Luận văn thạc sĩ y học: Nghiên cứu ứng dụng phân loại Barcelona trong ung thư biểu mô tế bào gan tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai

Đây là bộ đề tài hay, có chất lượng cao, giúp các bạn nâng cao trình độ chuyên môn, nghiệp vụ bộ môn, phục vụ tốt việc việc viết báo cáo thực hành. Hy vọng bộ đề tài sẽ giúp ích đắc lực cho các bạn trong việc học tập và viết luận văn của mình

KIỀU THỊ VIỆT HÀ

NGHI£N CøU øNG DôNG PH¢N LO¹I BARCELONA

TRONG UNG TH¦ BIÓU M¤ TÕ BμO GAN T¹I KHOA TI£U HãA BÖNH VIÖN B¹CH MAI

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2012

KIỀU THỊ VIỆT HÀ

NGHI£N CøU øNG DôNG PH¢N LO¹I BARCELONA TRONG UNG TH¦ BIÓU M¤ TÕ BμO GAN T¹I KHOA TI£U HãA BÖNH VIÖN B¹CH MAI

Chuyên ngành : Nội khoa

Với tất cả tấm lòng trân trọng, nhân dịp hoàn thành luận văn, cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp Trường Đại học Y

Hà Nội, ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai đã giúp tôi trong suốt quá trình học tập

và nghiên cứu

PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng, người thầy kính mến đã tận tình giúp

đỡ, đã dành nhiều thời gian và công sức để hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

PGS.TS Đào Văn Long, trưởng khoa Tiêu hoá Bệnh viện Bạch Mai, phó chủ nhiệm bộ môn Nội tổng hợp Trường đại học Y Hà Nội đã tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và hoàn thành luận văn

TS Trần Ngọc Ánh và toàn thể các y bác sỹ trong khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập

và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng khoa học chấm đề cương và các thầy cô trong Hội đồng chấm luận văn, đã đóng góp, chỉ bảo cho tôi nhiều ý kiến quý báu để hoàn thành luận văn này

Ban giám đốc, lãnh đạo cùng tập thể khoa Thăm dò chức năng, khoa Nội bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Cuối cùng, với tất cả niềm yêu thương và kính trọng, con cảm ơn những hi sinh vô bờ bến của bố mẹ, chồng, con trai và anh chị em trong gia đình, cảm ơn các bạn đồng nghiệp, đã luôn là nguồn động viên và giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học tập

Xin trân thành cảm ơn!

Hà nội, ngày 20 tháng 12 năm 2012

Kiều Thị Việt Hà

Tôi xin cam đoan công trình “Nghiên cứu ứng dụng phân loại

Barcelona trong ung thư biểu mô tế bào gan tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai” với những số liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và

chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Hà Nội, ngày 20 tháng 12 năm 2012

Kiều Thị Việt Hà

Họ và tên nam/nữ…………Tuổi

địa chỉ

Nghề nghiệp

Ngày vào viện

Tóm tắt tiền sử và bệnh sử

Theo dừi Chỉ số PST 0 PST 1- 2 TTHĐCT (PST) PST > 2 Bỡnh thường GĐ 1-2 HC NÃO - GAN GĐ 3 -4 Khụng cú Nhẹ CỔ CHƯỚNG Vừa ĐễNG MÁU Prothrombin (%) Ure (mmol/l) Creatinin (μmol/l) đường (mmol/l) Protein TP(g/l) Albumin (g/l) Bil TP/TT (àmol/l) AST/ALT (U/l) SINH HểA AFP (ng/ml) VI SINH HbsAg/anti HCV HC (T/l) Hb (g/l) BC (G/l) Công THứC MáU TC (G/l) Siờu õm ổ bụng

Xét nghiệm tế bào học

Chụp XQ tim phổi

Tình trạng di căn

Phân loại : * PST:

* Okuda:

* Child- Pugh:

-> Giai đoạn HCC theoBarcelona:

Điều trị………

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 10

1.1 Giải phẫu - sinh lý chức năng gan 10

1.1.1 Tóm lược giải phẫu gan 10

1.1.2 Phân chia thùy gan 12

1.1.3 Chức năng chuyển hóa của gan 13

1.2 Dịch tễ học ung thư gan 13

1.3 Các yếu tố nguy cơ gây HCC 13

1.4 Giải phẫu bệnh HCC 15

1.4.1 Hình ảnh đại thể 15

1.4.2 Hình ảnh vi thể 15

1.5 Chẩn đoán HCC 16

1.5.1 Lâm sàng 16

1.5.2 Cận lâm sàng 17

1.5.3 Chẩn đoán xác định HCC 21

1.6 Điều trị ung thư gan 21

1.6.1 Điều trị phẫu thuật 21

1.6.2 Điều trị không phẫu thuật 22

1.7 Các hệ thống tiên lượng HCC 24

1.7.1 Cách phân chia giai đoạn HCC của Okuda 25

1.7.2 Cách phân chia giai đoạn HCC theo TNM của UICC 26

1.7.3 Cách phân chia giai đoạn HCC theo thang điểm CLIP 26

1.7.4 Phân loại CUPI cho HCC 27

1.7.5 Cách phân chia giai đoạn HCC của JIS 28

1.7.6 Cách phân chia giai đoạn HCC của Tokyo 2005 28

1.7.7 Phân chia giai đoạn HCC của VISUM - HCC 28

1.7.8 Phân loại Barcelona cho HCC 29

1.7.9 Nghiên cứu so sánh các hệ thống tính điểm 31

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 34

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 34

2.2 Phương pháp nghiên cứu 34

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 34

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 35

2.3 Chẩn đoán HCC 36

2.3.1 Lâm sàng 36

2.3.2 Cân lâm sàng 36

2.3.3 Chẩn đoán xác định: dựa vào một trong các tiêu chuẩn sau 37

2.4 Các thang điểm đánh giá giai đoạn HCC 37

2.4.1 Thang điểm đánh giá tình trạng hoạt động cơ thể 37

2.4.2 Đánh giá giai đoạn xơ gan theo phân loại Child- Pugh 38

2.4.3 Đánh giá giai đoạn HCC theo phân loại Okuda 38

2.4.4 Đánh giá giai đoạn HCC theo phân loại Barcelona 38

2.5 Điều trị HCC 39

2.6 Đối chiếu thực tế lâm sàng tại khoa Tiêu hóa BVBM với phân loại BCLC 39

2.7 Xử lý và phân tích số liệu 40

2.8 Khía cạnh đạo đức của đề tài 40

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 41

3.1.1 Đặc điểm về tuổi 41

3.1.2 Đặc điểm về giới 42

3.1.3 Đặc điểm về yếu tố nguy cơ 42

3.1.4 Đặc điểm về tình trạng hoạt động của cơ thể 43

3.1.5 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp trong HCC 43

3.2 Đặc điểm khối u gan 44

3.2.1 Số lượng và kích thước khối u gan 44

3.2.2.Vị trí khối u gan 45

3.2.3 Hình ảnh cấu trúc khối u trên siêu âm 45

3.2.4 Tính chất di căn khối u gan 46

3.2.5 Liên quan kích thước khối u gan và tình trạng huyết khối TMC 47 3.2.6 Đặc điểm chỉ số AFP và một số chỉ số cận lâm sàng trong HCC 47 3.3 Đánh giá giai đoạn HCC theo các thang điểm 48

