Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt các phản ứng khác nhau, người ta đã tổng hợp được một số dẫn xuất t
Trang 1ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Quách Thị Thanh Vân
NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội – 2012
Trang 2ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Quách Thị Thanh Vân
NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ
Chuyên ngành : Hoá Hữu cơ Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ K HOA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS TS Nguyễn Đình Thành
Hà Nội–Năm 2012
Trang 3MỤC LỤC
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3
1 1 TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT 3
1.1.1 Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat 3
1.1.2 Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 4
1.1.3 Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 6
1.2 VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID 8
1.2.1 Tổng hợp thiosemicacbazid [8,11,12,23,26,40,30] 8
1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid[32,13,16,17] 9
1.3 TỔNG QUAN VỀ ISATIN [18,19,21,24] 11
1.3.1 Phương pháp tổng hợp isatin [8,35,37,38,27] 11
1.3.2 Tính chất hoá học của isatin [34,36,39] 14
1.4 SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 18
1.5 TỔNG QUAN VỀ BASE MANNICH [7, 22,28,29,31,33] 21
1.5.1 Sơ lược về lịch sử của phản ứng Mannich 21
1.5.2 Cơ chế phản ứng 22
CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 23
2.1 TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZID 24
2.1.1 Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide 24
2.1.2 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat 24
2.1.3 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 25
2.2 TỔNG HỢP MỘT SỐT N-ALKYLISATIN (3a-i) 25
Trang 42.2.1 Tổng hợp N-methylisatin (3a) 26
2.2.2 Tổng hợp N-ethylisatin (3b) 26
2.2.3 Tổng hợp N-n-propylisatin (3c) 26
2.2.4 Tổng hợp N-i-propylisatin (3d) 26
2.2.5 Tổng hợp N-n-butylisatin (3e) 27
2.2.6 Tổng hợp N-i-butylisatin (3f) 27
2.2.7 Tổng hợp N-allylisatin (3g) 27
2.2.8 Tổng hợp N-benzylisatin (3h) 28
2.2.9 Tổng hợp N-phenethylisatin (3i) 28
2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ALKYLISATIN 4-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL- -D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON (4a-i) 28
2.3.1 Tổng hợp N-methylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4a) 28
2.3.2 Tổng hợp N-ethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4b) 29
2.3.3 Tổng hợp N-n-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4c) 29
2.3.4 Tổng hợp N-i-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4d) 30
2.3.5 Tổng hợp N-n-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4e) 31
2.3.6 Tổng hợp N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4f) 31
2.3.7 Tổng hợp N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4g) 32
2.3.8 Tổng hợp N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4h) 32
2.3.9 Tổng hợp N-phenethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4i) 33
Trang 52.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ BASE MANNICH CỦA
ISATIN(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--DGLUCOTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 33
2.4.1 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(morpholino)methylenisatin: 352.4.2 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(piperidino)methylenisatin 362.4.3 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(1 metyl-piperazino)methylenisatin 362.4.4 Tổng hợp2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(diethylaminno) methylenisatin: 372.4.5 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(trinitrotriazino)methylenisatin 382.4.6 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(N-metyl-anilino)methylenisatin 382.4.7 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(paranitroanilino)methylenisatin 39
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40
GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 45 3.4 VỀ TỔNG HỢP CÁC BASE MANNICH CỦA INSATIN (2,3,4,6-TETRA- O-ACETYL--D-GLUCOTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 60
Trang 63.5 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC N-ALKYLISATIN 4-
(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 67
3.5.1 Hoạt tính sinh học trên Vi sinh vật 67
3.5.2 Hoạt tính bắt gốc tự do DPPH 70
KẾT LUẬN 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO 72
Trang 7CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
13
C NMR: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13)
DMF: dimethyl fomamit
DMSO: dimethyl sulfoxide
DMSO-d6: dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa
1
H NMR: 1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)
HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13 C- 1 H)
HRMS: High Resolution Mass Spectrometry (Phổ khối lượng phân giải cao)
HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ tương tác gần 13 C- 1 H)
IR: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)
MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)
: độ chuyển dịch hóa học
K = Trực khuẩn Gram-(–) Klebsiella pneumonia
S = Cầu khuẩn Gram-(+) Staphylococcous epidermidis
C = Nấm men Candida albicans
Ac= Acetyl
Bz=Benzyl
EC50: Half Maximimum Effective Concentration
Đnc: Điểm nóng chảy
Trang 84-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h……… 59 Bảng 3.6 Hiệu suất nhiệt độ nóng chảy và màu sắc của một số base Mannich… 61Bảng 3.7 Kết quả phổ hồng ngoại của các dẫn xuất base Mannich đã tổng hợp 62Bảng 3.8 Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của các N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetrO-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4a-i) 68 Bảng 3.9 Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (EC50) của các dẫn xuất các N- alkylisatin 4 glucosylthiosemicacbazon 70
Trang 9DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Hình 3.1 Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat 40 Hình 3.2 Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 42 Hình 3.3 Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 42 Hình 3.4 Phổ IR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 48 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon4h ……….49 Hình 3.6 Phổ 13C-NMR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 56 Hình 3.7 Phổ COSY (vùng đường) của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 56 Hình 3.8 Phổ HSQC của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 57 Hình 3.9 Phổ HMBC của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h 57 Hình 3.10 Tương tác gần CH trong phổ 2D-HSQC của hợp chất N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h ở hợp phần đường 58 Hình 3.11 Tương tác xa CH trong phổ 2D-HMBC của hợp chất N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h ở hợp phần đường………59 Hình 3.12 Phổ hồng ngoại của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 66 Hình 3.13 Phổ 1H-NMR của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranose)thiosemicarbazon 64 Hình 3.14 Phổ 13C-NMR của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 65
Trang 10Hình 3.15 Phổ tương tác gần HSQC của base Mannich N-(methylenmorpholino) isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon 66 Hình 3.16 Phổ tương tác xa HMBC của base Mannich N-(methylenmorpholino) isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon 66
Trang 11
MỞ ĐẦU
Ngày nay với sự phát triển của khoa học kĩ thuật đã đem lại cho con người nhiều thành tựu to lớn phục vụ cho cuộc sống, nhưng bên cạnh đó nó cũng gây ra nhiều vấn đề về sức khỏe của con người Các loại bệnh tật không ngừng gia tăng đòi hỏi phải có những loại thuốc mới thích ứng với chúng Cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các loại hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học cao đối với cơ thể người và động vật Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y dược học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo nâng cao sức đề kháng cho người và động vật Isatin và các dẫn chất thế của nó là một trong rất nhiều dãy chất hữu cơ được nghiên cứu hệ thống về mặt hóa học và tác dụng dược lý Nhiều công nghiên cứu trên thế giới từ trước đến nay đã cho thấy các dẫn chất của isatin có tác dụng dược
lý đa dạng như kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, chống phân bào, ức chế men MAO, kháng lao… Chẳng hạn như năm 1954, nhà nghiên cứu Nhật Bản S.K Ochimura và các cộng sự đã tổng hợp và thử tác tác dụng chống lao của một số dẫn xuất hydrazon của isatin Ngày nay, một số loại quả như mơ, mận mà trong thành phần có chứa isatin được y học khuyên dùng để hỗ trợ hệ tiêu hóa
Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycoside đã được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư… Các hợp chất glycoside được gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycoside giống với lớp vỏ của chúng từ đó tạo ra điều kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virut này của các nhóm hoạt động có trong phân tử Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycoside mới và nâng cao hoạt tính sinh học của chúng là vấn đề rất được quan tâm hiện nay
Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học của các hợp chất monosaccaride có chứa hợp phần isatin, trong bản luận văn này chúng tôi đã thực hiện được một số nhiệm vụ sau:
Trang 12 Tổng hợp 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid;
Tổng hợp một số N-alkylisatin;
Tổng hợp một số dẫn xuất N-alkylisatin
