 29 2.1.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone 29 2.1.1.1 Tổng hợp 3-phenylsydnone (4a) 29 2.1.1.2 Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)sydnone (4b) 31 2.1.1.3 Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c) 32 2.1.1.4 Tổng hợp 3-(4-clorophenyl)sydnone (4d) 34 2.1.1.5 Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (4e) 35 2.1.1.6 Tổng hợp 3-(4-carboxyphenyl)sydnone (4f) 37 2.1.1.7 Tổng hợp 3-(3,4-diclorophenylphenyl)sydnone (4g) 39 2.1.1.8 Tổng hợp 3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (4h) 41 2.1.1.9 Tổng hợp 3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (4i) 42 2.1.2. Tổng hợp các 4-acetyl-3-arylsydnone 44 iii 2.1.2.1. Tổng hợp 4-acetyl-3-phenylsydnone (5a) 44 2.1.2.2.Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-fluorophenyl)sydnone (5b) 45 2.1.2.3.Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (5c) 45 2.1.2.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-clorophenyl)sydnone (5d) 46 2.1.2.5. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (5e) 46 2.1.2.6. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-carboxyphenyl)sydnone (5f) 47 2.1.2.7. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,4-diclorophenyl)sydnone (5g) 47 2.1.2.8. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (5h) 48 2.1.2.9. Tổng hợp 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (5i) 48 2.2. TỔNG HỢP TETRA -O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 49 2.2.1. Tổng hợp tetra -O- acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide 49 2.2.2. Tổng hợp tetra -O- acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat 50 2.2.3. Tổng hợp tetra -O- acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 50 2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone (TETRA -O- ACETYL- β-D- GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON 51 2.3.1. Tổng hợp 4-acetyl-3-phenylsydnone (tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)- thiosemicarbazon (8a) 51 2.3.2. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-fluorophenyl)sydnone (tetra -O- acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) 52 2.3.3. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (tetra -O- acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) 52 2.3.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-clorophenyl)sydnone (tetra -O- acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) 53 2.3.5. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (tetra -O- acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) 53 iv 2.3.6. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-carboxyphenyl)sydnone (tetra -O- acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8f) 54 2.3.7. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,4-diclorophenyl)sydnone (tetra -O- acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) 54 2.3.8. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (tetra -O- acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) 54 2.3.9. Tổng hợp 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra -O- acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 55 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 56 3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE 56 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N -arylglycine thế (2a-i) 56 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N -nitroso- N -arylglycine (3a-i) 60 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone (4a-i) 62 3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone thế (5a-i) 64 3.1.4.1 Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone 64 3.1.4.2. Dữ kiện phổ của 4-acetyl-3-arylsydnone thế 66 3.2. VỀ TỔNG HỢP TETRA -O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 68 3.3. VỀ TỔNG HỢP TETRA -O- ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 70 3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE TETRA- O -ACETYL- β-D- GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON 72 3.4.1. Tổng hợp các (tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-acetyl-3- arylsydnone (8a-i) 72 3.4.2. Dữ kiện phổ của 