3.3.1 Phân loại giai đoạn xơ gan theo thang điểm Child- Pugh 48

3.3.2 Phân loại giai đoạn HCC theo thang điểm Okuda 49

3.3.3 Phân loại giai đoạn HCC theo thang điểm Barcelona 49

3.3.4 Liên quan PS và thang điểm Child-Pugh 50

3.3.5 Chỉ số AFP theo thang điểm Okuda 50

3.3.6 Liên quan thang điểm Okuda và thang điểm Child-Pugh 51

3.3.7 Phân loại giai đoạn HCC theo Okuda và Barcelona 51

3.4 Điều trị HCC tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai (BVBM) 52

3.4.1 Phân loại tỷ lệ điều trị HCC tại khoa Tiêu hóa BVBM 52

3.4.2 Phương pháp điều trị giai đoạn rất sớm tại khoa Tiêu hóa BVBM53 3.4.3 Phương pháp điều trị giai đoạn A tại khoa Tiêu hóa BVBM 53

3.4.4 Phương pháp điều trị giai đoạn B tại khoa Tiêu hóa BVBM 54

3.4.5 Phương pháp điều trị giai đoạn C tại khoa Tiêu hóa BVBM 54

3.4.6 Phương pháp điều trị giai đoạn D tại khoa Tiêu hóa BVBM 55

3.4.7 Đối chiếu tỷ lệ điều trị theo Barcelona của khoa Tiêu hóa BVBM55 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 57

4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 57

4.1.1 Tuổi 57

4.1.2 Đặc điểm về giới 57

4.1.3 Về yếu tố nguy cơ 58

4.1.4 Về tình trạng hoạt động của cơ thể 59

4.1.5 Triệu chứng lâm sàng 59

4.2 Đặc điểm về khối u gan của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61

4.2.1 Số lượng và kích thước u gan 61

4.2.2.Vị trí khối u gan 62

4.2.3 Hình ảnh khối u trên siêu âm 62

4.2.4 Tính chất di căn của khối u 63

4.3 Chỉ số AFP và một số chỉ số cận lâm sàng khác 64

4.3.1 Chỉ số AFP 64

4.3.2 Chỉ số xét nghiệm khác 65

4.3 Đánh giá giai đoạn HCC của nhóm nghiên cứu 66

4.3.1 Giai đoạn xơ gan theo thanh điểm Child- Pugh 66

4.3.2 Giai đoạn HCC theo Okuda 67

4.3.3 Giai đoạn HCC theo Barcelona 68

4.4 Điều trị của nhóm nghiên cứu tại khoa Tiêu hóa BVBM 69

4.4.1 Tỷ lệ điều trị các biện pháp tại khoa Tiêu hóa BVBM 69

4.4.2 Điều trị giai đoạn 0 tại khoa Tiêu hóa BVBM 70

4.4.3 Điều trị giai đoạn sớm A tại khoa Tiêu hóa BVBM 70

4.4.4 Điều trị giai đoạn B tại khoa Tiêu hóa BVBM 71

4.4.5 Điều trị giai đoạn C và D tại khoa Tiêu hóa BVBM 72

4.4.6 Đối chiếu tỷ lệ điều trị theo khuyến cáo Barcelona của khoa Tiêu hóa 72 KẾT LUẬN 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Cách phân chia giai đoạn HCC của Okuda 1985 25

Bảng 1.2 Thang điểm CLIP phân chia giai đoạn HCC 1998 26

Bảng 1.3 Phân loại HCC theo thang điểm CUPI 2002 27

Bảng 1.4 Phân loại HCC của Tokyo 28

Bảng 2.1 Thang điểm đánh giá tình trạng hoạt động cơ thể 37

Bảng 2.2 Phân loại giai đoạn xơ gan theo Child- Pugh (1991) 38

Bảng 2.3 Phân loại giai đoạn HCC theo Okuda 1985 38

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo yếu tố nguy cơ 42

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng hoạt động của cơ thể 43

Bảng 3.3 Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng 43

Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo kích thước khối u gan 44

Bảng 3.5 Phân bố vị trí khối u gan 45

Bảng 3.6 Đặc điểm tình trạng di căn tĩnh mạch cửa của khối u gan 46

Bảng 3.7 Đặc điểm di căn các cơ quan khác của khối u gan 46

Bảng 3.8 Liên quan giữa kích thước u và tình trạng huyết khối TMC 47

Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo chỉ số AFP 47

Bảng 3.10 Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng trong huyết thanh 48

Bảng 3.11 Phân bố bệnh nhân HCC theo thang điểm Okuda 49

Bảng 3.12 Tỷ lệ các phương pháp điều trị HCC tại khoa Tiêu hóa 52

Bảng 3.13 Tỉ lệ điều trị giai đoạn rất sớm tại khoa Tiêu hóa 53

Bảng 3.14 Tỷ lệ điều trị giai đoạn A tại khoa Tiêu hóa 53

Bảng 3.15 Tỷ lệ điều trị giai đoạn B tại khoa Tiêu hóa 54

Bảng 3.16 Tỷ lệ điều trị giai đoạn C tại khoa Tiêu hóa 54

Bảng 3.17 Tỷ lệ điều trị giai đoạn D tại khoa Tiêu hóa 55

Bảng 3.18 Số bệnh nhân điều trị theo và không theo khuyến cáo BCLC 55

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

AFP : Alpha - feto Protein

AJCC : American Joint committee on cancer

(Ủy ban liên hiệp ung thư Hoa Kỳ)

HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)

HCC : Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan)

HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)

PEI : Percutaneous ethanol injection therapy (tiêm ethanol qua da)

PS : Performance status (tình trạng hoạt động cơ thể)

RFA : Radiofrequency ablation (đốt sóng cao tần)

TACE : Transcatheter Arterial oily Chemo Embolization (nút mạch)

UICC : Union Internationale contre le cancer

(Hiệp hội quốc tế chống ung thư)

WHO : World Health Organization (tổ chức y tế thế giới)

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo nhóm tuổi 41

Biểu đổ 3.2 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo giới 42

Biểu đổ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo số lượng u gan 44

Biểu đổ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo cấu trúc u gan trên siêu âm 45

Biểu đổ 3.5 Phân bố bệnh nhân theo Child- Pugh 48

Biểu đồ 3.6 Phân bố bệnh nhân HCC theo thang điểm Barcelona 49

Biểu đồ 3.7 Liên quan thang điểm Child-Pugh và PST 50

Biểu đồ 3.8 Phân bố chỉ số AFP theo giai đoạn Okuda 50

Biểu đồ 3.9 Liên quan thang điểm Okuda và Child-Pugh 51

Biểu đồ 3.10 Phân loại giai đoạn HCC theo Okuda và Barcelona 51

DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ Hình 1.1 Các hệ thống mạch mật trong gan 11

Hình 1.2 Phân chia các thùy gan và các thành phần liên quan 12

Sơ đồ 1.1 Phân loại ung thư gan theo thang điểm Barcelona 1999 22

HCC thường diễn biến âm thầm, giai đoạn đầu thường không có triệu chứng nên bệnh nhân thường không được chẩn đoán và điều trị sớm Khi có biểu hiện rõ thì bệnh ở giai đoạn nặng, khối u đã lớn, có di căn xa, do vậy hiệu quả điều trị kém và tiên lượng rất xấu Nếu bệnh nhân không được điều trị thường tử vong từ 4-6 tháng sau khi có triệu chứng đầu tiên [23]

Hầu hết các bệnh nhân mắc HCC đều phát sinh từ xơ gan (khoảng 80%) Tiên lượng của ung thư gan phụ thuộc vào chức năng gan, tình trạng di căn, số lượng và kích thước khối u gan Hiện nay, có rất nhiều phương pháp điều trị ung thư gan như phẫu thuật cắt gan, ghép gan, đốt khối u gan bằng sóng radio cao tần (RFA), tiêm cồn tuyệt đối vào khối u gan (PEI), gây tắc mạch khối u gan (TACE), liệu pháp đích điều trị bằng Sorafenib hay chỉ điều trị triệu chứng Mỗi phương pháp điều trị đều phải tuân theo chỉ định nghiêm ngặt Các chỉ định điều trị HCC phụ thuộc vào giai đoạn HCC

Có rất nhiều bảng điểm phân chia giai đoạn HCC, mỗi bảng điểm đều

có ưu và nhược điểm riêng Có bảng điểm đơn giản, dễ áp dụng trên lâm sàng nhưng không tính nhiều đến các chỉ số di căn, toàn trạng, chức năng gan Năm 1999, phân loại giai đoạn HCC theo Barcelona ra đời và ngày càng được ứng dụng rộng rãi và có hiệu quả trên thế giới Phân loại Barcelona bao gồm các biến số liên quan đến kích thước u, tình trạng chức năng gan, tình trạng cơ thể và các triệu chứng liên quan với khối ung thư Phân loại có lợi thế chính là liên kết sự phân giai đoạn với các phương thức điều trị và với sự ước tính về

kỳ vọng sống dựa trên tỷ lệ đáp ứng với các điều trị khác nhau như đã công

bố [ ], [ ] 46 53 Ở Việt Nam chưa có các nghiên cứu về thang điểm Barcelona cũng như các ứng dụng của nó Để góp phần triển khai phân loại Barcelona

rộng rãi ở Việt Nam, chúng tôi tiên hành đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng phân

loại Barcelona trong ung thư biểu mô tế bào gan tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Phân loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo Barcelona

2 Khảo sát ứng dụng phân loại Barcelona trong thực tiễn lâm sàng tại khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Giải phẫu - sinh lý chức năng gan

1.1.1 Tóm lược giải phẫu gan

* Gan là một tuyến lớn nhất cơ thể, chiếm gần toàn bộ vùng hạ sườn phải

và phần lớn vùng thượng vị, nằm sát ngay bên dưới cơ hoành phải Gồm hai thùy phải và trái, được phân chia bởi dây chằng liềm ở mặt trước của gan

* Gan nhận máu đến từ hai nguồn, tĩnh mạch cửa (TMC) và động mạch gan, trong đó 75% lưu lượng máu đến gan được cung cấp bởi TMC

* Tĩnh mạch cửa là sự hợp thành của tĩnh mạch lách, tĩnh mạch mạc treo tràng dưới và tĩnh mạch mạc treo tràng trên Khi đến rốn gan, TMC phân thành hai nhánh là nhánh trái TMC và nhánh phải TMC

* Động mạch gan - động mạch thân tạng chia thành hai nhánh lớn là động mạch lách và động mạch gan chung, khi vào đến gan thì chia thành động mạch gan phải và trái

* Ống mật - từ các bè tế bào gan trong tiểu thùy gan, các tiểu mật quản

ở các tiểu thùy gan kết hợp lại thành hệ thống ống mật đi dần ra rốn gan thì hình thành ống gan phải và trái, kết hợp với ống túi mật tạo thành ống mật chủ để đổ mật vào tá tràng

* Tĩnh mạch gan - là hệ thống hồi lưu máu từ gan về tĩnh mạch chủ dưới qua 3 tĩnh mạch gan (tĩnh mạch gan phải, gan trái, gan giữa)

* Cấu trúc tiểu thùy của gan:

Cấu tạo của nhu mô gan được hình thành từ đợn vị chức năng cơ bản - gọi là tiểu thùy gan - có khoảng từ 50 000 đến 100 000 tiểu thùy, mỗi tiểu thùy có dạng một khối lục giác, tĩnh mạch gan định vị ở trục trung tâm của lục giác, bộ ba tĩnh mạch cửa - động mạch gan - ống mật định vị ở mỗi góc

của lục giác, các tế bào gan xếp thành từng lớp từ tĩnh mạch trung tâm hướng

ra ngoài như hình nan hoa và đan kẽ là những xoang mạch có nhiệm vụ trao đổi chất giữa các ống mạch, tế bào gan và mô kẽ [19]

Hình 1.1 Các hệ thống mạch mật trong gan

1.1.2 Phân chia thùy gan

Có 2 cách phân chia: Phân chia theo giải phẫu và phân chia theo chức năng

* Phân chia theo giải phẫu - dựa vào các mốc giải phẫu bên ngoài như dây chằng liềm, dây chằng tròn, dây chằng tĩnh mạch, giường túi mật…mà gan được phân thành thùy phải, thùy trái, thùy đuôi và thùy vuông

* Phân chia theo phân thùy chức năng có nhiều tác giả, nhưng quan điểm phân chia của giáo sư Tôn Thất Tùng đã được công nhận vào năm 1962 và thường được áp dụng ở Việt Nam:

+ Gan có 2 thuỳ trái và phải, 5 phân thùy, 6 hạ phân thùy

+ Gan phải có phân thùy trước (hạ phân thùy V - VIII) và phân thùy sau (hạ phân thùy VI - VII)

+ Gan trái có phân thùy giữa (hạ phân thùy IV) và phân thùy bên

(hạ phân thùy II - III)

+ Ngoài ra còn phân thùy đuôi ( hạ phân thùy I)

Hình 1.2 Phân chia các thùy gan và các thành phần liên quan

1.1.3 Chức năng chuyển hóa của gan

Gan gồm nhiều chức năng đó là chức năng bài mật, chuyển hóa (protid, lipid, glucid), dự trữ, khử độc và bảo vệ tế bào Ngoài ra, gan còn tham gia chuyển hóa nước và cơ chế đông máu

1.2 Dịch tễ học ung thư gan

HCC là một trong những ung thư phổ biến nhất ở nước ta và trên thế giới Các nước phương Tây, nơi có tần suất ung thư gan thấp, xơ gan do lạm dụng rượu là yếu tố nguy cơ phổ biến của bệnh Gần đây, do sự lan truyền virus viêm gan siêu vi C ngày càng rộng nên số trường hợp HCC có xu hướng gia tăng, đặc biệt là ở Mỹ và một số nước châu Âu như Anh, Pháp [43]. 

Khoảng hơn 80% số trường hợp ung thư gan xuất hiện ở Châu Á và Châu Phi, trong đó nhiều nhất là ở Trung Quốc, các nước vùng Đông Nam Á

và Nam sa mạc Sahara Yếu tố nguy cơ thường gặp nhất của HCC tại đây là nhiễm virus viêm gan siêu vi B mạn từ giai đoạn trẻ nhỏ, kết hợp với phơi nhiễm aflatoxin trong thực phẩm Tuy nhiên, ở Nhật Bản, virus viêm gan siêu

vi C lại là yếu tố nguy cơ chủ yếu [42]. 