Trang 134-(2,3,4,6-tetra-O-CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1 1 TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT
1.1.1 Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat
Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophil của nhóm –NCS Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen có độ âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử carbon mang điện tích dương (Độ âm điện của các nguyên tử N, C và S tương ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58) [3,10 ,21,25]
R N C S
Khi tác nhân nucleophil có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitrogen trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS
Chính nhờ khả năng phản ứng này của nhóm isothiocyanat đã mở ra một hướng nghiên cứu về loại hợp chất chứa nhóm thiourea có nhân thơm Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt các phản ứng khác nhau, người ta đã tổng hợp được một số dẫn xuất thiosemicarbazon có chứa hợp phần monosaccaride
Bên cạnh đó, người ta cũng nghiên cứu được sự chuyển hóa qua lại giữa isothiocyanat và thiocyanat [13]
Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra
Trang 14rằng sự tấn công nucleophil của thiocyanat là bởi nguyên tử lưu huỳnh còn của isothiocyanat là bởi nguyên tử nitrogen
Không chỉ vậy, người ta cũng rút ra nhận xét là dạng isothiocyanat được ổn định về mặt nhiệt động hơn là dạng thiocyanat, tất nhiên điều này còn tùy thuộc vào các điều kiện môi trường bên ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hướng nào
1.1.2 Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride bằng cách xử lí peracetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân cực Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halide và điều kiện phản ứng, nhận được hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat
Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành isothiocyanat tương ứng Phản ứng giữa acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ
có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2 Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành thiocyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothiocyanat Chẳng hạn,
2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat được điều chế bằng cách
cho 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl bromide phản ứng với bạc thiocyanat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất
thiocyanat tương ứng nhận được từ 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl bromide và kali thiocyanat trong aceton:
O Br OAc
H H H
H
H AcO
AcO
OAc
O H OAc
H H H
H AcO AcO
H H H
H AcO AcO
OAc
N=C=S
Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ hydrohalogenua phản ứng với bạc thiocyanat tạo thành sản phẩm 2-acetamido-
3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothioxyanat, trong phản ứng này
xảy ra sự chuyển dịch O-acetylN-acetyl:
Trang 15OA c
H NHA c
H H H
H
N=C=X AcO
H
H AcO
H H
OMs S
C N
O
OEt H
H H
O
OR
H H
-OR
H H H
H RO RO
H RO RO
OAc
H NCX
Khi sử dụng muối kim loại kiềm, người ta thường dùng các xúc tác chuyển pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất cyanat hay thiocyanat thông thường
KSCN
xt O
Br OAc
H H H
H
H AcO
AcO
OAc
O
H OAc
H H H
H
N=C=S AcO
AcO
OAc
Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hoá dẫn xuất cyanat hay thiocyanat thành dẫn xuất isocyanat và isothiocyanat Các xúc tác chuyển pha thường dùng là dialkyl ether của polyethylen glycol, các ether vòng, các muối tetraalkyl halide bậc 4 Các muối kim loại kiềm thường được sử dụng là natri
Trang 16thiocyanat, kali thiocyanat và amoni thiocyanat Hiệu suất phản ứng này khá cao, thường từ 70-80%
1.1.3 Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin
Tương tự như các aryl isocyanat và isothiocyanat, các glucosyl isocyanat và isothiocyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong các dung môi trơ (như xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong alcohol tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà không cần sử dụng xúc tác:
O
H OAc
H H H
H
N=C=S AcO
AcO
OAc
O
H OAc
H H H
H
NH AcO
AcO
OAc
NHR S
R-NH2
1.1.3.2 Phản ứng với aminoacid
D-Glucosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tương tự bằng phản
ứng tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isocyanat hoặc isothiocyanat với D,L-alanin
methyl ester hydrocloride:
O
OAc
H H H
H AcO AcO
OAc
H
NH C X
Trang 17OAc
H H H
O
OAc
H H H
H AcO AcO
OH
H
NH C X
NH CO-Ph
X= S, O
dung dÞch NaHCO3PhCONH2 HCl
1.1.3.4 Phản ứng với aminoaceton hydrocloride
Phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ với dẫn xuất của glucopyranosyl isothiocyanat:
O
H OR
H H
H
H
N=C=S RO
RO
OH
CH3COCH2NH2.HCl
NH N
S
Me
O
H OR
H H H
H RO RO
OH
1.1.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride
Phản ứng được tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nước-điethylethe, tuỳ theo
tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm:
O
H OBz
H H H
H
N=C=S OBz
H H H
H OBz
H H H
H OBz OBz
OBz
H N N
N S
HOH2C
1.1.3.6 Phản ứng với diamin và diazomethan
Các điamin như o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dàng phản ứng với
các isothiocyanat cho các thioure tương ứng Sự vòng hoá kèm theo desulfide hoá của các thioure này bằng cách dùng methyl iodua trong THF cho các glycosyl
aminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tương ứng:
Trang 18R
N H
N NHR
N N H
1.2.1.1 Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin
Trang 191.2.1.2 Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH 4
N H
R4
N N
1.2.1.3 Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66–73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:
R4NH
R3
X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S
1.2.1.4 Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosulfide
R5N
Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid
1.2.1.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di- và trithiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi diclorometan ở nhiệt độ phòng Ở bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong
dung môi diclorometan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành
Trang 201.2.2.2 Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole
Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid
và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazole là CS2 và TMTD (Tetramethylthiuram disulfide)
Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956 Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazole Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93% Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với hiệu suất 50% Sản phẩm trung gian được tạo thành là (H2N-NH-CS)2S cần có acid mạnh mới chuyển hoá thành dẫn xuất thiadiazole Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một bước Phương trình phản ứng như sau:
N H
R SNa+ NaHS +H2O
H+
N H R
S
N N
SH
Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt
để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazole TMTD được điều chế bằng
cách ôxi hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như
hydropeoxide, natri nitrit Sơ đồ phản ứng như sau:
oxi ho¸
Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phương trình sau:
Trang 21N H
O
O 1
3 4
5
6 7
O N H
Ngƣng tụ anilin và dẫn xuất của anilin với cloral hydrat, hydroxylamine và
Na2SO4 trong dung môi H2SO4
Trang 22CCl3CHO; NH2OH
Na2SO4
N H
C O
C N OH
N H
O
O
N H
O O
H2SO4 H2SO4
isomeric seperation
(a) R = H (b) R = 5 -Cl
(c) R = 4 - Cl (d) R = 6 - Cl
(f)
(g)Năm 1881, trong quy trình tổng hợp indigo của Baeyer đề xuất, isatin là sản phẩm được điều chế để làm nguyên liệu đầu trước khi sản xuất indigo
Trang 23N C6H5
H2O
N H
O
N C6H5
N H
CrO3
N H
O
O
Một phản ứng khác đƣợc đề xuất bởi Yanomoto và các cộng sự của ông có hiệu suất lên tới 93%:
Trang 24N H
O
O H
1.3.2.2 Sự tautomer hoá
Năm 1882 Bayer nhận thấy rằng isatin có thể biểu diễn ở dạng cấu trúc lactam hoặc cấu trúc lactim:
N H O O
N
O
OH
Cấu trúc lactam của isatin Cấu trúc lactim của isatin
1.3.2.3 Oxy hoá và khử hoá
Kolbe nhận thấy rằng sự oxy hoá isatin bằng acid chromic trong acid acetic
sẽ cho anhydrid isatoic
Trang 25N H
H O
OH OH
Sự khử hóa tiếp theo isatit bằng hỗn hống natri sẽ cho 3-hydroxyoxindol (dioxindol), chất này cũng có thể nhận được bằng cách khử hoá isatin bằng hỗn hống natri trong môi trường kiềm
N H
O OH
Sự khử hoá dioxindol bằng thiếc và acid vô cơ hoặc hỗn hống natri và acid
sẽ cho oxindol
N H
O
1.3.2.4 Acyl hoá và alkyl hoá
Suida nhận được N-acetylisatin bằng cách đun nóng isatin với anhydrid
acetic Hợp chất tương tự cũng được Liebermann và Krauss cũng như Heller điều chế được từ muối natri của isatin và acetyl cloride Baeyer và Oekonomides nhận thấy rằng muối bạc của isatin phản ứng với alkyl halide cho hợp chất O-alkyl của isatin
N OR
O
Muối natri và kali của isatin phản ứng với alkyl halide và với alkyl sulfat cho
Trang 26các hợp chất N-alkyl
N O
O
R
1.3.2.5 Halogen hoá, sunfo hoá và nitro hoá
Isatin phản ứng với PCl5 trong benzen nóng cho isatin -cloride
O
Cl Cl
Khi clo hoá trực tiếp isatin thì sản phẩm sẽ là 5-cloroisatin và dicloroisatin Khi brom hoá isatin trong alcohol lạnh sẽ cho 5-bromoisatin, trong khi đó với lượng theo tính toán của brom trong dung dịch nóng lại thu được 5,7-dibromoisatin Isatin được iot hoá bằng iot cloride, cho 5-iodoisatin, còn 5,7-diiodoisatin và 5,6,7-triiodoisatin được điều chế bằng phương pháp trực tiếp
5,7-Sự nitro hoá isatin được Bayer thực hiện lần đầu tiên bằng phản ứng của kali nitrat với dung dịch của isatin trong acid sunfuric đặc, cho sản phẩm Điểm nóng chảy 226-230°C và được cho là 5-nitroisatin Rupe và Stocklin nhận được 6-nitroisatin khi nitro hoá isatin bằng acid nitric trong acid sunfuric nhận được sản phẩm có điểm nóng chảy 254-255°C
