nghiên cứu tổng hợp một số acetophenon tetra - o-acetyl-β-d-galactopyranossyl thiosemicarbazon thế

ĐA ̣ I HO ̣ C QUÔ ́ C GIA HA ̀ NÔ ̣ I TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ ACETOPHENON TETRA- O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA HO ̣ C H Ni – 2012 ĐA ̣ I HO ̣ C QUÔ ́ C GIA HA ̀ NÔ ̣ I TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ ACETOPHENON TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên nga ̀ nh: Hoá Hữu cơ M s: 60 44 27 LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA HO ̣ C NGƢƠ ̀ I HƢƠ ́ NG DÂ ̃ N KHOA HO ̣ C PGS. TS. Nguyễn Đình Thành H Ni – 2012 MỤC LỤC MỤC LỤC 1 DANH MỤC BẢNG 4 DANH MỤC HÌNH 5 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 6 MỞ ĐẦU 7 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 8 1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 8 1.1.1. Tổng quan về thiocyanat v isothiocyanat 8 1.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat 9 1.1.3. Phƣơng pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9] 14 1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 19 1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp thiosemicarbazid 19 1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid 20 1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 22 1.4. SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC 23 1.4.1. Lý thuyết về vi sóng 24 1.4.2. Các hiệu ứng vi sóng 26 1.5. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN. PHƢƠNG PHÁP HANSCH 2 27 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 31 2.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-α-D-GALACTOPYRANOSYL BROMIDE 32 2.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 33 Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường Page 2 2.3. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 34 2.4. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICACZON CỦA ACETOPHENON THẾ 35 2.4.1. Tổng hợp 4-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 35 2.4.2. Tổng hợp 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 36 2.4.3. Tổng hợp 4-methyl acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 36 2.4.4. Tổng hợp 4-hydroxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 37 2.4.5. Tổng hợp acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)- thiosemicarbazon 37 2.4.6. Tổng hợp 3-nitro-4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 37 2.4.7. Tổng hợp 3- nitro-4-cloroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 38 CHƢƠNG 3 39 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39 3.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL BROMIDE 39 3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 40 3.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)- THIOSEMICARBAZID 41 3.4. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO- PYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ 42 3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β- D-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ 56 3.5.1. Khả năng bắt gc tự do DPPH 56 3.5.2. Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch 58 KẾT LUẬN 61 Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường Page 3 TÀI LIỆU THAM KHẢO 62 Tiếng Việt 62 Tiếng Anh 62 PHỤ LỤC 67 Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường Page 4 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D-galactopyranosyl)- thiosemicarbazon đƣợc tổng hợp 44 Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trƣng của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β- D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 46 Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1 H NMR của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 51 Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13 C NMR của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 54 Bảng 3.5 Dữ kiện phổ MS của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 56 Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường Page 5 DANH MỤC HÌNH Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat. 40 Hình 3.2. Phổ IR của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 47 Hình 3.3. Phổ 1 H NMR của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 47 Hình 3.4. Phổ 13 C NMR của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 48 Hình 3.5. Phổ MS của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 