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicacbazon 73 v KẾT LUẬN 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO 86 Tiếng Việt 86 Tiếng Anh 86 vi CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 ( 13 C Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1 H- 1 H (Correlated Spectroscopy) DMF: dimethyl fomamid DMSO: dimethyl sulfoxide DMSO-d 6 : dimethyl sulfoxide được deuteri hóa 1 H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13 C- 1 H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Phổ tương tác gần 13 C- 1 H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) : độ chuyển dịch hóa học vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1.1.a Thời gian phản ứng tổng hợp ethyl ester và thuỷ phân thành các N -arylglycine 2a-i 58 Bảng 3.1.1.b Kết quả tổng hợp và các tính chất vật lí của các hợp chất N- arylglycine (2a-i) 59 Bảng 3.1.2 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất N -nitroso- N -arylglycine (3a-i) 61 Bảng 3.1.3 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất 4a-i…… 63 Bảng 3.1.4 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất 5a-i…….65 Bảng 3.1.4.2 Các băng sóng hấp thụ trong phổ IR của các hợp chất 4-acetyl-3- arylsydnone thế (5a-i) 67 Bảng 3.4.1 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của hợp chất 4-acetyl-3- arylsydnone (tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (8a-i) 73 Bảng 3.4.2.a Các băng sóng hấp thụ phổ IR của các hợp chất 4-acetyl-3- arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (8a-i)…….75 Bảng 3.4.2.b Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1 H NMR của một số hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8g-i) 79 Bảng 3.4.2.c Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13 C NMR của một số hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone (tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 80 Bảng 3.4.2.d Phổ MS của các hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra- O -acetyl- β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) 82 viii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 4-acetyl-3-phenylsydnone (tetra -O- acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. 28 Hình 3.1.1. Phổ IR của các hợp chất N -(4-phenyl)glycine (2c). 60 Hình 3.1.2. Phổ IR của các hợp chất N -nitroso- N -(4-methylphenyl)glycine 62 Hình 3.1.3. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c). 64 Hình 3.1.4.2. Phổ IR của hợp chất 5c. 68 Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất tetra- O -acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat 69 Hình 3.3.a. Phổ IR của tetra- O -acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. . 70 Hình 3.3.b. Phổ 1 H NMR của tetra- O -acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 71 Hình 3.4.2.a. Phổ IR của hợp chất 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (tetra - O- acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c). 74 Hình 3.4.2.b. Phổ 13 C NMR của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra- O -acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). 76 Hình 3.4.2.c. Phổ 13 C NMR vùng đường của 4-acetyl-3-(5-cloro-2- methylphenyl)sydnone (tetra- O -acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i)……………………………………………………………………………………………………….77 Hình 3.4.2.d. Phổ 13 C NMR vùng thơm của 4-acetyl-3-(5-cloro-2- methylphenyl)sydnone (tetra- O -acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 77 [...]... (tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl )thiosemicarbazon (8i) 78 Hỡnh 3.4.2.f Ph HSQC ca 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra- O-acetyl--D-glucopyranosyl )thiosemicarbazon (8i) 78 Hỡnh 3.4.2.g Ph MS ca 3-(4-methylphenyl)-4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-Oacetyl--D-glucopyranosyl )thiosemicarbazon (8i) 82 Hỡnh 3.4.2.h S phõn mnh chớnh trong ph MS ca cỏc hp cht 3-aryl4acetylsydnone (tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl )thiosemicarbazon. .. cht thiosemicarbazon trong nhng nm ngn õy nhn c s quan tõm c bit bi hng lot cỏc tớnh cht hoỏ hc v hot tớnh ỏng lu ý Nhiu hp cht thiosemicarbazon mi c tng hp v nghiờn cu tớnh cht v hot tớnh sinh hc Thiosemicarbazon l mt lp hp cht quan trng cú nhiu hot tớnh sinh hc a dng, nh kh nng khỏng khun, khỏng nm, khỏng virut, [27,32] chng ung th, chng st rột [16,17], c ch n mũn v chng g sột [23,31] Cỏc hp cht thiosemicarbazon. .. dung mụi phõn cc hoc khụng proton nh DMF, dioxan v.v 1.4 TNG QUAN V THIOSEMICARBAZON Thiosemicarbazon [5, 8, 15, 27, 28] l hp cht cha hp phn =N-NH-C(S)NH2 Thiosemicarbazonl mt lp hp cht quan trng cú nhiu hot tớnh sinh hc a dng, nh kh nng khỏng khun, khỏng nm, khỏng virut, chng ung th, chng st rột, c ch n mũn v chng g sột Cỏc hp cht thiosemicarbazon c ng dng rng rói trong nhiu lnh vc khoa hc khỏc nh... quang electron Ngoi ra, cỏc hp cht ca thiosemicarbazon cũn cú kh nng to thnh phc vi nhiu kim loi Nhng phc cht ny cng cú hot tớnh sinh hc nh hot tớnh khỏng khun, khỏng nm, khỏng virut v chng ung th v.v Ngy nay cng nhiu cỏc hp cht thiosemicarbazon ó c tng hp v nghiờn cu tớnh cht Thiosemicarbazon c tng hp t thiosemicarbazid bng cỏch ngng t vi hp cht carbonyl ng thi, thiosemicarbazon cng cú th b kh húa ngc... th hc, húa hc i phõn t, v ngnh quang in t [10,30] Ngoi ra, cỏc hp cht ca thiosemicarbazon cũn cú kh nng to thnh phc vi nhiu kim loi to thnh nhiu hp cht cú nhng hot tớnh sinh hc quý giỏ khỏc Vỡ vy hp cht thiosemicarbazon ngy cng c quan tõm nghiờn cu tng hp bng t nhng hp cht, hp phn cú cu to thnh khỏc nhau nhm to thnh nhng hp cht thiosemicarbazon cú trỳc cha nhiu nhúm chc cú hot tớnh sinh hc cao cú th... hoc dit tr c di, sõu bnh Vi hy vng rng, mt hp cht thiosemicarbazon cú cha c hai hp phn sydnone v thiosemicarbazid ca monosaccaride trong phõn t thỡ s cho nhiu tớnh cht húa hc v hot tớnh sinh hc mi ng thi, nhm gúp phn vo cỏc nghiờn cu trong lnh vc cỏc hp cht thiosemicarbazon Chỳng tụi ó tin hnh la chn ti Nghiờn cu tng hp mt s peracetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon ca 4acetylsydnone th 2 Chng 1 TNG... ngng t vi hp cht carbonyl ng thi, thiosemicarbazon cng cú th b kh húa ngc tr li to thnh thiosemicarbazid nh tỏc nhõn NaBH4 Hiờn nay, thiosemicarbazon ó c tng hp theo phng phỏp chiu x vi súng trong thi gian rt ngn thay vỡ un hi lu trong nhiu gi Cỏc cu hỡnh cú th cú ca thiosemicarbazon th: N H N N N S NH N N N S H N N N S N N 00 N N NH N N HN S 22 S NH HN 00 000 S 0 S N N S NH 00 0 0 õy, 0 v : gúc... pirazole, vỡ vy nú ó gúp phn y mnh cỏc nghiờn cu v phn ng th v cng úng vũng ca chỳng Cỏc dn xut ca monosaccaride cng cú nhiu hot tớnh sinh hc ỏng chỳ ý, c bit khi trong phõn t ca chỳng cú h thng liờn hp Cỏc thiosemicarbazon ca monosaccaride cú hot tớnh sinh hc cao l nh s cú mt hp phn phõn cc ca monosaccaride lm cỏc hp cht ny d ho tan trong cỏc dung mụi phõn cc nh nc, ethanol Mt khỏc, cỏc dn xut ca carbohydrate... tan trong nc khong 10% Thiosemicarbazid cú th iu ch c t hydrazin v kali thioCyanat: HN=C=S + H2N-NH 2 H2N-CS-NH-NH 2 Thiosemicarbazid cú th d dng ngng t vi hp cht carbonyl, sn phm ngng t sinh ra c gi l thiosemicarbazon 18 R1 + H2N-CS-NH-NH 2 R1 O=C H2N-CS-NH-N=C R2 R2 Cỏc thiosemicarbazid l mt lp hp cht u quan trng tng hp cỏc hp cht d vũng 5 cnh Ngoi ra cỏc dn xut ca chỳng cũn cú nhiu hot tớnh sinh... v hydrazin R3 R4 R1 N C S + N R5 R5 N S R1 N R4 R2 N N R2 R3 õy l phng phỏp thụng dng nht tng hp cỏc thiosemicarbazid, nhng hp cht isothiocyanat li d b thu phõn do vy rt khú bo qun 1.3.1.2 Phn ng kh thiosemicarbazon bng NaBH4 S NaBH4 N R4 N R1 S R1 N NH R3 H R4 N R3 N H Phn ng ny ch dựng tng hp cỏc dn xut mono, di hoc tri ca thiosemicarbazid 1.3.1.3 Phn ng ca hydrazin vi cỏc dn xut ca acid thiocarbamic . phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài Nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4- acetylsydnone. HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  Chu Thị Thuý Hằng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ Chuyên nga ̀ nh: Hoá Hữu cơ M s: 60 44. (tetra -O- acetyl-β-D- glucopyranosyl )thiosemicarbazon (8i) 55 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 56 3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE 56 3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N -arylglycine thế (2a-i) 56 3.1.2. Tổng hợp các hợp