1.3.2.6 Phản ứng với chất phản ứng Grignard
Isatin và dẫn xuất phản ứng với chất phản ứng Grignard cho 3-alkyl (hay aryl)-3-hydroxyoxindol
Trang 27N H
O
R O H
1.3.2.7 Phản ứng với hydroxylamin, phenylhydrazin và amin thơm:
Isatin phản ứng với hydroxylamin chỉ cho isatin -oxim, còn isatin -oxim thì đồng nhất với nitrosooxindol và có thể được điều chế bằng cách xử lí oxindol
với acid nitrơ Isatin dioxim được điều chế bằng cách cho isatiN--imin phản ứng với hydroxylamin
Isatin phản ứng với phenylhydrazin cho isatin -phenylhydrazon, còn
-phenylhydrazon được điều chế bằng cách xử lý isatiN-O-ete tương ứng hay isatin
-cloride với phenylhydrazin Heller đã tổng hợp được isatin diphenylhydrazon từ isatin -phenylhydrazon và phenylhydrazin Panaotovic đã nhận được isatin diphenylhydrazon (osazon) từ acetylisatin và các dẫn xuất của nó Reissert và Hessert đã mô tả isatin -semicarbazon, trong khi đó -semicarbazon đã được Marchlewski tổng hợp
Isatin phản ứng trực tiếp với anilin trong alcohol isatin--anilid
N
R
C6H5
1.3.2.8 Phản ứng với acid hydrocyanic, amoniac và amin béo
Heller nhận thấy rằng isatin phản ứng với acid hydrocyanic cho hợp chất có công thức phân tử (C9H6O2N2) và gọi là hydroxyanisatin
N H
O
CN O H
Reissert Hoffmann thấy rằng khi xử lí huyền phù lạnh của isatin trong alcohol với amoniac khô sẽ cho tinh thể không màu của hợp chất có cấu trúc sau:
Trang 28N H
O
NH2O
H
và khi để yên sẽ tách ra isatin--imid
N H
O NH
1.3.2.9 Ngưng tụ với các nhóm methylen
Isatin ngưng tụ với acid phenylacetic cho acid -hydroxy-phenylcinchoninic
-N H
O
C6H5
COOH
1.4 SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE
Sự bức xạ các tia sóng cực ngắn đang trở thành một phương pháp ngày càng thông dụng để làm nóng thay thế phương pháp cổ điển Phương pháp này rẻ, sạch
và thuận tiện, mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản ứng ngắn hơn Phương pháp này được mở rộng tới hầu hết các lĩnh vực của hoá học, tuy nhiên trong hoá học carbohydrat thì chậm hơn
Tác nhân kích hoạt phản ứng hữu cơ trong lò vi sóng là sự bức xạ các tia sóng cực ngắn Trong các phản ứng kiểu này, cần phải chú ý tới việc bảo vệ chọn lọc hoặc không chọn lọc hoặc không bảo vệ các nhóm chức hydroxyl, các phản ứng alcohol phân triglycerid và thuỷ phân glycerol Vì điều này có thể làm các nguyên liệu tạo thành các tác nhân biến dạng, nhũ hoá và mềm hoá Các lĩnh vực khác của hoá học carbohydrate như tổng hợp monosaccaride có chứa nhân dị vòng không no hoặc các nhóm halogen cũng được đề cập đến Việc tạo thành các chất quang hoạt, polysaccaride, methanol phân và thuỷ phân các saccaride, việc hình thành các gốc
từ tương tác của đường với các acid amin cũng xảy ra Trong nhiều trường hợp,
Trang 29người ta nhận thấy rằng phương pháp dùng lò vi sóng cho kết quả tốt hơn: thời gian phản ứng ngắn hơn, không cần dung môi hoặc sử dụng lượng dung môi ít hơn
Năng lượng sóng điện từ (vi sóng), Được coi là tác nhân kích hoạt trong hoá học để tổng hợp một lượng lớn các hợp chất trong hoá học hữu cơ Người ta quan tâm chủ yếu đến các phản ứng acyl hoá và alkyl hoá, các phản ứng thế, trùng ngưng, đóng vòng, các phản ứng bảo vệ và không bảo vệ, ester hoá và chuyển hoá ester, dị vòng, các phản ứng cơ kim; oxy hoá và khử hóa
Bức xạ sóng ngắn là bức xạ điện từ với tần số nằm trong dải 0,3-300GHz Những lò vi sóng dùng trong gia đình và những thiết bị vi sóng để tổng hợp hoá học đều có tần số 2,45 GHz (tương ứng với bước sóng 12,24 cm–1), Để tránh gây nhiễu tín hiệu với các tần số viễn thông và mạng lưới điện thoại Năng lượng photon vi sóng trong vùng tần số này (0,0016 eV), quá yếu để phá vỡ liên kết hoá học và cũng thấp hơn năng lượng của chuyển động Brown Như vậy, rõ ràng là các sóng ngắn không thể gây ra các phản ứng hoá học được
Phản ứng hoá học sử dụng vi sóng dựa trên hiệu ứng nhiệt của các vật liệu nhờ hiệu ứng nhiệt điện môi vi sóng Hiện tượng này phụ thuộc vào khả năng hấp thụ năng lượng vi sóng và chuyển hoá nó thành nhiệt (dung môi hoặc tác nhân)
Thành phần điện của trường điện từ gây ra nhiệt bởi 2 hiện tượng cơ học chính: Sự làm phân cực và sự truyền ion Bức xạ ở các tần số vi sóng gây ra hiện tượng phân
cực và sự sắp xếp các ion Trong quá trình này năng lượng bị mất để tạo thành nhiệt
từ quá trình ma sát phân tử và mất điện môi
Tính nhiệt của một vật liệu cụ thể (ví dụ một dung môi) dưới điều kiện bức
xạ vi sóng phụ thuộc vào đặc tính điện môi của chúng Khả năng một chất chuyển hoá năng lượng điện từ thành nhiệt ở một tần số và nhiệt độ được xác định bằng phần tử bị mất gọi là tan δ Đại lượng này được diễn tả bằng thương số sau:
tan δ = ε’/ε
trong đó: ε’ là đại lượng điện môi mất đi, đại diện cho hiệu suất bức xạ chuyển thành nhiệt; ε là hằng số điện môi miêu tả khả năng các phân tử bị phân cực trong trường điện
Trang 30Ngày nay, hầu hết các nhà khoa học nhất trí rằng trong đa số các trường hợp,
lý do thúc đẩy tốc độ phản ứng là ảnh hưởng của động năng đến nhiệt độ Nhiệt độ này có thể đạt được khá nhanh khi vật liệu phân cực bức xạ trong trường sóng ngắn
Ví dụ, một dung môi hấp thụ bước sóng cao như methanol (tan δ = 0,659) có thể nhanh chóng bị đun quá nhiệt tới nhiệt độ trên 100°C, cao hơn điểm sôi của nó ở áp suất khí quyển, khi bị bức xạ bởi các sóng ngắn trong bình kín Việc tăng nhanh nhiệt độ có thể xảy ra với các yếu tố như dung dịch ion, khi nhiệt độ tăng đến 200°C trong một vài giây nhưng không phổ biến nhất Bình thường để đạt đến nhiệt độ này rất khó, do vậy so sánh các quá trình nhiệt này rất phức tạp
Việc tốc độ phản ứng được đẩy mạnh khi thực hiện ở nhiệt độ phòng với nhiệt độ đun hồi lưu cách dầu và quá trình nhiệt trong lò vi sóng đã được nghiên
cứu Baghurst và Mingos đã dựa vào định luật Arrenius: k=A.exp(-E a /RT) Ta thấy
rằng cần 68 ngày để đạt 90% chuyển hoá ở nhiệt độ 27°C nhưng để đạt độ chuyển hoá tương đương trong 1,61 giây thì phải thực hiện ở nhiệt độ 227°C
Việc nhiệt độ tăng nhanh trong lò vi sóng đồng nghĩa với việc tốc độ phản ứng được thúc đẩy có thể được lý giải bằng sự ảnh hưởng động năng Ngoài ảnh hưởng động năng được nói đến ở trên, những ảnh hưởng vi sóng còn do cấu trúc
nhiệt điện môi Những tác động này được gọi bằng thuật ngữ “hiệu ứng vi sóng đặc biệt” và được coi là tác nhân thúc đẩy phản ứng Ví dụ:
- Hiệu ứng quá nhiệt của dung môi ở áp suất khí quyển
- Sự nhạy cảm với nhiệt như các chất xúc tác hoặc thuốc thử hấp thụ các bước sóng mạnh trong môi trường phản ứng kém phân cực
- Sự hình thành các bức xạ phân tử nhờ sự kết hợp trực tiếp của năng lượng sóng với thuốc thử, đặc biệt là trong dung dịch dị thể
- Sự loại bỏ các ảnh hưởng của gradien nhiệt
Một vài tác giả dự đoán khả năng có những ảnh hưởng khác ngoài nhiệt độ Các tác động ngoài nhiệt là kết quả của việc tương tác trực tiếp của trường điện với các phân tử đặc biệt trong môi trường phản ứng Người ta chứng minh được rằng sự
có mặt của trường điện gây ra ảnh hưởng định hướng của các phân tử lưỡng cực và
do đó thay đổi năng lượng hoạt hoá (đại lượng entropy) trong phương trình
Trang 31Arrenius Một tác động tương tự được nhận thấy với cơ chế phản ứng phân cực, mà
sự phân cực càng tăng từ trạng thái ban đầu tới trạng thái chuyển tiếp Kết quả là thúc đẩy hoạt hóa nhờ việc giảm năng lượng hoạt hoá
Những kỹ thuật tiến hành hay dùng được ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ bao gồm: kỹ thuật tiến hành phản ứng không dung môi mà các thuốc thử có thể chuyển hoá nhiều hay ít (silica gel, nhôm oxide hoặc đất sét) hay hấp thụ mạnh (graphit) lớp nền vô cơ làm kích thích xúc tác hoặc thuốc thử
Ngày nay, công nghệ không dùng dung môi rất phổ biến trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ thực hiện trong lò vi sóng do Độ an toàn khi tiến hành phản ứng trong bình mở Mặc dù có nhiều phản ứng “dry-media” nhưng ta vẫn gặp khó khăn liên quan tới nhiệt không đều, đảo trộn không đều và xác định chính xác Điểm của phản ứng Ngoài ra, xúc tác chuyển pha cũng được ứng dụng rộng rãi trong kỹ thuật tiến hành phản ứng trong lò vi sóng
1.5 TỔNG QUAN VỀ BASE MANNICH [7, 22,28,29,31,33]
1.5.1 Sơ lược về lịch sử của phản ứng Mannich
Phản ứng giữa một hợp chất có chứa hidro hoạt động với formandehit và amin đầu tiên được Marle và Tollens đề cập vào năm 1903, sau đó Petrenko và Kricsenko lập lại năm 1906, nhưng từ năm 1912 với công trình hàng chục năm nghiên cứu, Carl Ulrich Franz Mannich là nhà hóa học người Đức đã công bố một cách hoàn chỉnh và đã làm rõ ý nghĩa thực tiễn của nó
Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất có chứa H hoạt động(H mang tính acid) với andehit và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất có chứa nhóm aminometyl và được gọi là base Mannich
Trong các tài liệu trước đây, phản ứng Mannich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa các hợp chất chứa H hoạt động với với formandehit và amin bậc nhất, bậc hai Nhưng trong hóa học ngày nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich được mở rộng
ra cho cả các andehit khác, cũng như hợp chất H hoạt động không chỉ ở hợp chất
Trang 32chứa liên kết C – H mà cả liên kết N – H, S – H, P – H VÀ Se – H
1.5.2 Cơ chế phản ứng
Cơ chế của phản ứng Mannich bắt đầu với sự hình thành của một ion iminium từ amin và formaldehyde
Hợp chất với nhóm cacbonyl hoạt động (trong trường hợp này là một xeton)
có thể tautomerize hóa thành dạng enol, sau đó tấn công vào các ion iminium
Phản ứng Mannich chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính Nucleophil của amin mạnh hơn của hợp chất chứa hidro hoạt động, nếu không thành phần andehyd sẽ phản ứng với hợp chất chứa H hoạt động theo kiểu phản ứng Andol
Trang 33CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh) Phổ hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp
đo phản xạ trên mẫu bột KBr Phổ 1
H và 13C NMR được ghi trên máy phổ
AVANCE Spectrometer 500MHz (BRUKER, Đức) trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội TMS Phổ MS được ghi trên máy phổ LTQ Orbitrap XL (Theromo Scientific, USA)
TDẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--glucopyranosyl isothiocyanat được tổng
hợp theo tài liệu [3,11,19,29] Các phản ứng tổng hợp D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của isatin và N-alkylisatin thế được thực hiện
4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-bằng phương pháp tổng hợp dùng lò vi sóng [15]
Sơ đồ phản ứng chung như sau:
N O O
R
O
OAc
NCS AcO
AcO
OAc
C S
AcO
OAc
C S
NH N
N O
Trang 342.1 TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZID
2.1.1 Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide
O OH HO
HO
OH OH
O OAc AcO
AcO
Br OAc
1) Ac2O / HClO42) Br2 / P đỏ/ H2O
Cho anhydrid acetic (160ml) vào bỡnh cầu ba cổ được đặt lờn mày khuấy , cú lắp nhiệt kế và được làm lạnh, sau đú nhỏ gọt từ từ 0.96ml acid percloric 57% vào bỡnh cầu Khuấy tiếp dung dịch phản ứng ở nhiệt đụ̣ lạnh 5 phỳt rồi nõng nhiệt đụ̣ lờn ở nhiệt đụ̣ phũng và thờm từ từ α-D-glucose monohydrat (40g) với tụ́c đụ̣ sao cho nhiệt đụ̣ của phản ứng ở khoảng 30-40oC Sau khi cho hết α-D-glucose monohydrat thỡ làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuụ́ng dưới 20oc, thờm vào hỗn hợp phản ứng phosphor đỏ (12g) Tiến hành nhỏ giọt brom (23.2ml) sao cho nhiệt đụ̣ của phản ứng khụng vượt quỏ 20°C Sau khi hết brom, nhỏ tiếp 14.4ml nước vào bỡnh phản ứng, khuấy mạnh và giữ nhiệt đụ̣ khụng vượt quỏ 20°C Tiếp tục khuấy
30 phỳt ở dưới 20°C và 2 giờ nữa ở nhiệt đụ̣ phũng Thờm 150ml cloroform vào phản ứng, lắc mạnh, lọc Chiết lấy lớp cloroform ở dưới, trung hoà bằng dung dịch NaHCO3 bóo hoà Làm khụ bằng CaCl2, sau đú hỳt chõn khụng thu được chất dạng siro cú khụ́i lượng 72.8g Sản phẩm đủ tinh khiết cho chuyển hoỏ tiếp theo
2.1.2 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ò-D-glucopyranosyl isothiocyanat
O OAc
AcO
AcO
Br OAc
OAc
AcO AcO
OAc
N C S Pb(SCN)2
Cho muụ́i chỡ thiocyanat ( 0.24 mol, 64 g) và
tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromo (0.175 mo, l72.8g) trong 400ml toluen khan Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 3 giờ Dung dịch thu được cú màu vàng đậm Cất loại dung mụi bằng mỏy hỳt chõn khụng Lọc sản phẩm thu được bằng phễu lọc
Trang 35Buchner Sản phẩm được kết tinh lại bằng ethanol Thu được kết tủa là 66g, điểm nóng chảy 110–112oC
2.1.3 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid
Hợp chất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazid được tổng hợp theo hai phương pháp có sơ đồ chung như sau:
a Phương pháp 1
Cho 30 ml đioxan vào bình cầu 50 ml có chứa sẵn 3,89 gam (10mmol)
2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucoopyranosyl isothiocyanat, lắc tan Nhỏ giọt hỗn
hợp 0,5 ml hydrazin hyđrat và 30 ml đioxan, vừa khuấy mạnh (sử dụng khuấy từ) Sau đó, hỗn hợp phản ứng được khuấy tiếp thêm 30 phút nữa rồi tiến hành cô cạn dung môi dưới áp suất giảm, thu được một sản phẩm dạng sirô màu vàng đậm Cho ethanol vào dạng sirô này, lắc mạnh cho tan ra, kết tủa trắng xuất hiện Lọc, rửa kết tủa tách ra bằng ethanol Hiệu suất 56 % Đnc= 183-185
b Phương pháp 2
Cho vào bình cầu 500 ml gồm CH2Cl2 (140 ml) và (0.082 mol, 32 g)
tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat, hỗn hợp được làm lạnh sâu và được khuấy trên máy khuấy từ Tiếp tục nhỏ từ từ hỗn hợp gồm 4.5 ml hydrazin hydrat
và 140 ml CH2Cl2 vào hỗn hợp được làm lạnh.Sau khi nhỏ hết thì hỗn hợp phảnứng được khuấy thêm 1 giờ ở nhiệt độ 0-5o
c và 2 giờ ở 20oc Sau đó cất loại dung môi thu được dạng siro màu vàng đậm, đổ dạng siro vào cốc chứa 150 ml ethanol 96, đánh bông dạng siro ta thu được dạng bột màu trắng Lọc và rửa trên phễu Buchner
thì thu được tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid
hiệu suất 61% Đnc=183-185
2.2 TỔNG HỢP MỘT SỐT N-ALKYLISATIN (3a-i)
Quy trình chung: Cho 0,03 mol isatin, 7 ml DMF vào bình cầu dung tích 100
ml lắc đều Thêm vào đó 0,03 mol alkyl halide và 0,042 mol K2CO3 Chiếu xạ trong
lò vi sóng ở 180W Để nguội và rót hỗn hợp phản ứng vào 200 ml hỗn hợp nước đá
Trang 36kết hợp với khuấy mạnh xuất hiện tinh thể Lọc, rửa 2 lần bằng nước lạnh qua bộ
lọc hút chân không thu sản phẩm N-alkylisatin
2.2.1 Tổng hợp N-methylisatin (3a)
N H O
O
+ CH3I K2CO3
DMF
N O O
C
H3Cho 4,41 gam isatin, 7ml DMF vào bình cầu dung tích 100ml lắc đều Thêm vào đó 2,4 ml CH3I và 6,20 gam K2CO3 Thời gian chiếu xạ 2 phút Lọc, rửa bằng
nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 4,06 gam N-methylisatin (84%) có
nhiệt độ nóng chảy tnc = 130-131C Theo tài liệu [31] 129-130C
2.2.2 Tổng hợp N-ethylisatin (3b)
N H O
O
+ C2H5Br K2CO3
DMF
N O O
C
H2 CH3
Cho 4,41 gam isatin, 7ml DMF vào bình cầu dung tích 100ml lắc đều Thêm vào đó 2,4 ml C2H5Br và 6,20 gam K2CO3 Thời gian chiếu xạ 3 phút Lọc, rửa
bằng nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 4,09 gam N-ethylisatin (78%)
có nhiệt độ nóng chảy tnc = 84-86C Theo tài liệu [31] 86-87C
2.2.3 Tổng hợp N-n-propylisatin (3c)
N H O
O
DMF
N O O
C
H2 CH2 CH3
C
H3 CH2 CH2 Br
Thời gian chiếu xạ 3 phút Từ 0,03 mol chất đầu sau phản ứng lọc, rửa bằng
nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 4,25 gam N-n-propylisatin (75%) có
nhiệt độ nóng chảy tnc = 74-76C
2.2.4 Tổng hợp N-i-propylisatin (3d)
Trang 37N H O
O
DMF
N O O
C CH3C
H3
C
H3 CH CH3Br
Thời gian chiếu xạ 6 phút Từ 0,03 mol chất đầu sau phản ứng lọc, rửa bằng
nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 0,58 gam N-i-propylisatin (10%) có
nhiệt độ nóng chảy tnc = 76-77C
2.2.5 Tổng hợp N-n-butylisatin (3e)
N H O
O
DMF
N O O
C
H2 CH2 CH2 CH3
C
H3 CH2 CH2 CH2 Br
Thời gian chiếu xạ 4 phút Từ 0,03 mol chất đầu sau phản ứng lọc, rửa bằng
nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 3,86 gam N-n-butylisatin (63%) có
nhiệt độ nóng chảy tnc = 36-38C Tài liệu [31] 36-37C
2.2.6 Tổng hợp N-i-butylisatin (3f)
N H O
O
+ K2 CO3
DMF
N O O
Thời gian chiếu xạ 5 phút Từ 0,03 mol chất đầu sau phản ứng lọc, rửa bằng
nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 0,49 gam N-i-butylisatin (8%) có
nhiệt độ nóng chảy tnc = 88-89C
2.2.7 Tổng hợp N-allylisatin (3g)
N H O
O
DMF
N O O
C
H2 CH CH2
C
H2 CH CH2 Cl
Thời gian chiếu xạ 2 phút Từ 0,03 mol chất đầu sau phản ứng lọc, rửa bằng
nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 5,05 gam N-allylisatin (90%) có
Trang 38nhiệt độ nóng chảy tnc = 92-93C
2.2.8 Tổng hợp N-benzylisatin (3h)
N H O
O
+ K2 CO3
DMF
N O O
C
H2
C
H2 Cl
Thời gian chiếu xạ 3 phút Từ 0,03 mol chất đầu sau phản ứng lọc, rửa bằng
nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 7,03 gam N-benzylisatin (99%) có
nhiệt độ nóng chảy tnc = 128-130C Theo tài liệu [31] 130-132C
2.2.9 Tổng hợp N-phenethylisatin (3i)
N H O
O
+ K2 CO3
DMF
N O O
bằng nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 6,84 gam N-phenethylisatin,
hiệu suất 93% có nhiệt độ nóng chảy tnc = 102-105C
2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ALKYLISATIN 4-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL- D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON (4a-i)
-Quy trình chung: Cho 2 mmol 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-glucopyranosyl) thiosemicarbazid, 3-5 ml ethanol vào bình cầu dung tích 100 ml
-D-lắc đều Thêm vào đó 2 mmol N-alkylisatin và 0,1 ml axit acetic băng Chiếu xạ
trong lò vi sóng ở 600W Để nguội và rót vào cốc thấy xuất hiện tinh thể Lọc, kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : toluen (v/v 6:1)
2.3.1 Tổng hợp N-methylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4a)
Trang 39OAc
NH AcO
AcO
OAc
C S
NH NH2 +
N O O
AcO
OAc
C S
NH N
N O
CH3
(4a)
Tiến hành phản ứng với lƣợng 0,84 gam 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-
-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,33 gam N-methylisatin Thực hiện phản ứng
trong lò vi sóng ở 600W trong thời gian 5 phút Sau phản ứng thu đƣợc 0,92 gam sản phẩm đạt hiệu suất 76% Nhiệt độ nóng chảy đo đƣợc là 208-209oC
2.3.2 Tổng hợp N-ethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4b)
O
OAc
NH AcO
AcO
OAc
C S
NH NH2 +
N O O
AcO
OAc
C S
NH N
N O
C2H5
(4b)
Phản ứng đƣợc thực hiện trong lò vi sóng ở 600W, thời gian phản ứng là 6 phút Với lƣợng đẳng mol ban đầu là 2 mmol thì sau phản ứng thu đƣợc 1,16 gam Hiệu suất phản ứng là 89% và điểm nóng chảy đo đƣợc là 152C-153C
2.3.3 Tổng hợp N-n-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4c)
Trang 40OAc
NH AcO
AcO
OAc
C S
NH NH2 +
N
O O
AcO
OAc
C S
NH N
N O
n_C3H7
(4c)
Tiến hành phản ứng với lƣợng 0,84 gam 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-
-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,38 gam N-n-propylisatin Thực hiện phản
ứng trong lò vi sóng ở 600W trong thời gian 13 phút Sau phản ứng thu đƣợc 0,89 gam sản phẩm đạt hiệu suất 75% Nhiệt độ nóng chảy đo đƣợc là 187-189oC
2.3.4 Tổng hợp N-i-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4d)
O
OAc
NH AcO
AcO
OAc
C S
NH NH2 +
N
O O
AcO
OAc
C S
NH N
N O
i_C3H7
(4d)
Tiến hành phản ứng với lƣợng 0,84 gam 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-
-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,38 gam N-i-propylisatin Thực hiện phản ứng
trong lò vi sóng ở 600W trong thời gian 13 phút Sau phản ứng thu đƣợc 0,83 gam sản phẩm đạt hiệu suất 70% Nhiệt độ nóng chảy đo đƣợc là 207-209oC