Ở Việt Nam tần suất ung thư gan là 20,8/100 000 dân, đứng thứ 3 trong các loại ung thư, sau ung thư phổi và dạ dày HCC là một trong những loại ung thư phổ biến nhất, tỷ lệ mắc bệnh ở nam > nữ Nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính liên quan đến 91,3% nguy cơ gây HCC [22]

1.3 Các yếu tố nguy cơ gây HCC

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh HCC là quá trình gồm nhiều giai đoạn, tác động bởi nhiều yếu tố nghiên cứu Trong đó bệnh gan mạn tính là tiền đề cho phát triển ung thư gan, đặc biệt là xơ gan sau viêm gan virus B và C, rượu, hiếm gặp hơn là do chuyển hóa, thiếu α1 antitripsin, nhiễm sắc tố sắt Các yếu tố nguy cơ có thể gây HCC thường gặp [27]:

- Xơ gan: người ta đã biết từ lâu, tùy nguyên nhân gây xơ gan mà tỉ lệ

K hóa nhiều hay ít Xơ gan hoại tử do viêm gan mạn có 15-20% các trường hợp K hóa, do Hemochromatose có 10% K hóa, do dinh dưỡng có 1% K hóa

Ở Pháp 80% xơ gan là do ruợu, ung thư gan chủ yếu xảy ra ở xơ gan do rượu Ở Việt Nam, xơ gan hầu hết là do viêm gan virus và viêm gan mạn K hóa chủ yếu xảy ra ở loại xơ gan này

- Viêm gan virus: bằng kính hiển vi điện tử, người ta đã tìm thấy trong

tế bào ung thư có hạt nhỏ giống như virus viêm gan Các virus viêm gan B, C hay phối hợp hai loại virus này là các yếu tố chính gây HCC

- Chất độc:

+ Rượu: ở những người uống rượu nhiều (> 80g/ngày) có tỉ lệ ung thư gan cao gấp 4 - 5 lần bình thường Ở người xơ gan do rượu, tỉ lệ ung thư hóa 15-55%, tỉ lệ này gia tăng theo tuổi nhất là sau 60 tuổi

+ Độc tố của nấm mốc (mycotoxine): đặc biệt là aflatoxin B, do nấm Aspergilus flavus tổng hợp Nhiễm độc chất này là do ăn thức ăn bị lên men mốc, nhất là vỏ đậu phộng, do đó thường gặp ở châu Phi và châu Á Điều này

có thể giải thích cho tần suất cao ở các dân tộc thiểu số miền núi, đặc biệt là

do sự phối hợp giữa nhiễm các loại virus viêm gan B, C và các loại nấm mốc + Chất dioxin, benzopyrin và chất P-dimethyl-amino-azobenzen cũng được đề cập đến nhiều như một chất gây ung thư

- Yếu tố nội tiết: giải thích cho tần số cao ở nam giới và ở những người điều trị bằng hormon nam (testosteron)

- Yếu tố chuyển hóa:

+ Sắt: trong bệnh nhiễm sắc tố sắt bẩm sinh có 7,7 - 25% dẫn đến xơ gan + Đồng: trong bệnh Wilson

+ Alpha1 - antitrypsin là yếu tố nghi ngời nhưng chưa có bằng chứng + Nhiễm tyrosin và porphyrin máu cũng đề cập đến là yếu tố gây ung thư gan

- Ký sinh vật: sán lá gan có thể gây ung thư đường mật, ở Việt Nam sán lá gan nhiều nhưng hiếm gặp ung thư đường mật trên bệnh nhân sán lá gan, ung thư gan hiếm gặp trong bệnh viêm gan mạn tính do nguyên nhân tự miễn [27]

1.4 Giải phẫu bệnh HCC

1.4.1 Hình ảnh đại thể

Khối lượng gan thường to hơn bình thường (2-3kg), có trường hợp rất to (5-6kg), khám lâm sàng thường thấy gan to tới rốn hoặc dưới rốn Gan mất màu nâu bình thường có màu nhạt, xám, không đồng đều, loang lổ

Khối ung thư có thể là:

+ Một nhân, hầu hết ở gan phải, có thể chiếm toàn bộ gan phải hoặc khu trú giới hạn rõ rệt, nằm trong lòng gan

+ Nhiều nhân to nhỏ khác nhau, ranh giới rõ ràng, đôi khi không rõ, lan tỏa không thấy rõ rệt, tổ chức ung thư xâm lấn đồng đều trong tổ chức gan[27]

1.4.2 Hình ảnh vi thể

1.4.2.1 Thể liên bào (ephithelial)

U ác tính (hepatome malin) xuất phát từ tế bào gan, chiếm 70-90% các trường hợp Các tế bào ung thư được sắp xếp dưới dạng bè túi hoặc loạn sản, xuất phát điểm là từ cạnh một khoảng cửa, ngày càng lan xa khỏi tâm điểm tiểu thùy, dọc theo các xoang gan, xâm nhập vào mạch máu Các tế bào ung thư thường chứa nhiều lipid và sắc tố mật có thể có một nhân hoặc nhiều nhân đồng thời

- U ác tính đường mật, xuất phát từ tế bào ngoại tiết của vi quản mật ở trong gan hoặc từ ống gan lớn hơn, chiếm 15-10% các trường hợp

- Thể liên hợp (hepato-cholangiome) chiếm khoảng 5% các trường hợp Hoặc tế bào gan chiếm ưu thế, hoặc tế bào đường mật chiếm ưu thế

1.4.2.2 Thể tổ chức đệm: Rất hiếm gặp, chiếm 1-2%

- U mạch máu: Hemagiosarcome, Hemangio - endotheliome

- U tế bào Kupffer: sarcom tế bào Kupffer

- U cơ Fibrosacom, Leiomyosarcom [27]

1.5 Chẩn đoán HCC

1.5.1 Lâm sàng

HCC có thể được phát hiện khi có biểu hiện triệu chứng lâm sàng, hoặc được phát hiện tình cờ qua khám bệnh định kỳ Chẩn đoán xác định HCC dựa vào kết quả mô bệnh học [52]

¾ Giai đoạn khởi phát: rất ít triệu chứng điển hình, có thể gặp

+ Mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu

+ Cảm giác nặng nề, đau âm ỉ hạ sườn phải, gầy sút 1-2 kg

+ Đôi khi sốt nhẹ, đau khớp xương nhưng không sưng

+ Có thể đã thấy gan to 3-4cm dưới bờ sườn, cứng, không đau, hoặc thấy triệu chứng của một xơ gan cũ như lách to, gan không to, da xạm…

¾ Thời kỳ toàn phát: các triệu chứng thường gặp bao gồm:

+ Kém ăn, đầy bụng, chướng hơi, mệt mỏi nhiều

+ Rối loạn tiêu hóa: đi ngoài nhiều lần, phân nát hoặc sền sệt

+ Gầy sút nhanh và nhiều, có thể sút 4-5 kg/tháng

+ Đôi khi có sốt nhẹ hoặc sốt cao hoặc sốt kéo dài

+ Đau hạ sườn phải: đau ít, tăng dần, thuốc giảm đau thông thường không có hiệu quả

+ Triệu chứng thực thể [27]

* HCC trên gan lành: triệu chứng quan trọng nhất và gần như duy nhất là

gan to với đặc điểm: gan cứng như đá, to không đều, bề mặt nhiều cục lổn nhổn, chỉ to gan phải hoặc trái hoặc ở bờ gan lồi ra một khối

- Gan to nhanh, trong vòng một tuần đã thấy rõ

- Đau vùng gan: tự nhiên cũng đau, khi ấn vào càng đau

- Nghe vùng gan có thể thấy tiếng thổi tâm thu hay liên tục

- Phù, hội chứng hoàng đản, tuần hoàn bàng hệ…

- Triệu chứng của di căn: tràn dịch màng phổi, màng tim…

* HCC trên nền gan xơ: hay gặp hơn, ngoài các triệu chứng như trên, còn có

thêm triệu chứng của xơ gan như: da sạm, lòng bàn tay son, sao mạch, cổ chướng, lách to, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh - chủ [27]

* Hội chứng cận ung thư:

+ Đa hồng cầu (3-12%) do tế bào ung thư tiết ra chất giống Erythropoietin + Tăng canxi máu do HCC di căn xương hoặc tế bào ung thư tiết ra chất giống hormon cận giáp

+ Hạ đường máu: Do khối u tiêu thụ quá nhiều đường hoặc khối u tiết

ra chất giống Insulin

1.5.2 Cận lâm sàng

1.5.2.1 Xét nghiệm trong HCC

- Xét nghiệm Alpha- feto Protein (AFP)

+ Là Glycoprotein được gan tổng hợp ở giai đoạn phát triển của bào thai, khi thai nhi ra đời thì gan ngừng tổng hợp hoặc chỉ tổng hợp rất ít

+ Năm 1964, được phát hiện đầu tiên ở người bị HCC bởi Tatarinov

YS [44], từ đó đến nay, AFP được coi là một dấu ấn ung thư và được ứng dụng trong lâm sàng Tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP trong chẩn đoán HCC còn hạn chế

+ AFP ở người lớn bình thường chỉ 0-20ng/ml

* Ưu điểm: Có giá trị chẩn đoán cao, 90% xác định được vị trí, hình dạng,

kích thước, cấu trúc khối u, huyết khối TMC Kỹ thuật đơn giản, rẻ tiền, không can thiệp vào cơ thể bệnh nhân

* Nhược điểm: Siêu âm bị hạn chế khi bệnh nhân béo, hơi trong các quai

ruột, sẹo thành bụng và phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm người làm siêu âm Không xác định được bản chất u

* Hình ảnh của HCC:

+ Tổn thương khu trú: Có thể thấy hình ảnh vòng giảm âm bao quanh u (vòng Halo) với bề dày không đều, cho phép nghĩ đến tổn thương ác tính với

độ nhạy 88%, độ đặc hiệu 86%, hoặc có nốt vệ tinh xung quanh

+ Hình ảnh gián tiếp: Khối HCC gây đè đẩy, chèn ép hoặc xâm lấn các cấu trúc lân cận, đặc biệt là các mạch máu

+ Tổn thương dạng tỏa: HCC thâm nhiễm lan tỏa ít gặp

1.5.2.3 Siêu âm Doppler

+ Doppler màu và Doppler năng lượng: > 75% HCC thường thấy hình

tăng mạch máu trong khối u giống hình giỏ

+ Doopler xung: Phổ có hình dạng động mạch [19]

1.5.2.4 Chụp cắt lớp vi tính (Chụp CLVT)

* Ưu điểm: Có độ nhạy 97%, và độ đặc hiệu cao và có thể phát hiện được

82% những khối u < 3cm Nó giúp chẩn đoán phân biệt giữa HCC với một số tổn thương u khác ở gan như u máu, tăng sản nốt vùng, u tuyến gan

* Nhược điểm: Chụp CLVT là một thăm khám đắt tiền, xâm nhiễm (do sử

dụng tia X) và phải sử dụng thuốc cản quang [7]

* Hình ảnh chụp CLVT của HCC:

+ Thì trước tiêm: thường là khối giảm tỷ trọng so với nhu mô gan, có thể một khối, nhiều khối hoặc lan tỏa Khối có thể có tỷ trọng không đồng đều

do hoại tử, chảy máu trong khối

+ Thì động mạch: khối ngấm thuốc nhanh ở thì này dẫn đến hình ảnh khối tăng tỷ trọng hơn nhu mô gan Có thể khối bắt thuốc không đồng đều do hoại tử và chảy máu trong khối

+ Thì TMC: để đánh giá sự xâm lấn vào tĩnh mạch cửa

+ Thì muộn: khối thoát thuốc nhanh nên tỷ trọng của khối sẽ thấp hơn

tỷ trọng của nhu mô gan

1.5.2.5 Chụp cộng hưởng từ (CHT)

* Ưu điểm: đây là phương pháp có độ nhạy cao để phát hiện các u < 2cm, nó

cũng là một phương pháp không thâm nhiễm vì không sử dụng tia X

* Nhược điểm: giá thành còn cao, và không được giữ trong cơ thể các vật bằng

1.5.2.6 Chụp động mạch gan

Đây là phương pháp rất nhạy để phát hiện khối u còn nhỏ Có thể thấy hình ảnh tăng tưới máu và tăng sinh mạch máu với các động mạch to, ngoằn nghèo, hình thông động - tĩnh mạch, hình hồ máu Tuy nhiên đây là phương pháp gây sang chấn nhiều nên ngày nay áp dụng trong can thiệp như gây tắc mạch, hóa trị liệu, hoặc trước mổ cắt u, ghép gan [7]

1.5.2.7 Soi ổ bụng

Đây là phương pháp chẩn đoán kinh điển, cho phép nhìn thấy trực tiếp khối ung thư, vị trí, tình trạng di căn nhỏ, có xơ gan hay không Hiện nay ít còn sử dụng trong chẩn đoán

1.5.2.8 Sinh thiết hoặc chọc hút tế bào gan

* Sinh thiết gan:

Đây là phương pháp chẩn đoán quyết định, tỷ lệ thành công 80-90%

Có thể chọc sinh thiết gan qua hướng dẫn của siêu âm hoặc CLVT giúp định

vị chính xác Chống chỉ định khi rối loạn đông máu nặng ( thời gian máu chảy

> 10 phút, Prothrombin kéo dài trên 3 giây, tiểu cầu < 6000/mm3) và cổ chướng nhiều [28], [31]

+ Ưu điểm: Xác định được bản chất của khối u

+ Nhược điểm: Có thể có biến chứng chảy máu, thấm mật phúc mạc, thủng tạng rỗng, tràn khí màng phổi và có thể gây tử vong

1.5.3 Chẩn đoán xác định HCC

Khi có một trong các tiêu chuẩn sau:

+ Xét nghiệm tế bào học khẳng định là ung thư tế bào gan

+ 2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh + khối u > 2cm với tính chất ngấm thuốc điển hình HCC

+ 1phương pháp chẩn đoán hình ảnh + khối u > 2cm + AFP > 400ng/ml[52]

1.6 Điều trị ung thư gan

HCC là một trong những bệnh ung thư thường gặp nhất, tiên lượng bệnh trên nền gan xơ là rất xấu nhưng mức độ thay đổi theo giai đoạn khối u tại thời điểm được chẩn đoán Mặc dù vậy, HCC vẫn là bệnh có nhiều cơ hội điều trị bao gồm điều trị phẫu thuật và điều trị không phẫu thuật [25]

1.6.1 Điều trị phẫu thuật

Cho đến nay, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị triệt căn tốt nhất nếu u gan được phát hiện sớm Tuy nhiên phương pháp này chỉ áp dụng được cho khoảng 20% số trường hợp bệnh nhân HCC vì đa số bệnh nhân được phát hiện muộn và 85-90% HCC phát triển trên nền gan xơ, kèm theo những rối loạn chức năng gan làm hạn chế kết quả phẫu thuật

* Ghép gan:

Phương pháp này đồng thời loại bỏ tổ chức ung thư và toàn bộ gan xơ Hiện nay, được thực hiện ở một số quốc gia phát triển Ghép gan trong HCC được chỉ định khi bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn Milan (một khối u ≤ 5cm, hoặc 3 khối u ≤ 3cm)

viện như: Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện TWQĐ108, Bệnh viện Chợ Rẫy…đã mang lại nhiều kết quả khả quan, kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân

1.6.2 Điều trị không phẫu thuật

* Tiêm Ethanol qua da ( PEI)

Phá hủy trực tiếp khối u bằng cách đưa kim vào trong khối u dưới hướng dẫn của siêu âm, tiêm qua kim tác nhân hóa học là ethanol, đây là một

kỹ thuật đơn giản, không quá phức tạp, tương đối an toàn [15] Nhưng hiệu quả thấp với u kích thước lớn, nhiều khối u và tỷ lệ tái phát còn cao Chỉ định cho u < 5cm, không có di căn ngoài gan, xơ gan Child A hoặc Child B

* Đốt sóng cao tần (RFA)

Đốt sóng cao tần (RFA) có ảnh hưởng trực tiếp đến tỷ lệ hoại tử hoàn toàn khối u và tỷ lệ sống thêm Hiệu quả RFA với khối u ≤ 3cm thì rất tốt Tuy nhiên, với khối u gan > 5cm thì khả năng phá hủy hoàn toàn khối u là rất thấp, chỉ đạt 30-50% Những khối u gần rốn gan thì có nguy cơ tai biến cao RFA được chỉ định khi bệnh nhân không còn lựa chọn ghép gan hoặc phẫu thuật cắt gan [25] Trong một nghiên cứu tại Ý, thực hiện trên 218 bệnh nhân

có u gan ≤ 2cm xử trí bằng RFA, các tác giả cho biết tỷ lệ biến chứng 1,8%,

tỷ lệ khối u hoại tử hoàn toàn là 97,2%, tỷ lệ sống thêm khoảng 5 năm đạt 68,5%, nhưng tỷ lệ sống không tái phát 5 năm chỉ đạt 20% [47] Theo Đào Văn Long và cộng sự (2007) nghiên cứu 76 bệnh nhân HCC thực hiện RFA thu được kết quả: bệnh nhân giảm hết đau hạ sườn phải, tăng cân, AFP giảm,

tỷ lệ sống sau 1,2,3 năm là: 74%, 56,3%, 43,8%, khối u nhỏ lại, giảm tỷ trọng, không ngấm thuốc khi chụp CLVT [13]

spong, bột gelffoam, bột gelatin làm tắc các động mạch nhỏ và mao mạch trong u, giết chết tế bào ung thư Sử dụng Lipiodol là chất cản quang dạng dầu có đặc tính tích tụ nhiều ở vùng có HCC để đưa các hóa chất diệt tế bào ung thư [25]

Chỉ định khi:

+ Xơ gan Child A, B Giai đoạn Okuda I, II

+ Không có huyết khối thân TMC

+ Không có di căn ngoài gan

+ Tình trạng hoạt động cơ thể: PS 0-2 (theo tổ chức y tế thế giới -WHO)

+ Tỷ lệ Prothrombin ≥ 60%, tiểu cầu > 50G/l, bạch cầu > 4G/l

+ Không có bệnh nặng kết hợp (suy tim, suy thận, suy hô hấp…)

Theo nghiên cứu của Phạm Minh Thông và cộng sự (2012), điều trị bằng phương pháp hóa tắc mạch với hạt vi cầu tải hóa chất với 30 bệnh nhân được chẩn đoán xác định HCC trên nền gan xơ cho thấy: Tỷ lệ đáp ứng khối u tại các thời điểm 1,3,6 tháng sau can thiệp là: 86,6%, 66,7%, 61,1%, hàm lượng AFP giảm có ý nghĩa sau điều trị [24] Theo Nguyễn Tiến Quyết (2012) nghiên cứu 132 bệnh nhân nút mạch bằng hóa chất cho kết quả thời gian sống thêm trung bình là 15,96% ± 4,3 tháng, tỷ lệ sống sau 1 năm 46%, 2 năm 14% [20] Vì vậy, tắc mạch hóa dầu là phương pháp điều trị có hiệu quả cao về tỷ

lệ đáp ứng khối u cũng như đáp ứng huyết thanh

* Kết hợp

Xu hướng hiện nay là kết hợp nhiều phương pháp điều trị trên cùng một bệnh nhân để tận dụng ưu điểm và hạn chế của từng phương pháp [12], nút mạch (TACE) tuy hoại tử được khối u nhưng không triệt để do chỉ có khả năng gây tắc được động mạch nuôi khối u (85-90% máu nuôi u) nhưng vẫn còn 10- 15% nuôi dưỡng u từ máu TMC Hơn nữa khối u không chỉ có một

nguồn nuôi từ động mạch gan mà còn từ các động mạch ngoại vi lân cận Bên cạnh đó là sự xuất hiện sớm các khối u nhỏ vệ tinh…là nơi mà tổ chức ung thư còn sống sót tiếp tục phát triển hoặc gây tái phát u sớm Vì vậy, TACE vẫn chưa đạt kết quả như mong muốn Do vậy nhiều tác giả đã kết hợp TACE

và tiêm ethanol qua da (PEI) [26], hoặc TACE và đốt sóng cao tần (RFA) [11]

là một trong những phương thức đem lại hiệu quả cao Theo Đào Văn Long

và Dương Minh Thắng (2008) đã kết hợp TACE và PEI cho 156 bệnh nhân HCC, kết quả là: giảm kích thước u sau điều trị, thời gian sống trung bình 23,0 ± 1,7 tháng, tỷ lệ sống tại các thời điểm 6, 12, 18, 24 và 30 tháng tương ứng: 98,8%; 89,2%; 80%; 70,8%; 43,8% [26] Cũng tương tự, theo nghiên cứu của Vũ Văn Khiên, Mai Hồng Bàng và cộng sự (2011) đã kết hợp TACE

và RFA đã thu được kết quả rất khả quan [11]

* Tác nhân trị liệu mới trong điều trị HCC

Điều trị bằng thuốc mới là Sorafenid (Nexavar) đã chính thức được khuyến cáo sử dụng trong điều trị HCC giai đoạn tiến triển theo phân loại tiên lượng bệnh của phân loại Barcelona và có thể áp dụng trong thực hành lâm sàng [25]

Từ năm 1971, các phân chia giai đoạn bệnh HCC đầu tiên trên thế giới

đã được đề xuất bởi Volgen tại hội thảo quốc tế về HCC tại Kampalan, tuy nhiên cách này không được sử dụng rộng rãi vì không khái quát được tình trạng bệnh nhân của các khu vực khác nhau trên thế giới [57]

Cho đến nay, có nhiều cách phân chia giai đoạn bệnh HCC trong đó kinh điển nhất là hệ thống phân loại TNM và Okuda (năm 1985) Gần đây, có

nhiều quốc gia khác nhau đã đưa ra hệ thống phân chia giai đoạn HCC của

riêng mình như TNM của UICC (Union Internationale contre le cancer - Hiệp

hội quốc tế chống ung thư) vào năm 1987, sau được chỉnh sửa vào năm 1994

[51], CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) năm 1998 của Italia [58],

BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer- Hội ung thư gan Barcelona) vào năm

1999 của Tây ban nha [39] CUPI (Chinese University Prognostic Index) năm

2002 của Trung Quốc [56], JIS (Japan Integrated Staging Score) năm 2004

của Nhật bản [58],và đến năm 2005 là phân chia giai đoạn của Tokyo score

1.7.1 Cách phân chia giai đoạn HCC của Okuda

Bảng 1.1 Cách phân chia giai đoạn HCC của Okuda 1985

+ Giai đoạn I: Cả 4 tiêu chí (-)

+ Giai đoạn II: Có 1- 2 tiêu chí dương

+ Giai đoạn III: Có 3 - 4 tiêu chí dương

Tác giả Okuda (Nhật Bản,1985) đề xuất cách phân chia giai đoạn HCC

khá đơn giản, và bao gồm cả yếu tố khối u cũng như chức năng gan nhưng

cách phân chia này không xét đến số lượng u, hình thái u và tình trạng xâm

lấn tĩnh mạch- các yếu tố vô cùng quan trọng trong tiên lượng bệnh nhân

HCC [41]

1.7.2 Cách phân chia giai đoạn HCC theo TNM của UICC

Hiệp hội quốc tế chống ung thư (Union Internationale contre le cancer:

UICC) và ủy ban liên hiệp ung thư Hoa Kỳ (American Joint committee on

cancer: AJCC) đã công bố cách phân chia TNM năm 1987 dựa vào 3 yếu tố:

khối u nguyên phát (T= Tumor), hạch khu vực (N= regional lympho Nodes)

và di căn xa (M= distant Metases) Đến 1994 đã được sửa đổi như sau:

T1: Nhân đơn độc chưa xâm lấn mạch

T2: Nhân đơn độc hoặc đa nhân có xâm lấn mạch

T3: Nhân đơn độc hoặc đa nhân có xâm lấn nhánh lớn TMC hoặc tĩnh

mạch gan

N1: Có hạch khu vực

M1: Di căn xa, bao gồm cả di căn hạch lympho xa

Được chia làm 4 giai đoạn như sau:

Giai đoạn 1: T1, N0, M0

Giai đoạn 2: T2, N0, M0

Giai đoạn 3: T3, N0, M0 hoặc T1- 3, N1, M0

Giai đoạn 4: T1- 3, N0 -1, M0 [51]

Mặc dù vậy, TNM chỉ áp dụng chủ yếu cho các trường hợp phẫu thuật cắt gan

hoặc ghép gan, không đại diện cho cả quần thể ung thư gan nên ít sử dụng

1.7.3 Cách phân chia giai đoạn HCC theo thang điểm CLIP

Bảng 1.2 Thang điểm CLIP phân chia giai đoạn HCC 1998

Các tác giả Italia (CLIP) đã đề xuất cách phân chia giai đoạn HCC năm

1998 [55] Một bệnh nhân HCC có số điểm tối thiểu là 0, tối đa là 6 (là tổng

số điểm 4 tiêu chí) tương ứng với giai đoạn bệnh từ CLIP 0 đến CLIP 6 Cách tính điểm CLIP bao gồm giai đoạn chức năng gan theo Child-Pugh, hình thái

và độ lớn khối u gan, hàm lượng AFP và huyết khối TMC Như vậy cả hai nhóm thông tin là chức năng gan và khối u gan đều được xem xét trên một bệnh nhân HCC, phân loại này chính xác hơn Okuda trong việc lựa chọn thông tin về tiên lượng giúp đề ra kế hoạch điều trị hợp lý

1.7.4 Phân loại CUPI cho HCC

Bảng 1.3 Phân loại HCC theo thang điểm CUPI 2002

Thang điểm CUPI của các tác giả Trung quốc công nhận vào năm 2002,

tuy nhiên nó không có giá trị tiên lượng nhiều như phân loại của Barcelona [56]

1.7.5 Cách phân chia giai đoạn HCC của JIS

Hệ thống JIS của các tác giả Nhật bản được công bố năm 2004 Các tác giả

chỉ ra rằng sự phối hợp của phân chia giai đoạn chức năng gan Child-Turcotte-

Pugh và TNM, hệ thống JIS có giá trị tiên lượng cao hơn CLIP [58]

1.7.6 Cách phân chia giai đoạn HCC của Tokyo 2005

Bảng 1.4 Phân loại HCC của Tokyo

Điểm Tiêu chí

Tổng số điểm của 4 tiêu chí chia HCC thành 7 giai đoạn từ TKY 0 đến

TKY 6, cũng là một hệ thống có ý nghĩa tiên lượng tốt trong HCC [16]

1.7.7 Phân chia giai đoạn HCC của VISUM - HCC

Phân chia giai đoạn theo các tác giả Austria với tên gọi VISUM-HCC

(Vienna Survival Model for HCC) (2001), hệ thống này đã sử dụng 6 thông

số: Bilirubin huyết thanh, tỷ lệ Prothrombin, hàm lượng AFP, thể tích u so với

gan, hạch khu vực và huyết khối tĩnh mạch cửa Mỗi thông số trên được cho

điểm 0 và 1 như sau:

Bảng 1.5 Phân loại HCC của VISUM- HCC

+ Giai đoạn 1: 0-2 điểm

+ Giai đoạn 2: 3 điểm + Giai đoạn 3: 4-6 điểm

Tuy nhiên, hệ thống này ít được áp dụng trong thực tiễn lâm sàng [48]

1.7.8 Phân loại Barcelona cho HCC

Sơ đồ 1.1 Phân loại ung thư gan theo thang điểm Barcelona 1999

Tổ chức Ung thư BCLC đã đưa ra cách phân chia giai đoạn HCC vào năm 1999, là kết quả của các công trình nghiên cứu phẫu thuật cắt gan ung thư Hệ thống Barcelona là liên kết giai đoạn bệnh với một chiến lược điều trị đặc biệt Ưu thế hệ thống Barcelona là nó đánh giá được tình trạng cơ thể kết hợp với đánh giá chức năng gan bằng sự có mặt của hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, bilirubin toàn phần và giai đoạn Child-Pugh [39] Các dữ liệu

đó là cơ sở để thiết lập cách phân chia giai đoạn HCC gồm 5 giai đoạn: rất sớm, sớm A, trung gian, tiến triển và giai đọan kết thúc

* Giai đoạn rất sớm 0: Với một khối u duy nhất < 2cm, Child-Pugh A, PS0, nếu áp lực tĩnh mạch cửa và Bilirubin bình thường thì điều trị cắt bỏ u Nếu áp lực tĩnh mạch cửa và Bilirubin tăng và không có các bệnh liên quan thì điều trị ghép gan, còn có các bệnh liên quan thì điều trị PEI hoặc RFA

*Giai đoạn A: Với 1-3 khối u < 3cm, Okuda 1-2, Child-Pugh A-B, PS

0, nếu không có các bệnh liên quan thì điều trị ghép gan, nếu có các bệnh liên quan thì điều trị PEI hoặc RFA

* Giai đoạn B với nhiều khối u, Okuda 1-2, Child-Pugh A-B, PS 0, thì nút mạch (TACE) là thích hợp

* Giai đoạn C khi có xâm lấn TMC hoặc ngoài gan, Okuda 1-2, Pugh A-B, PS 0, thì chỉ định dùng Sorafenib

Child-* Giai đoạn D, Okuda 3, Child-Pugh C, PS >2, chỉ điều trị triệu chứng Phân loại Barcelona đã được một số trung tâm Châu Âu và Mỹ đánh giá cao hơn các phân loại như CLIP, Okuda, TNM…Có rất nhiều nghiên cứu

về hệ thống Barcelona ở khắp các quốc gia trên thế giới như: nghiên cứu về phân giai đoạn ung thư gan theo Barcelona, và những thay đổi trong chẩn đoán HCC 10 năm gần đây của Do Seon Song và cộng sự [49], nghiên cứu đánh giá, so sánh 7 hệ thống phân loại giai đoạn ung thư gan của Jorge A Marrero [38] Gần đây nhất ngày 17/2/2011, một tạp chí ở Hàn Quốc đã phân

tích tại một trung tâm ghép gan lớn về khả năng ứng dụng của Barcelona cho bệnh nhân ung thư gan của Sung Eun Kim [53]

* Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị là: khối u giảm kích thước, không tăng sinh mạch, lắng đọng Lipiodol trong khối sau điều trị, không xuất hiện nốt vệ tinh mới, xét nghiệm AFP giảm sau thời gian điều trị 4 tuần

1.7.9 Nghiên cứu so sánh các hệ thống tính điểm

Nghiên cứu Grieco A và cộng sự năm 2005 trên 268 bệnh nhân HCC tại Italia trong thời gian tháng 3 năm 1992 đến tháng 5 năm 2002 Các bệnh nhân này chủ yếu được chẩn đoán HCC bằng việc sàng lọc phát hiện sớm HCC qua siêu âm ổ bụng và AFP mỗi 6 tháng nên đại đa số đều ở giai đoạn sớm và trung gian của bệnh Okuda giai đoạn I (có 190/268 bệnh nhân chiếm 70%), giai đoạn CLIP 0-1 (có 211/268 bệnh nhân 78%), và giai đoạn Barcelona A (có 224/268 bệnh nhân chiếm 82%) và không có bệnh nhân có bệnh tiến triển (tức là không có bệnh nhân nào ở Okuda giai đoạn III, CLIP giai đoạn 5-6 hoặc Barcelona giai đoạn C) Nghiên cứu so sánh ba chỉ số tiên lượng Okuda, CLIP và hệ thống phân loại Barcelona trên 268 bệnh nhân HCC trước điều trị

để phân loại bệnh nhân vào các nhóm có nguy cơ khác nhau Kết quả cho thấy thời gian sống thêm trung bình các bệnh nhân HCC trong nghiên cứu là 25,7 tháng Trong phân tích đa biến cho thấy các yếu tố huyết khối tĩnh mạch cửa, AFP, bilirubin toàn phần, và kích thước khối u đều có ý nghĩa quan trọng trong việc tiên lượng sự sống còn Tất cả các thông tin này bao gồm trong hệ thống phân loại Barcelona Cả 3 hệ thống trên đều cho thấy có sự liên quan giữa sự tồn tại và giai đoạn khối u (p < 0,001) Nghiên cứu cũng đã chỉ ra thời gian sống thêm các bệnh nhân trong nghiên cứu trong khoảng 19-27 tháng cho phân loại Okuda, 5-30 tháng cho phân loại CLIP và 7- 43 tháng cho phân loại Barcelona Như vậy 2 hệ thống CLIP và Barcelona có hiệu quản hơn hệ thống Okuda trong việc phân loại bệnh nhân vào các nhóm nguy cơ khác nhân với bệnh nhân HCC ở giai đoạn sớm và trung gian Tuy nhiên, hệ thống

Năm 2005, nghiên cứu trong lớn của tác giả Hidenori Toyoda và cộng sự tại Nhật Bản trên 1508 bệnh nhân HCC trong thời gian từ năm 1976-2003 nhằm so sánh 3 hệ thống phân loại HCC là CLIP, Barcelona, và JIS về phân loại bệnh nhân và tiên lượng tỉ lệ sống còn theo các giai đoạn sử dụng mô hình Kaplan Meier và Cox Các bệnh nhân trong nghiên cứu được chia theo hai giai đoạn 1976-1990 và 1991-2003 Trong giai đoạn 1976-1990, các bệnh nhân được phân bố đồng đều vào mỗi giai đoạn trong hệ thống CLIP và Barcelona, trong khi đó tỉ lệ bệnh nhân ở giai đoạn JIS 0-1 (giai đoạn sớm) chiếm tỉ lệ nhỏ Trong khi đó tỉ lệ bệnh nhân CLIP 0-1 và Barcelona A (giai đoạn sớm) chiếm > 50% trong giai đoạn 1991-2003 Tất cả các hệ thống phân loại đều cho kết quả tiên lượng có sự khác biệt về thời gian sống ở các nhóm bệnh nhân ở các giai đoạn khác nhau bằng phân tích đa biến đã được hiệu chỉnh với tuổi, giới và phương pháp điều trị trong cả hai giai đoạn 1976-1990

và 1991-2003 Trong phân tích đơn biến, sự khác biệt có ý nghĩa về thời gian sống giữa tất cả các giai đoạn của các hệ thống ngoại trừ giữa 2 giai đoạn CLIP 2 và 3, CLIP 5 và 6 ở giai đoạn 1976-1991 Trong giai đoạn 1991-2003, bệnh nhân sống sót khác nhau giữa các giai đoạn của mỗi hệ thống phân loại HCC ngoại trừ giữa giai đoạn CLIP 3 và 4, giữa Barcelona C và D Bệnh nhân sống sót luôn luôn khác biệt đáng kể giữa các giai đoạn của hệ thống phân loại JIS Tóm lại, về mặt tiên lượng, JIS là hệ thống có khả năng tiên lượng tốt nhưng không xác định được chiến lược điều trị như Barccelona [35]

Nghiên cứu của Hobyung Chung và cộng sự năm 2007 trên 290 bệnh nhân được chẩn đoán HCC trước điều trị So sánh tiên lượng thời gian sống thêm của các bệnh nhân ở các giai đoạn theo các hệ thống phân loại JIS, Barcelona và Tokyo Kết quả cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về

Ở Việt Nam có rất nhiều công trình nghiên cứu về ung thư gan như nghiên cứu sự có mặt của Aflatoxin B1 và vai trò của nó trong ung thư biểu

mô tế bào gan của Bùi Thanh Hà (2003) [6] Nghiên cứu về các dấu ấn viêm gan virus viêm gan B, C và đặc điểm lâm sàng của ung thư tế bào gan nguyên phát của Trần Văn Huy (2003) [8] Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ và thời gian sống sau các phương pháp điều trị của Vũ Văn Khiên và cộng sự (2011)[11]… Tuy nhiên, trước đây do hạn chế về phương tiện và trang thiết

bị, phần lớn bệnh nhân HCC ở nước ta khi được phát hiện bệnh thường đã vào giai đoạn muộn Khoảng 10 năm nay, nhờ sự tiến bộ về lĩnh vực chẩn đoán hình ảnh và các xét nghiêm cận lâm sàng mà nhiều bệnh nhân HCC được chẩn đoán sớm hơn từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng, do đó đạt được kết quả điều trị HCC đáng khích lệ hơn, kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân hơn như nghiên cứu điều trị của Đào Văn Long và cộng sự năm 2008, kết hợp TACE và PEI [13], nghiên cứu của Vũ Văn Khiên kết hợp TACE và RFA đã cho nhiều kết quả tốt [11]…Tuy nhiên, để có một kết quả điều trị tốt, chúng ta phải đánh giá đúng giai đoạn của từng bệnh nhân ung thư gan, nhưng cho đến thời điểm hiện nay, chưa có nghiên cứu thống kê nào về giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo phân loại Barcelona

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bao gồm những bệnh nhân đã được chẩn đoán là HCC và điều trị nội trú tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 1 đến tháng 8 năm 2012

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu dựa vào một trong các tiêu chuẩn sau:

- Xét nghiệm tế bào học hoặc mô bệnh học khẳng định là ung thư biểu

mô tế bào gan

- Hai phương pháp chẩn đoán hình ảnh với khối u > 2cm với tính chất ngấm thuốc điển hình HCC

- Một phương pháp chẩn đoán hình ảnh với khối u > 2cm với tính chất ngấm thuốc điển hình HCC và xét nghiệm AFP > 400ng/ml [52]

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Không chọn những bệnh nhân sau đây vào nghiên cứu:

+ Còn nghi ngờ ung thư gan

+ Ung thư túi mật và đường mật ngoài gan

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang

Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu thuận tiện, lấy tất cả các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu điều trị nội trú tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1 đến tháng 8 năm 2012 (208 bệnh nhân)