48 Hình 3.6. Phổ COSY của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 49 Hình 3.7. Phổ HSQC của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 50 Hình 3.8. Phổ HMQC của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon 50 Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường Page 6 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR Phổ cng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 ( 13 C Nuclear Magnetic Resonance) COSY Phổ tƣơng quan 1 H- 1 H (Correlated Spectroscopy) DMF Dimethyl fomamid DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d 6 Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa 1 H NMR Phổ cng hƣởng từ hạt nhân proton ( 1 H Nuclear Magnetic Resonance) HMBC Phổ tƣơng tác xa 13 C- 1 H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS Phổ khi lƣợng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC Phổ tƣơng tác gần 13 C- 1 H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS Phổ khi lƣợng (Mass Spectrometry)  Đ chuyển dịch hóa học Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường Page 7 MỞ ĐẦU Sự phát triển của khoa học kỹ thuật đ đem lại cho con ngƣời nhiều thnh tựu to lớn phục vụ cho cuc sng, nhƣng bên cạnh đó nó cũng gây ra không ít những vấn đề nhức nhi về sức khoẻ con ngƣời, đặc biệt các loại bệnh tật không ngừng gia tăng, đòi hỏi phải có những loại thuc mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển của hoá học nói chung, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngy cng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sng dân sinh, đặc biệt l các hợp chất có hoạt tính sinh học đi với cơ thể ngƣời v đng vật. Các hợp chất ny ngy cng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi áp dụng vo lĩnh vực y học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng cho ngƣời v đng vật. Các hợp chất thuc nhóm glycozid đƣợc biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí nhƣ: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chng ung thƣ Do đó việc nghiên cứu v tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới v nâng cao hoạt tính sinh học của chúng l vấn đề đang rất đƣợc quan tâm hiện nay. Nhằm góp phần vo việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các monosaccarid, trong luận văn ny chúng tôi đ tiến hnh tổng hợp mt s dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazid bằng cách ngƣng tụ hợp chất ny với acetophenon thế khác nhau. Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường Page 8 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 1.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat Isothiocyanat l nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính ny có đƣợc l do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có đ âm điện cao v sẽ mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon sẽ mang điện tích dƣơng. R N C S - + Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh đng tấn công vo phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS. R N C S CR N S N C S R Ngƣợc lại, sự cng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với mt tác nhân thích hợp sẽ tạo thnh các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4 Do cấu trúc cng hƣởng của nhóm NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hƣởng lớn v chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N. R N C S - + Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat m đ mở ra mt hƣớng nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lƣu huỳnh hay xa hơn l những hợp chất tƣơng tự nhƣ nucleozid [1]. Để tổng hợp đƣợc những hợp chất đó, các glycosyl [...]... sản phẩm NCS 2,3,4,6 -tetra- O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat đã đƣợc E.Fisher tổng hợp bằng cách cho dẫn xuất 2,3,4,6 -tetra- O-acetyl-D-glucopyranosyl bromide tƣơng tác với bạc thiocyanat trong xilen khan hoặc với kali thiocyanat trong aceton, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất isothiocyanat tƣơng ứng Điều khá thú vị ở đây là sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--Dglucopyranosyl isothiocyanat... xuất 6-deoxy-6-amino tƣơng ứng với cacbondisunfua trong sự có mặt của dixiyclo hexyl cabodiimit (DCC) [1 4-1 6] CH2NH2 O HC CH2NCS O O O CS2 H O Me2C H O O O DCC, 0C 10 CMe2 CH NCS H H O OH OH O Me2C O 50% TFA CMe2 HO OH Tƣơng tự nhƣ vậy, P.Gemieiner và Augustin đã điều chế đƣợc 1,3,4,6 -tetra- Oacetyl-2-deoxy-2-isothiocyanat--D-glucopyranozơ khi xử lí 1,3,4,6 -tetra- O-acetyl-2deoxy-2-amino--D-glucopyranozơ... R N C S + - R1 CH + N RHN R1=H,COOEt N N S N glycosylamino-1,3,4-thiadiazol Một số dẫn xuất có nhóm isothiocyanat đính với C-1 của cacbohydrat khi phản ứng với diazometan còn cho vòng oxathiazol Ví dụ nhƣ C.Gmernicka-Haftek [6] đã thực hiện phản ứng của 2,3,4,6 -tetra- O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat với diazometan để đƣợc sản phẩm là 2-( penta-O-acetyl-D-gluco-penthtol-1-yl )-4 - Page 13... Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học isothiocyanat đƣợc tổng hợp bằng phản ứng của glycosyl halogenua với KSCN trong môi trƣờng phi proton với sự có mặt của chất xúc tác chuyển pha (C4H9)4NHSO4 Đầu tiên phƣơng pháp đƣợc áp dụng điều chế 2,3,4,6 -tetra- O-acetyl--D-glucopyranosylvà isothiocyanat 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothiocyanat H OAc AcO AcO H OAc H AcO AcO... Khi cho hợp chất monosaccarid isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất thioure tƣơng ứng Đây là một sản phẩm trung gian để điều chế ra các dẫn xuất khác nhau nhƣ thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều có hoạt tính sinh học cao [4] Naito và Sano đã tổng hợp đƣợc 1- (tetra- O-acetyl--D-glucosyl )-2 -thioure khi thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6 -tetra- O-acetyl--D-glucopyranosyl... 2.3 TỔNG HỢP 2,3,4,6 -TETRA- O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID OAc OAc OAc O AcO H2N-NH 2.H2O NCS OAc OAc O AcO NHCSNH-NH 2 OAc Cho vào bình cầu 500 ml gồm CH2Cl2 (140 ml) và (0,082 mol, 32 g) tetra- Oacetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat, hỗn hợp đƣợc làm lạnh sâu và đƣợc khuấy trên máy khuấy từ Tiếp tục nhỏ từ từ hỗn hợp gồm 4,5 ml hydrazin hydrat và 140 ml CH2Cl2 vào hỗn hợp. .. benzen sôi và có mặt xúc tác ZnCl2 [6]: O R'O 2C R N C S + H2N R= 2,3,4,6 -tetra- O-axetyl--D-glucopirannozyl C6H6 ZnCl 2 R N N S H glycosylthioquinanolin Page 11 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học N H2N R N C + S NH COOH C6H6 N HN ZnCl 2 N H S N O R glycosylpyrazol-4-thiopyrimidin-6-on R= 2,3,4,6 -tetra- O-axetyl--D-glucopirannozyl 1.1.2.4 Phản ứng với enamin Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat... xuất isothiocyanat 2.2 TỔNG HỢP 2,3,4,6 -TETRA- O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT OAc AcO H AcO H H H OAc AcO Pb(SCN) 2 O H OAc Br toluen H AcO H H H O NCS OAc H Hỗn hợp phản ứng gồm 4 gam (0,015 mol) muối chì thiocyanat, 5 gam (0,012 mol) 2,3,4,6 -tetra- O-acetyl-α-D-galactopyranosyl bromide trong 30 ml toluen, lắc mạnh, đun nhẹ đến khi tan hết Lắp sinh hàn hồi lƣu, hỗn hợp đƣợc đun hồi lƣu... thành oxocacbonium kết hợp với một tác nhân nucleophin ở C-3 trong sự có mặt của acid OAc O OAc c) Phản ứng cộng hợp thiocyanat vào liên kết C=C Igarashi và Honna đã thực hiện phản ứng cộng hợp thiocyanat vào hợp chất Page 17 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học 3,4,6-tri-O-acetyl-1,5-anhidro-2-deoxy-D-arabino-hex-1-enitol khi hai ông xử lí với chì thiocyanat trong hỗn hợp của acid acetic,... cacbon tetraclorua Phản ứng cho ra bốn đồng phân nhƣng sản phẩm 3,4,6-tri-O-acetyl-1-isothiocyanat-2thiocyanat--D-arabinopyranozơ là sản phẩm chính OAc OAc O O Pb(SCN)2, AcOH OAc OAc Ac2O, Br/CCl4 NCS OAc OAc SCN 1.1.3.3 Bằng phản ứng của các dẫn xuất monosaccarid deoxyamino thế với cacbon disunfua hoặc thiophotgen Ramjeesingh và Kahlenberg đã tổng hợp đƣợc sản phẩm 6-deoxy-6isothiocyanat-D-glucopyranozơ . 2.4.5. Tổng hợp acetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O-acetyl-β-D-galactopyranosyl )- thiosemicarbazon 37 2.4.6. Tổng hợp 3-nitro-4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O-acetyl-β-D- galactopyranosyl )thiosemicarbazon. 3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6 -TETRA- O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 40 3.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6 -TETRA- O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL )- THIOSEMICARBAZID 41 3.4. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6 -TETRA- O-ACETYL-β-D-GALACTO- PYRANOSYL)THIOCARBAZON. 2.4.3. Tổng hợp 4-methyl acetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O-acetyl-β-D- galactopyranosyl )thiosemicarbazon 36 2.4.4. Tổng hợp 4-hydroxyacetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon