hiệu quả điều trị d-penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì tại bệnh viện bạch mai

Điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bao gồm: loại bỏ khả năng tiếp xúc với chì,điều trị triệu chứng đảm bảo chức năng sống và sử dụng các thuốc gắp chì.. Nhưng vì các điều kiện khác nhau mà cá

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong các bệnh lý ngộ độc ở trẻ em thì ngộ độc chì đang là vấn đềthời sự, được nhiều nước trên thế giới quan tâm, ở các nước phát triển cũngnhư các nước đang phát triển Bởi vì sự phổ biến và tính chất nguy hiểmđối với tính mạng cũng như hậu quả lâu dài đối với sự phát triển tâm thần

và thể chất của trẻ em

Chì là 1 nguyên tố có nhiều trong vỏ trái đất chiếm 0,002% trọng lượngtrái đất, dễ oxy hóa thành oxyt chì gây độc, chất này liên quan đến 150 nghề vàhơn 400 quá trình công nghệ sản xuất nhưng nó lại không có vai trò sinh lý đối

với cơ thể [27] (nồng độ chì máu cho phép < 5µg/dl, lý tưởng là 0µg/dl [22]).

Cùng với sự phát triển của công nghiệp thì sự ô nhiễm chì trong đất, trong nước

và trong không khí ngày càng lớn, cũng như các vật dụng có chứa chì ở xungquanh trẻ em ngày càng gia tăng [27] Ở Việt Nam có thói quen sử dụng thuốc

cam, thuốc tễ để điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ: tưa lưỡi, loét miệng, biếng ăn Một số thuốc này bị làm giả, trong thành phần có nhiều kim loại nặng

như chì [1] nên trẻ em Việt nam có nguy cơ bị ngộ độc chì cao Điển hình nhưnăm 2011- 2012, tại Trung tâm Chống độc- Bệnh viện Bạch Mai đã tiếp nhậnkhám và tư vấn cho 2.550 trẻ em có uống thuốc cam ở 26 tỉnh thành phía Bắc có

753 trẻ em (chiếm tỉ lệ 29,5%) với nồng độ chì máu > 10µg/dl [16]

Ngộ độc chì gây tổn hại nặng nề đến sức khỏe con người, đặc biệt ở trẻ

em Ngộ độc cấp tính, trẻ có thể bị hôn mê, co giật… thậm chí tử vong [27],[31], [52] Mạn tính ngộ độc chì làm trẻ biếng ăn, đau bụng, nôn kéo dài, gâythiếu máu, chậm phát triển thể chất, chậm phát triển trí tuệ (mất khả năng họctập và phục vụ) [33], [2] trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội Ngộ độcchì không chỉ ảnh hưởng đến tương lai mỗi đứa trẻ, hạnh phúc của mỗi gia đình màcòn ảnh hưởng đến sự phát triển kinh tế xã hội của một vùng

Do đó việc quản lý thuốc nam, vệ sinh môi trường là rất quan trọng.Tuy nhiên khi trẻ em đã bị ngộ độc chì thì vấn đề điều trị chì nhanh và an toàn

là một hành động cần thiết

Điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bao gồm: loại bỏ khả năng tiếp xúc với chì,điều trị triệu chứng đảm bảo chức năng sống và sử dụng các thuốc gắp chì Hiệnnay, có 4 loại thuốc gắp chì đang được sử dụng: BAL, EDTA, Succimer, D-penicillamin Thuốc được ưu tiên sử dụng là Succimer, D-penicillamin chỉ làthuốc được lựa chọn khi không có các thuốc khác vì các tác dụng khôngmong muốn của thuốc đã được báo cáo [33], [22]

Năm 2012, tại Trung tâm Chống độc- Bệnh viện Bạch Mai có nhiều trẻngộ độc chì phải nhập viện điều trị, Bộ Y tế đã ban hành ‘‘Phác đồ hướng dẫnchẩn đoán và điều trị ngộ độc chì’’ Nhưng vì các điều kiện khác nhau mà cácthuốc gắp chì như BAL, EDTA, Succimer khan hiếm, không có thườngxuyên, nếu có thì rất đắt, mà trẻ em bị ngộ độc chì phần lớn là con của các giađình nông thôn điều kiện kinh tế hạn hẹp, việc điều trị ngộ độc chì thì kéo dài,nên D-penicillamin lại là một thuốc được lựa chọn

Hiện nay, thế giới đang sử dụng D-penicillamin trong ngộ độc chì liềuthấp từ 15- 20mg/kg/ngày Tại Việt nam chưa có công trình nghiên cứu nào

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm của ngộ độc chì

1.1.1 Đặc điểm của ngộ độc chì

Chì là một kim loại màu xám rất dễ uốn, có thể dát thành những tấmmỏng, điểm nóng chảy 3270C, sôi ở 17400C, từ 5500C chì bay hơi và biếnthành chì oxyt khi tiếp xúc với không khí [33]

Chì ở trạng thái không kết hợp thì không độc nhưng lại dễ chuyển trạngthái oxy hóa biến thành chì oxyt gây độc [33], [27] Con người sử dụng nước

đi qua đường ống dẫn bằng hợp chất chứa chì dễ bị ngộ độc chì [3]

Ngộ độc chì là tình trạng ngộ độc cấp tính hoặc mãn tính do hít phải hơicủa chì hay do các hợp chất chì xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hoá [38].Ngộ độc chì ở người lớn thường là bệnh nghề nghiệp hoặc do tự tử Ở trẻ

em, ngộ độc chì có thể mắc phải do môi trường bị nhiễm chì, hay thói quensinh hoạt như:

Qua hô hấp: Hít phải các hạt bụi chì Bụi chì được thải ra môi trường

do công nghiệp luyện chì và luyện kim loại [27], do sử dụng xăng pha chì

(năm 1973 tại Canada chì trong khí thải ôtô chiếm 73% tổng chất thải có chứa chì trong môi trường [38]) Chì có ở trong sơn tường của các ngôi nhà,

ở Mỹ người ta thấy các ngôi nhà cũ được sơn từ năm 1976 có chứa chì, quathời gian sơn bị bong tróc trẻ em ăn phải hoặc hít phải bụi chứa chì [33] Cáchoạt động có nguy cơ làm trẻ em bị ngộ độc chì cao như sơn, hàn, làm gốm,làm đạn, pháo [27] hay là làm lưới chì (các ngư dân Việt Nam), tái chế ắc quy(Văn Lâm, Hưng Yên) [1] Trẻ em cũng có thể bị ngộ độc chì do hít phải bụichì trong quần áo đi làm của bố mẹ mình (những người làm trong môi trường

có bụi chì) [27]

Qua tiêu hóa: Trẻ uống nước từ nguồn nước bị nhiễm độc chì, hay từđường ống dẫn nước làm từ hợp chất của chì, dụng cụ đựng nước bị nhiễm

chì [33] Trẻ em ăn các thực phẩm trồng trên vùng đất nhiễm chì hoặc là các thực phẩm này được nấu và đựng bằng các dụng cụ có chứa chì (nồi, chảo tự đúc, đồ gốm sứ) [22] Trẻ có thể bị nhiễm chì từ thói quen không rửa tay trước khi ăn, hay tự cho đồ chơi vào miệng (khi chơi đồ chơi bằng nhựa có nhiều màu sắc nhiễm chì [22]) Đặc biệt, ở Việt Nam và một số nước ở vùng

Đông Nam Á thì thói quen sử dụng các thuốc dân gian (thuốc cam) để điều trịchứng tưa lưỡi và biếng ăn cho trẻ em Trong các thuốc này có một số không

rõ nguồn gốc có thể chứa các kim loại nặng như (thần sa, chu sa, mẫu đơn,thuốc cam) [10], [16]

Trẻ sơ sinh còn bị nhiễm chì do mẹ bị ngộ độc chì Chì qua hàng ràonhau thai, chì từ máu mẹ sang máu con [27], [21]

xơ Ngộ độc chì ở trẻ em và phụ nữ có thai chủ yếu qua đường miệng Ngộđộc chì ở phụ nữ có thai qua ăn uống chiếm 10% ngộ độc đường miệng ởngười lớn [31], [48] Ngộ độc chì ở trẻ em (3 tháng đến 8,5 tháng tuổi) do ănuống chiếm 53% ngộ độc ở trẻ em cùng lứa tuổi [19], ở trẻ em có độ tuổi từ

15 ngày đến 2 năm tuổi chiếm 42% ngộ độc ở trẻ em cùng lứa tuổi [62] Trẻ

em và phụ nữ có thai là các đối tượng có nguy cơ cao bị hấp thu chì Ở trẻ emmối quan hệ tay miệng là nguyên nhân chủ yếu của việc ăn phải bụi chì Sựhấp thu chì cũng có thể do ăn phải thức ăn bị ô nhiễm chì: 5-10% người lớn,60% ở trẻ em [36]

Qua đường hô hấp, sự hấp thu chì phụ thuộc vào kích thước các hạt bụichì, hạt bụi càng nhỏ thì càng dễ hấp thu Một lượng chì đáng kể được vậnchuyển từ các phế nang vào hệ tuần hoàn: 30-50% lượng chì trong phế nang,

và sau đó được hấp thu gần như hoàn toàn vào máu > 90% [27]

1.1.2.2 Vận chuyển

Sau khi được hấp thu, 95% chì được cố định ở hồng cầu, 5% tồn tạitrong huyết tương Dạng tồn tại trong huyết tương của chì quyết định sựkhuyếch tán đến các cơ quan khác như thận, não, xương [27], [33]

xương, hồng cầu…) t/2 khoảng 30 ngày [26], [47]

Nhóm 3: Thời gian t/2 trung bình: Cơ, xương xốp Trong xương xốp, t/2

khoảng 2,4 năm theo nghiên cứu của Christofferson và cộng sự [26]Nhóm 4: Thời gian t/2 dài: Xương đặc, răng, tóc, t/2 khoảng từ 9,5 năm [26] đến

27 năm trong xương chày- theo nghiên cứu của Nillsson và cộng sự [47]

1.1.2.4 Thải trừ [53]

Quá trình thải trừ chì diễn ra theo 3 pha tùy theo thời gian bán thải của chì

Pha 1: Thải trừ nhanh dạng chì không cố định trong huyết tương

Pha 2: Thải trừ chậm dạng chì cố định trong hồng cầu, não, các mô xốp.Pha 3: Thải trừ rất chậm với dạng chì tồn tại trong các cơ quan có t/2

rất dài như xương

Thải trừ qua đường tiết niệu là chính, chiếm khoảng 75% tổng lượngchì Sự thải chì phụ thuộc vào nồng độ chì máu: Thận đào thải 26% chì khinồng độ chì máu dưới 5µg/dl và 52% khi nồng độ chì máu vượt quá 15µg/dl[40] Nhưng khi lượng chì niệu tăng thì sự tái hấp thu chì ở các ống thận cũngtăng Sự tái hấp thu chì còn tăng khi PH nước tiểu acid [61].

1.1.3 Cơ chế gây độc của chì

1.1.3.1 Cơ chế tác động của chì [27], [33]

Cơ chế gây độc của chì là khả năng tranh chấp với các cation đa hóa trịđặc biệt là cation hóa trị 2 như ion Ca2+ ở cấp độ phân tử tại các cơ quan sống.Ion chì tự do gây rối loạn cân bằng nội môi Chì tương tác với canxi ở các cấp

độ khác nhau và ức chế hệ thống vận chuyển qua màng tế bào như là các bơmion (ATPase Na+/K+) và các kênh canxi

1.2.3.2 Gây độc với máu [33]

Tất cả các hợp chất của chì trừ alkyl đều gây độc tính với máu theo 2

cơ chế: Ức chế các enzym tổng hợp hemoglobine và gây độc trực tiếp lênmàng hồng cầu Hậu quả là thiếu máu

- Gây độc trực tiếp lên màng hồng cầu:

+ Trong ngộ độc chì cấp, người ta quan sát thấy tình trạng thiếu máu tanmáu, trong khi ngộ độc chì mãn tính thì lại gây tình trạng thiếu máu mãn tínhhồng cầu nhỏ, nhược sắc

+ Sự ức chế 2 enzyme pyrimidine-nucleotidase và adenosine-triphosphatasedẫn đến tổn thương màng hồng cầu làm tan máu gây tình trạng thiếu máu vàtăng hồng cầu lưới

Glycine Succinyl- CoA

Hình 1.1 Tác động của chì lên quá trình tổng hợp Hemoglobin

+ Chì gây ức chế sự hoạt động của enzyme ALAD (acide aminolevuliniquedehydratase), dẫn đến sự tăng đào thải ALA (acide aminolevulinique) qua nước tiểu.+ Ức chế hoạt động của enzyme ferrochelatase làm tăng proto-porphyrine và sắt trong máu Protoporphyrine tự do sẽ kết hợp với kẽm tạothành protoporphyrine-kẽm (PPZ)

+ Ức chế enzyme decarboxylase tổng hợp coproporphyrine làm tăng đàothải coproporphyrine trong nước tiểu và trong phân

Thiếu máu do ngộ độc chì thì thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình.Thiếu máu có thể là đẳng sắc hoặc nhược sắc với kích thước hồng cầu bìnhthường, có thể kèm theo tăng nhẹ nồng độ ferritine máu hoặc không tăng

1.1.3.2.Gây độc lên hệ thần kinh [20]

Sự phát triển để hoàn thiện hệ thần kinh của trẻ em bắt đầu từ tháng thứhai của thai kỳ và chấm dứt lúc trẻ trưởng thành Sự phát triển chia làm 4 giai

đoạn: Phân chia và di chuyển tế bào (tháng thứ 2 đến tháng thứ 5 của thai kỳ), biệt hóa và tăng số lượng tế bào (tháng thứ 5 thai kỳ đến 6 tháng tuổi), myelin hóa dây thần kinh (sau sinh và kết thúc lúc 1 tuổi), trưởng thành tổ chức não (sau khi ra đời và tiếp tục đến thành niên).

Chì gây độc cả hệ thần kinh trung ương lẫn ngoại biên Sau khi xâmnhập vào các tế bào thần kinh, chì tích lũy trong ty thể Quá trình bài tiết cácchất trung gian hóa học của các noron bị rối loạn, sau đó xuất hiện sự thay đổihình thái các sợi trục và bao myelin Các chức năng thần kinh bị rối loạn ởcác cấp độ khác nhau Biểu hiện bệnh lý được gây gián tiếp bởi một số chấtchuyển hóa của porphyrin

Ở thần kinh trung ương, chì gây tổn thương nội mạc mao mạch, đặcbiệt ở tiểu não Sự vận chuyển các acid amin qua hàng rào máu não diễn ra

chậm (mà sự tổng hợp protein trong não trẻ em diễn ra rất cần mạnh mẽ).

Chì qua hàng rào nhau thai, gây độc đến não bộ thai nhi Các nghiên cứu chorằng, ở trẻ bị ngộ chì có các rối loạn tâm thần như: kích thích, quấy khóc, bồnchồn, mất ngủ, chậm phát triển tâm thần vận động Trẻ có thể chậm chạp, thờ

ơ hoặc tăng tính hung dữ Ngay ở nồng độ chì thấp chì làm giảm khả nănghọc tập Trong các trường hợp nặng chì có thể gây tổn thương phù não, tăng

áp lực nội sọ, kèm theo co giật hay rối loạn ý thức, liệt dây thần kinh sọ não

có thể tử vong nếu không được điều trị

Ở thần kinh ngoại biên, tổn thương viêm dây thần kinh ngoại biênxuất hiện muộn hơn các tổn thương hệ thần kinh trung ương Các sợi thầnkinh vận động dễ tổn thương nhất (có thể phát hiện các tổn thương này bằng

điện cơ đo tốc độ dẫn truyền xung thần kinh) Tổn thương hay gặp nhất làliệt giả tủy C7, liệt đối xứng hai bên, chọn lọc các nhóm cơ duỗi, không tổnthương các nhóm cơ ngửa, dẫn đến hiện tượng bàn tay rủ Tổn thương sợicảm giác thường kín đáo hơn

1.1.3.4 Tổn thương thận [27], [33]

Chì gây tổn thương chức năng ống thận làm tăng đào thải acetylglucosaminidase trong nước tiểu Chì cũng gây thoái hóa các tế bào ốnglượn gần làm giảm sự tái hấp thu chọn lọc các microglobuline (retinol bindingprotein, α-1-microglubuline, β-2-microglubuline), xét nghiệm thấy Microalbuminniệu Trong một vài trường hợp đặc biệt là ở trẻ em, người ta nhận thấy sự cómặt của các aminoacid, glucose trong nước tiểu và giảm phospho máu đồng thờithấy sự gia tăng chất này trong nước tiểu- biểu hiện hội chứng Toni-Debre-Fanconi Các tổn thương ống thận có thể hồi phục sau khi ngừng tiếp xúc vớichì Suy thận có thể xảy ra sau 10 đến 30 năm tiếp xúc với chì

N-1.1.3.5 Tổn thương gan

Gan đóng vai trò tích trữ và thải chì Chì làm giảm hoạt độngcytochromP450 Trong trường hợp ngộ độc chì cấp gan có thể to nhẹ, các xétnghiệm chức năng gan thay đổi không đáng kể [33]

1.1.3.6 Tổn thương tim mạch [33]

Chì tác động vào các kênh gây lên các biến đổi điện tim ở những bệnhnhi ngộ độc chì: nhịp nhanh kịch phát trên thất, rối loạn nhịp, rối loạn dẫntruyền Trong trường hợp ngộ độc chì cấp, có hiện tượng tăng huyết áp vừaphải kèm theo trong các cơn đau bụng chì

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc chì ở trẻ em

1.1.4.1 Lâm sàng [33], [2]

Ngộ độc cấp: Tổn thương não hay gặp hơn so với người lớn có thể cóbệnh não do chì Trẻ có biểu hiện thờ ơ, đau đầu, nôn, quấy khóc hoặc li bì,rối loạn ý thức, co giật, liệt thần kinh sọ, nhiều khi gặp bệnh cảnh của tăng áplực nội sọ (chì máu > 70µg/dl), thường tiên lượng tốt nếu được điều trị kịpthời Trong ngộ độc chì cấp có thiếu máu: tan máu, da vàng nhợt, tiểu vàng,trẻ mệt mỏi

Ngộ độc chì mãn tính, các triệu chứng thường không rõ ràng dễnhầm với các bệnh khác như: thiếu máu, chậm lớn, chậm phát triển chiềucao, nôn, táo bón, giảm khả năng tiếp thu và học tập, giảm chỉ số IQ (khichì máu ở khoảng 10-30µg/dl)

Trẻ sơ sinh: Bà mẹ bị ngộ độc chì trước lúc mang thai hoặc trong quátrình mang thai dẫn đến trẻ em sinh ra bị chậm phát triển tâm thần vận động,chậm phát triển thể chất, thiếu máu

1.1.4.2 Cận lâm sàng [2], [33]

-Nồng độ chì máu: Nguy hiểm ≥ 70µg/dl, chẩn đoán xác định ≥ 5µg/dl.-Nồng độ chì niệu: Chì được bài tiết trong nước tiểu 0,050mg/ngày.-Xét nghiệm máu: Thiếu máu tan máu Thiếu máu đẳng sắc hoặc nhượcsắc hồng cầu nhỏ, có thể kèm theo sự xuất hiện hồng cầu hạt ưa kiềm Ngoài

ra có thể thấy men gan tăng cao

-Điện não đồ: Thấy hình ảnh sóng động kinh

-XQ-xương dài: Hình ảnh đặc xương dưới sụn ở trẻ em (so sánh cùngvới phim của trẻ bình thường có tuổi tương đương, tia chụp như nhau)

1.1.4.3 Phân độ ngộ độc chì ở trẻ em

- Theo Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (Centers for

Disease Control and Prevention-CDC) 2002, [21]

MỨC ĐỘ Nồng độ chì

I

<10 Không có tình trạng ngộ độc chì Cần theo dõi

nồng độ chì máu của trẻ cho đến 6 tuổi nếu trẻtrong nhóm nguy cơ

II

10 – 24 Khám lâm sàng (tìm các dấu hiệu thiếu máu)

Kiểm soát môi trường Giảm và loại bỏ các chìphơi nhiễm Theo dõi nồng độ chì máu 3-4tháng/lần

III 25 – 44 Nhập viện Kiểm soát môi trường Giảm, loại bỏ

nguồn chì phơi nhiễm

IV 45 – 69 Nhập viện cấp cứu để được điều trị Kiểm soát

môi trường Giảm, loại bỏ nguồn chì phơi nhiễm

V ≥ 70 Nhập viện cấp cứu Kiểm soát môi trường Giảm,

loại bỏ nguồn chì phơi nhiễm

- Theo phác đồ BYT [2] chia ngộ độc chì ở trẻ em thành 3 mức độ

+ Mức độ nặng

• Lâm sàng: Thần kinh trung ương: Bệnh lý não (thay đổi hành vi, cogiật, hôn mê, phù gai thị, liệt dây thần kinh sọ, tăng áp lực nội sọ, nônkéo dài, thiếu máu kết hợp thiếu sắt, có thể có tan máu

• Xét nghiệm: Nồng độ chì máu > 70µg/dl

+ Mức độ trung bình (tiền sử bệnh lý não)

• Lâm sàng: Thần kinh trung ương: Tăng kích thích, ngủ lịm từng lúc, bỏchơi, quấy khóc Tiêu hóa: Nôn từng lúc, đau bụng, chán ăn.

y học cho đến cuối thời kỳ trung cổ [27]

Nguy cơ ngộ độc chì ở trẻ em là rất lớn vì chì là một kim loại có mặt rấtphổ biến trong các vật dụng sinh hoạt hàng ngày cũng như có rất nhiều trongmôi trường [27], [31]

Theo khảo sát của CDC vào năm 1978, Mỹ có 13,5 triệu trẻ em dưới 6tuổi có nồng độ chì máu ≥10µg/dl, đến năm 2010 giảm xuống khoảng890.000 trẻ chiếm tỉ lệ 0,61% và đến năm 2011 tỉ lệ này còn 0,56% [22].Trong đó hơn 1/5 số trẻ em người Mỹ gốc Phi sống trong các căn nhà cũ đượcxây dựng từ năm 1946 xét nghiệm có nồng độ chì máu cao [58]

Theo một thống kê khác tỷ lệ trung bình hàng năm của ngộ độc chì ở trẻ

em của Pháp là 5,9/100.000 trẻ em/năm Tỷ lệ phần trăm của trẻ em có nồng

độ chì trong máu ở trên ngưỡng 10µg/dl tăng từ 24,5% năm 1995 lên 8,5%vào năm 2002 [32]

Ở Việt Nam ngộ độc chì ở trẻ em đã và đang được quan tâm nhiều trongmấy năm gần đây Năm 1999, tác giả Lê Hồng Phong nghiên cứu ở 87 trẻ em 5tuổi tại một số nhà trẻ thuộc quận Đống Đa, Hà Nội qua xét nghiệm nồng độ chìtrong các mẫu tóc thấy có tình trạng ngộ độc chì do tình trạng ô nhiễm môitrường [15] Theo tác giả Lỗ Văn Tùng (2011), nghiên cứu ở 109 trẻ em tại

Đông Mai, Chỉ Đạo, Văn Lâm, Hưng Yên (làng nghề sản xuất chì tái chế) có100% trẻ có nồng độ chì máu > 10µg/dl [1] Từ cuối năm 2011 đến năm 2012,Trung tâm Chống độc khám sàng lọc ngộ độc chì ở 2.550 trẻ em (có uống thuốccam) thì có 753 trẻ em có nồng độ chì máu > 10µg/dl chiếm tỉ lệ 29,5% [16].

1.2 Điều trị ngộ độc chì

Tiêu chuẩn nhập viện [2]:

a, Ngộ độc trung bình và nặng (theo mức độ chì máu)

b, Hoặc diễn biến phức tạp cần theo dõi sát và thăm dò kỹ hơn

1.2.1 Điều trị không đặc hiệu [2], [33]

+ Truyền máu nếu thiếu máu nặng

+ Dùng thuốc chống co thắt nếu đau bụng

- Điều trị để hạn chế hấp thu chì

+ Xác định nguồn chì và ngừng phơi nhiễm

+ Rửa dạ dày: Nếu mới uống hoặc nuốt chì dạng viên trong vòng 6h.+ Rửa ruột toàn bộ: Khi có hình ảnh X-quang kim loại chì ở vị trí ruột.+ Chống chỉ định: Rối loạn ý thức, suy hô hấp không cải thiện, nônchưa kiểm soát, tắc ruột, thủng ruột, xuất huyết tiêu hóa

+ Cách làm: Bệnh nhi ngồi hoặc Fowler 45 độ, dùng dung dịchpolyethylene glycol và điện giải như Fortrans, trẻ 9 tháng đến 12 tuổiuống 20ml/kg, trẻ từ 12 tuổi trở lên uống 1l/h, bệnh nhi uống hoặcnhỏ giọt qua sonde dạ dày, dùng cho tới khi phân nước trong và chụpX- quang bụng lại thấy hết hình ảnh cản quang

+ Nội soi chì lấy dị vật có chì khi:

 Có hình ảnh mảnh chì hoặc viên thuốc có chì ở vị trí dạ dày trênphim chụp X-quang.

 Mảnh chì, viên thuốc có chì vẫn còn ở đại tràng mặc dù đã rửaruột toàn bộ

+ Phẫu thuật gắp chì do bị đạn chì bắn vào

1.2.2 Điều trị đặc hiệu [2], [33]

Chỉ định: thuốc gắp chì dựa trên nồng độ chì máu, tuổi và triệu chứng của bệnh nhi.

- Ngộ độc chì mức độ nặng: Dùng dimercaprol (British anti-Lewisite,BAL) và canxium disodium edetate (CaNa2EDTA)

- Ngộ độc chì mức độ trung bình, nhẹ: Ưu tiên dùng succimer dimercaptosuccinic acid, DMSA):

(2,3-* Khi không có hoặc không dùng được các thuốc trên: Dùng D-penicillamin

• Dùng BAL, EDTA: Sau đợt 1 nghỉ 2 ngày, sau đợt 2 nghỉ 5-7 ngày, cácđợt sau có thể dài hơn tùy theo nồng độ chì máu

• Succimer: Thường nghỉ ít nhất 2 tuần trước khi dùng thuốc đợt tiếp theo

• D-penicillamin: Bệnh nhi có triệu chứng nhẹ, nghỉ 10-14 ngày trướckhi bắt đầu đợt gắp tiếp theo, các đợt nghỉ 14 ngày

Hình 1.2: Cấu tạo D-penicillamin và phức Chì- D-penicillamin [30]

Từ năm 1953, D-penicillamin đã được sử dụng trong điều trị: bệnh rốiloạn chuyển hoá đồng Wilson [61], bệnh cystein niệu, viêm khớp dạng thấp,điều trị ngộ độc kim loại nặng, viêm gan mạn tiến triển D-penicillamin tạophức với Cu, Hg, Zn, Pb và làm tăng thải các kim loại này qua nước tiểu Cơchế tạo phức với chì của thuốc có 3 giả thiết: D-penicillamine là có chứasulfhydryl amino acid (Hình 1.2) nên khi gặp chì hình thành của một liên kết

đơn giản giữa nhóm sulfhydryl của nó và nguyên tử chì hoặc gắn với chì thành một cấu trúc vòng giữa lưu huỳnh và nitơ nguyên tử liền kề (Hình 1.2) hoặc

một nguyên tử chì liên kết hai phân tử D-penicillamine liền nhau [30] Phức bộchì và thuốc tạo thành được đào thải qua nước tiểu và phân Hệ quả là làm

D-penicillamin

giảm nồng độ chì trong máu và giảm tác động có hại của chì lên hệ huyết học,cải thiện tình trạng thiếu máu [18], [45] Thuốc được dùng đường uống Saukhi uống D-penicillamin hấp thụ khoảng 50-70% Tác dụng của D-penicillmin

có hai pha, pha nhanh có nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt khoảng

2 giờ sau khi uống, pha chậm có nồng độ đỉnh sau 4- 6 ngày (khi thuốc gắn vàocác mô sâu) [46] Vì thế D-penicillamin không chỉ thải được chì ở máu, hồngcầu mà cả ở não, thận, gan và xương [34] Ở trong máu khoảng 80% D-penicillamin liên kết với protein huyết tương, gan là nơi chuyển hóa chủ yếu D-penicillamin Chỉ rất ít thuốc được đào thải dưới dạng không biến đổi

Năm 1956 [42], D-penicillamin được sử dụng điều trị ngộ độc chì ở trẻ

em đầu tiên với nồng độ chì máu 25-40µg/dl Sau đó có nhiều nghiên cứu điềutrị D-penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì nhưng chưa có nghiên cứu nào sử dụngthuốc này ở nồng độ chì máu > 70µg/dl, hay trẻ em có bệnh não chì [25], [30]

Hiện nay, D-penicillamin được cơ quan kiểm tra thực phẩm và thuốcHoa Kỳ (Food and Drug Administration- FDA) khuyến cáo là thuốc được lựachọn thứ 3 (sau EDTA và Succimer) để điều trị ngộ độc chì ở trẻ em vì cáctác dụng không mong muốn của nó [22], [42] Theo các nghiên cứu trước đây,các tác dụng không mong muốn của D-penicillamin thường gặp: buồn nôn,nôn [52]; tăng bạch cầu ưa acid [59]; giảm bạch cầu và tiểu cầu có hồi phục[57]; ngứa, sẩn, mề đay, phù quinke, hen, đau bụng, đại tiểu tiện không tựchủ, buộc bệnh nhi phải ngừng điều trị [24], [52] Ít gặp các tổn thương vớithận protein niệu, tiểu máu vi thể [44], [57] D-penicillamine cũng làm cơ thểmất các chất dinh dưỡng cần thiết như pyridoxine (vitamin B6), kẽm, sắt,đồng, canxi và một số các chất vi lượng khác Hơn nữa, hiệu quả điều trị củathuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi chế độ ăn uống: thức ăn có sắt, canxi, chấtkháng acid làm giảm hấp thu khoảng 35% lượng thuốc uống, chế độ ăn, uống

ít nước thì chì niệu thải ra ngoài ít hơn ở bệnh nhi uống nhiều nước

Xử trí tác dụng không mong muốn: Chỉ nên dùng thuốc nếu không cóthuốc khác thay thế Theo dõi da, nước tiểu, công thức máu, chức năng thận, tổngphân tích nước tiểu Ngừng thuốc nếu giảm bạch cầu, sốc, biểu hiện tổn thương danặng Luôn nhớ bù các vitamin và chất khoáng trong quá trình điều trị [2].

1.3.2 Các nghiên cứu về điều trị D-penicillamin

Trên thế giới, D-pennicillamin đã được sử dụng điều trị ngộ độc chì từlâu [18] Lần đầu tiên, năm 1957 tác giả Boulding và Baker đã sử dụng đểđiều trị nhiễm độc chì vô cơ Năm 1963, một nghiên cứu lớn và chuyên sâuđầu tiên về ngộ độc chì được thực hiện bởi Goldberg và các cộng sự ởGlasgow- Scotlen Họ báo cáo phản ứng về cải thiện lâm sàng, lượng chìđược thải qua nước tiểu, coproporphyrin tiết niệu và tiểu ALA trong 9 ngườiđàn ông bị nhiễm độc chì công nghiệp được xử lý bằng D-penicillamine trongmột liều 750-1250mg mỗi ngày cho đến 9 tuần kết quả có sự tăng dầnhemoglobin trong những người đàn ông thiếu máu sau thời gian 120 ngày.Hai tác giả cũng là người đầu tiên ghi nhận hiệu ứng nhiễm độc thận trongnhiễm độc chì ở bệnh nhi ngộ độc chì được điều trị bằng D-penicillamine.Cũng như tác giả trên đều khẳng định khả năng thải chì của D-penicillamin,tác giả Beattie AD (1972) khuyến cáo dùng liều D-penicillamin 500mg/ngày

ở trẻ sơ sinh (nhưng không thấy tác giả báo cáo về các tác dụng không mongmuốn) [18] Một số các tác giả khác dùng các liều D-penicillamin thấp hơn từ15- 30mg/kg/ngày (theo bảng1.1) Từ các kết quả của các nghiên cứu này nênthuốc gắp chì D-penicillamin được khuyến cáo chỉ được lựa chọn điều trị khikhông có các thuốc gắp chì khác Và khuyến cáo chỉ định gắp chì cho trẻ em

có nồng độ chì máu < 69 µg/dl mà không có bệnh não chì [37] Năm 2005,Hiệp hội nhi khoa Hoa Kỳ (khuyến cáo sử dụng liều D-penicillamin với liều10-15mg/kg/ngày [21]

Ở Việt Nam, Bộ Y tế hướng dẫn sử dụng D-penicillamin khi không cóthuốc gắp chì khác, điều trị ở trẻ em có nồng độ chì máu < 70 µg/dl Liềukhởi đầu từ 20- 25mg/kg/ngày, tăng dần trong 2 tuần (bảng 1.2).

Tại Trung tâm Chống độc, cuối năm 2011 và đầu năm 2012, đã khám

và điều trị cho nhiều bệnh nhi ngộ độc chì đa số do uống thuốc cam Trongđiều kiện không có thuốc gắp chì khác nên D-penicillamin được chọn điều trị.Khi điều trị D-penicillamin liều 30mg/kg/ngày cho 5 trẻ em đầu tiên đã gặp 2trẻ bị hạ bạch cầu Trung tâm Chống độc giảm liều điều trị D-penicillamin20mg/kg/ngày có 1 bệnh nhi bị giảm bạch cầu Cũng trong thời gian này,Trung tâm Chống độc có tiếp nhận một số bệnh nhi ngộ độc chì từ Bệnh việnNhi Trung ương chuyển sang có dùng D-penicillamin liều 10mg/kg/ngày,nhưng hiệu quả gắp chì thấp Nên Trung tâm Chống độc lựa chọn liều D-penicillamin 15mg/kg/ngày để điều trị gắp chì

Bảng 1.1: Các nghiên cứu điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bằng

15mg/kg/ngày

Sau điều trị chì máu giảm 35 ±21(%) với p = 0,005, không cótrường hợp nào giảm bạch cầu vàtiểu cầu, 3 trường hợp nổi ban dịứng hết sau điều trị 48 giờ, có sựthay đổi về trung bình bạch cầu,tiểu cầu trung bình tăng nhẹ,không có trường hợp hạ tiểu cầu.Shannon M G

(1989) [56]

Nghiên cứu 27 bệnhnhi có nồng độ chì máutrung bình 37µg/dl (từ26-53µg/dl), tuổi trungbình là 33 tháng (từ14- 72tháng), liều điềutrị D-penicillamin là

27,5mg/kg/ngày (từ15- 30 mg/kg/ngày)

Sau thời gian điều trị 10 tuần chìmáu giảm xuống 12µg/dl (9-15µg/dl) Không thấy báo cáo tácdụng không mong muốn

Sau 76ngày, giảm 33%(p<0,0001) Có 17 trường hợp chìmáu không giảm (20,2%) Có 28trường hợp gặp tác dụng khôngmong muốn: 8 giảm bạch cầu, 7nổi ban dị ứng, 7 hạ tiểu cầu, 3tăng ure máu, 2 đau bụng

Bảng 1.1: Các nghiên cứu điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bằng

Liều điều trị là30mg/kg/ngày

Sau điều trị 84 ngày chì máu giảm31%, giảm mạnh trong 2 tuần đầu,không có sự khác biệt chì máu sau

25 ngày và sau 76 ngày, 16% bệnhnhi tăng bạch cầu acid

từ dưới 15 tuổi, tuổi từ1- 6 tuổi chiếm 98,7%,trẻ dưới 1 tuổi là 0,2%

Liều điều trị 25mg/kg/ngày Nồng

20-độ chì máu từ 70µg/dl

50-Sau điều trị 28 ngày- mục tiêu điềutrị chì máu < 50µg/dl Năm 1967còn 8,5% chì máu > 50µg/dl Năm

1968 còn 3,8%

Các tác dụng bất lợi như: nôn, tiêuchảy, tiểu máu vi thể, sốt, tăngbạch cầu ưa acid

Không thấy báo cáo về nồng độ chìniệu

Bảng 1.2: Cách sử dụng D-penicillamin theo hướng dẫn của Bộ Y tế [2]

- Liều trong nhgày chia thành các liềunhỏ, uống xa bữa ăn.

- Nếu không có chỉ định gắp nhanhchóng thì chỉ nên dùng trong 1 tháng,sau đó tạm nghỉ ít nhất 2 tuần trướckhi dùng thuốc đợt tiếp theo Các đợtnghỉ sau có thể 2 tuần hoặc kéo dàihơn

- Vì nhiều tác dụng phụ chỉ nên dùngliều thấp nhất có hiệu quả

Chì máu

20 – 44

Không chỉ định gắp thườngquy

Dùng thuốc gắp nếu: trẻ <2tuổi, gợi ý có triệu chứng kínđáo, chì máu 35-44 µg/dL,chì máu vẫn không giảm saungừng phơi nhiễm 2 tháng

- Dùng succimer hoặc penicillamin như trên

Chì máu

< 20

Không chỉ định gắp, Ngừngphơi nhiễm Theo dõi sự pháttriển của trẻ và nồng độ chìmáu mỗi 6 tháng

1.3.3 Chế độ chăm sóc dinh dưỡng ở trẻ ngộ độc chì điều trị bằng penicillamin

D-D-penicillamin dễ bị giảm hấp thu khi gặp một số các thức ăn chứasắt, canxi, kẽm đồng và các thuốc kháng acid [49] Nên thời điểm uốngthuốc D-penicillamin là rất quan trọng Thời điểm dùng thuốc tốt nhất là

lúc dạ dày rỗng, trước khi ăn 1 giờ hoặc sau khi ăn 2 giờ đồng hồ, pha vớinước, nước hoa quả, không pha với sữa hay các thức uống có chứa: sắt,canxi và yếu tố vi lượng [49].

Bệnh nhi ngộ độc chì mãn tính thường có các triệu chứng nhẹ cân,chậm phát triển chiều cao, thiếu máu thiếu sắt, táo bón nên vấn đề dinh dưỡngrất quan trọng nhất là các trẻ từ 1-6 tuổi Theo các nghiên cứu khi điều trị chotrẻ ngộ độc chì thì việc bổ sung sắt, kẽm, đồng, canxi là rất cần thiết

Sắt: Là chất quan trọng trong cấu tạo hồng cầu [8] Trẻ em ngộ độc chìthường bị thiếu máu thiếu sắt [50] Mặt khác việc điều trị D-penicillamin sẽthải mất một phần sắt ra nước tiểu [46], [61] Vì vậy cần thiết phải bổ sung sắttrong quá trình điều trị, bổ sung sắt có thể qua thức ăn hoặc qua thuốc uống.Các thực phẩm chứa nhiều sắt như: gan, trứng, thịt có màu đỏ, thịt bò, thịtlợn, cá ngừ Các rau có màu xanh cũng có hàm lượng sắt cao Trẻ cũng có thểđược bổ sung qua các chế phẩm sắt có hóa trị 2 (ferrous iron) như sulfat sắt,gluconat sắt, ascorbat sắt, lactat sắt, succinat sắt, fumarat sắt Lượng sắt cần bổsung hàng ngày cho trẻ là 4- 6mg/kg/ ngày [8], [31] Để trẻ dễ hấp thu sắt thì cácchế phẩm này được uống xa thuốc D-penicillamin và trẻ cần được cung cấpthêm các thức ăn có giàu vitamin C (chanh, cà chua, khoai tây) [31]

D-penicillamin cũng làm giảm hàm lượng canxi máu do thuốc có khả năngtạo phức với kim loại hóa trị 2, nên làm mất canxi qua nước tiểu [46] Vì vậy việc

bổ sung thêm canxi là rất quan trọng Nhu cầu canxi của trẻ em là khác nhau giữacác lứa tuổi - Nhu cầu hàng ngày: trẻ < 1 tuổi (300- 500mg), trẻ em từ 1- 10 tuổi(500- 700mg), trẻ em > 10 tuổi (> 1000mg) Các thực phẩm có giầu canxi như:sữa, trứng, phomát, tôm, cua, hải sản, lá rau có màu xanh đậm Cơ thể trẻ hấp thu

và sử dụng canxi tốt trẻ em nên được tắm nắng 15- 30 phút một ngày để cơ thể tạo

ra vitamin D [31]

D-penicillamin là đồng phân hình học với L-penicillamin là một chất

độc với tế bào sống (chất đối kháng với Pyrodoxin- Vitamin B6) Khi điều trị

H

C S H

C S

Pb H

1.4 Các thuốc gắp chì khác

1.4.1 Dimercaprol (Bristish anti –Lewisite, BAL)

Hình 1.3: Cấu tạo hóa học của BAL và Pb- BAL[30]

BAL (hình 1.3) là một thuốc giải độc ở bệnh nhi bị ngộ độc khíLewisite (một dạng khí của asen thường có trong chiến tranh) Ngày nay,người ta hòa tan BAL vào dầu lạc để tạo thành phức chất Dimercaprol Dohòa tan trong lipid, nên Dimercaprol chỉ được tiêm bắp Vào cơ thểDimercaptol sẽ kết hợp với chì để tạo thành phức (hình 1.3) Sau đó, phức chìnày được thải ra qua mật và nước tiểu [33], [58] sau 8 giờ điều trị Thuốcđược hòa tan trong lipid nên dễ dàng vào các mô như gan, não, thận, tim,hồng cầu Vì thế, Dimercaprol được chỉ định điều trị trong các bệnh não dochì (nồng độ chì máu > 70µg/dl và dùng kết hợp với EDTA) [51] Theo báocáo của tác giả Mortensen ME (1993): Trẻ em ngộ độc chì sau khi điều trị

Pb- BAL

NaOOC CH2

CH2 N

CH2 CH2

CH2 CH2

N Ca

CH2

CH

CH2 CH

CH2

CH2 CH2

N

CH2 CH2

CH2 CH2

N Pb

CH2

COO

CH2

COO CH2

bằng Dimercaprol gặp ở 50% số bệnh nhi các triệu chứng như: sốt, nhịp timnhanh, buồn nôn, nôn, sợ hãi, chảy nước mắt, vã mồ hôi, hơi thở khó chịu, vàtăng men gan, áp xe ở vị trí tiêm, mẩn ngứa, nổi mề đay, phù Quincke [58],[51], [45] Ở những bệnh nhi bị thiếu men G6PD (glucose dehydrogenase 6-phosphate) khi điều trị Dimercaprol sẽ bị tan máu nặng Ở những bệnh nhi bị

dị ứng với lạc sẽ gặp sốc phản vệ Ngoài ra, Dimercaprol kết hợp với sắt tạomột phức gây độc cho thận Xử trí: Tạm ngừng thuốc, dùng các thuốc chốngsốc phản vệ và không dùng đồng thời với sắt [2], [33]

1.4.2 CaNa 2 EDTA (Canxium disodium edeta)

Hình 1.4: Cấu tạo EDTA và phức Pb- EDTA [30]

CaNa2EDTA (EDTA) (Hình 1.4) được dùng điều trị ngộ độc chì từnăm 1950 Canxi trong EDTA thay thế chì (hay một số kim loại hóa trị 2 và 3khác) tạo một phức vững được bài tiết qua nước tiểu [58] Thuốc không đượcdùng đường uống vì chỉ hấp thu 5% qua đường tiêu hóa, mặt khác thuốc làmtăng hấp thu chì ở ruột (phức chì tạo thành tan trong nước cơ thể dễ hấp thu

COONa

0

CH

OH 0

CH C

và đỉnh thải trừ đạt trong vòng 24 - 48 giờ, phân bố chủ yếu vào dịch ngoạibào [51], thuốc không thấm vào hồng cầu và qua hàng rào máu não rất chậm

Do đó, EDTA chủ yếu có tác dụng thải chì trong xương [58] Thuốc khôngđược chuyển hóa và thải qua phân, 90% lượng EDTA được thải ra nước tiểusau 8 giờ điều trị [58], [33] Tuy nhiên, thuốc này có nhiều bất lợi thường gặp:

Một là EDTA có thể gây ra sự phân bố lại chì từ xương đến não và mô mềm

khác như gan, thận, tim… Do đó, EDTA làm tăng nguy cơ gây bệnh não dochì và gây ra độc tính như: trên tim mạch (sóng T đảo ngược, nhịp tim khôngđều, hạ huyết áp), tổn thương thận hoại tử ống lượn gần, đái máu, proteinniệu, đường niệu, suy thận cấp, độc tính với thận phụ thuộc liều), tổn thương

gan (tăng nhẹ AST, ALT) [58], [29] Hai là thuốc không qua được hàng rào

máu- não nên người ta nghi ngờ hiệu quả của trong việc thải trong não để làmgiảm những ảnh hưởng tác động của chì lên hệ thần kinh sự phát triển trí tuệ

của trẻ [54] Ba là thuốc tạo phức với chì và cả kim loại hóa trị 2, 3 khác rồi

tăng đào thải chúng qua nước tiểu nên làm cơ thể thiếu các yếu tố vi lượngcần thiết khác như: kẽm, đồng, sắt, coban và mangan [22], [23] Một bất lợikhác của điều trị EDTA là chi phí cao, bệnh nhi cần phải được nhập viện đểtiêm truyền Phác đồ điều trị lâu này có thể dẫn đến tổng chi phí 30.000 USDcho một bệnh nhi [22] Xử trí các tác dụng không mong muốn: Bệnh nhi đượcdùng liều thấp nhất có hiệu quả, khi truyền thuốc theo dõi điện tim và huyết

áp, theo dõi số lượng nước tiểu của bệnh nhi hằng ngày, làm xét nghiệm tổngphân tích nước tiểu, ure máu, creatinin máu năng thận để theo dõi chức năngthận Đảm bảo tăng lưu lượng nước tiểu khi dùng thuốc Luôn nhớ bù kẽm,sắt và các yếu tố vi lượng khác

1.4.3 Succimer (2,3 dimercaprolsuccinic acid,DMSA)

Hình 1.5: Cấu tạo của Succimer và phức chì với Succimer[30]

Succimer (hình 1.5) là một dạng hòa tan trong nước tương tự củadimercaprol (BAL) nên dùng được đường uống Thuốc tạo phức chọn lọc với

Pb (hình 1.5), Asen và thủy ngân ít tạo phức với các kim loại khác Các phứcnày được bài tiết ra nước tiểu và làm giảm nồng độ chì máu Sau khi uống,thuốc được hấp thu, khoảng 95% các succimer gắn với protein huyết tương vàphân bố chủ yếu trong khoang ngoại bào [37] Thời gian bán thải khoảng 48giờ, nồng độ đỉnh trong vòng 2 giờ [39] Succimer thường được sử dụng đểđiều trị cho trẻ em những người có nồng độ chì trong máu cao hơn 45µg/dl vàngười không có nguy cơ bệnh não [45] Một số lợi thế của Succimer làm cho

nó được FDA khuyến cáo lựa chọn số 1 cho điều trị ngộ độc chì ở trẻ em là:(i) Không xảy ra sự phân phối lại chì từ xương đến não làm nặng thêm bệnhnão do chì (mặc dù thuốc có làm tăng ngược nồng độ chì máu) [33] (ii)Thuốc được dùng đường uống nên dễ dàng trong sử dụng và cho phép điềutrị ngoại trú sẽ giảm chi phí điều trị (iii) Succimer tạo phức chọn lọc chìnên thuốc không thải các chất: sắt, kẽm, canxi hoặc đồng…của cơ thể ranước tiểu [42], [45] (iv) Succimer đã được chứng minh là làm giảm hàmlượng chì trong các não Succimer huy động chì từ các mô mềm, não, gan,

thận và máu, nhưng thuốc không có bằng chứng rõ ràng trong việc thải chìtại xương [23], [28] (v) Tác dụng không mong muốn của succimer thì ítnhất trong các thuốc thải chì, các triệu chứng hiếm gặp như: buồn nôn, nôn,tiêu chảy, mất cảm giác ngon miệng, mất vị giác, ớn lạnh, sốt, phát ban, nổi

mề đay, tiêu chảy nhẹ, tăng nhẹ men gan, giảm nhẹ trung bình bạch cầu[39], [42], [43] (vi) Succimer còn có hai nhóm SH có hoạt tính chống oxyhóa Nên nó bảo vệ các tế bào sống khỏi tác động gây độc của chì Xử trícác tác dụng không mong muốn: theo dõi công thức máu, AST, ALT Tạmdừng thuốc nếu giảm bạch cầu, AST, ALT tiếp tục tăng [2]

1.4.4 Các nghiên cứu về điều trị ngộ độc chì thuốc khác

Sachs HK

(1970) [52]

Nghiên cứu 156 trẻ em điềutrị EDTA và 454 trẻ emđiều trị EDTA + D-penicillamin trong 2 năm

1967 và 1968, nồng độ chìmáu 70-210µg/dl (BAL được

sử dụng khi có bệnh não chì)

Chì máu giảm nhanh, chì niệuthải ra có bệnh nhi là 1,2mg/l(D-penicillamin + EDTA).Chì niệu thải ra với 555/608bệnh nhi điều trị EDTA là >1,0 mg/l

13,5µg/dl; chì niệu vào viện0,080 ± 0,047 (mg/l)

Sau 76 đợt điều trị liệu 25mg/kg/ngày x 5 ngày /đợt, chì máu giảm 27,22%, chì niệu sau 2 ngày gắp là 0,725 ± 0,493 (mg/l); sau 5 ngày là 0,597 ± 0,388 (mg/l) Chì tái phân bố sau điều trị 19,5 ± 9 ngày là 5,0% Không có trường hợp nào giảmtiểu cầu, bạch cầu hay tăng men gan

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, trong thời gian từ tháng 1 năm 2012 đến tháng 10 năm 2013

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn

1. Tuổi dưới 16 năm

2. Chẩn đoán là ngộ độc chì theo phác đồ Bộ y tế (2012)

- Tiền sử: nghi ngờ tiếp xúc với chì

- Lâm sàng: với triệu chứng thần kinh như co giật, hôn mê, kích thích,quấy khóc hay ngủ lịm từng lúc; thiếu máu; nôn kéo dài…

- Xét nghiệm là quyết định: Nồng độ chì máu > 45µg/dl Nồng độ chì máu: từ 20- 44µg/dl khi có các triệu chứng lâm sàng, chì máu khônggiảm khi ngừng phơi nhiễm 2 tháng

3. Điểu trị thuốc D-penicillamin liều 15mg/kg/ngày

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

+ Bệnh nhi có tiền sử dị ứng thuốc thuộc nhóm βeta-lactam

+ Bệnh nhi đã điều trị một thuốc gắp chì khác trong vòng 12 tuần

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

của Viện hóa học quốc gia Nên kết quả đo có độ tin cậy cao

- ES là hệ số ảnh hưởngcủa thuốc D-penicillamin (liều 15mg/kg/ngày)

lên sự thay đổi nồng độ chì máu trước và sau điều trị hay còn được

hiểu là hệ số chỉ sự khác biệt về nồng độ chì máu trước và sau điều trị bằng D-penicillamin với liều 15mg/kg/ngày Theo tác giả Shannon MK

(2000) [55] nghiên cứu điều trị ngộ độc chì ở trẻ em với liều15mg/kg/ngày có kết quả: nồng độ chì máu sau điều trị 77 ngày giảmtrung bình 33% so với trước điều trị với p= 0,005 Như vậy với liều D-penicillamin 15mg/kg/ngày làm giảm nồng độ chì máu ở trẻ em ngộđộc chì

- Chọn: r = 0,6; ES= 0,4; α= 0,05 và power= 0,8 ta có C= 7,85

- Thay vào ta có n= 40 (trẻ em ngộ độc chì)

Thực tế, trong nghiên cứu của chúng tôi có N= 52 trẻ em ngộ độc chì.

2.3 Cách thức tiến hành nghiên cứu

- Bệnh nhi đủ tiêu chuẩn nghiên cứu được gắp chì bằng D –penicilamin liều

15 mg/kg/ngày, chia ngày 02 lần uống sau ăn 2 giờ, theo dõi 1 tuần tại viện

- Bệnh nhi điều trị tại bệnh viện được khám lâm sàng hàng ngày, ghinhận những diễn biến từng ngày

- Bệnh nhi được làm các xét nghiệm: xét nghiệm công thức máu; xétnghiệm nước tiểu tìm protein niệu và hồng cầu niệu; men gan AST, ALT; ure vàcreatinin máu; sắt huyết thanh, ferritin; canxi máu, canxi ion hóa máu, nồng độchì máu, nồng độ chì niệu sau 2 ngày, 7 ngày và 30 ngày điều trị

- Trong quá trình điều trị tại viện bệnh nhi gặp giảm bạch cầu, tiểu cầu,sốc phản vệ, thì ngừng thuốc gắp chì, điều trị triệu chứng và chuyển sang điềutrị thuốc gắp chì khác

- Không giảm bạch cầu, tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa axit, không suythận:→ duy trì thuốc ngoại trú 15mg/kg/ngày trong 30 ngày Nếu bệnh nhigặp các triệu chứng như: co giật, dị ứng, sốt, tiểu ít, vàng da thì quay lại cơ sở

y tế khám và liên lạc với nhóm nghiên cứu Bệnh nhi uống hết thuốc thì khámlâm sàng, làm các xét nghiệm

- Bổ xung chế phẩm sắt: 5mg/kg/ngày, kẽm, canxi theo nhu cầu lứa tuổi

2.4 Các chỉ số nghiên cứu

Các chỉ số nghiên cứu lâm sàng được đánh giá hằng ngày

Các chỉ số nghiên cứu độc chất, sinh hóa và huyết học được ghi nhậntại 4 thời điểm lúc vào viện, sau 2 ngày điều trị, sau 7 ngày điều trị, sau điềutrị 30 ngày kí hiệu tương ứng: T0, T2, T7, T30.

2.4.1 Một số đặc điểm chung nhóm nghiên cứu: được khám và làm xét nghiệm lúc vào viện

+ Tuổi: tính tuổi lớn nhất, nhỏ nhất, tuổi trung bình

+ Nhóm tuổi: chia theo đặc điểm sinh lý phát triển thần kinh và thể chấtcủa trẻ em: dưới 1tuổi, từ 1- 6 tuổi, trên 6 tuổi

+ Giới

+ Nghề nghiệp của bố mẹ bệnh nhi

+ Nguyên nhân ngộ độc: thuốc cam, nguyên nhân khác

+ Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu:

- Tăng AST, ALT (so sánh theo lứa tuổi theo bảng 2.4)

Bảng 2.1: Thang điểm đánh giá ý thức ở trẻ em (Glasgow) [12]

Mở

mắt

1 không đáp ứng không đáp ứngĐáp

ứng

vận

động

5 gây đau tại chỗ gây đau tại chỗ

4 gấp chi- thu lại gấp chi- thu lại

3 mất vỏ não mất vỏ não (co cứng)

2 mất não (duỗi cứng) mất não (duỗi cứng)

1 không đáp ứng không đáp ứng

ứng

lời

1- 23tháng 2- 5 tuổi trên 5 tuổi

5 cười, phát âm, khóc từ và câu thích

kêu khóc lâu từ không thích hợp

1 không đáp ứng không đáp ứng không đáp ứng

2.4.2 Hiệu quả điều trị D-penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì

- Hiệu quả làm giảm nồng độ chì máu của thuốc

+ Chỉ số nghiên cứu là nồng độ chì máu (µg/dl)

+ Thời điểm T0, T2, T7, T30

+ So sánh nồng độ chì máu (µg/dl) tại 4 thời điểm, vẽ biểu đồ so sánh

- Hiệu quả làm giảm chì máu ở 3 mức độ ngộ độc chì của thuốc, chia đốitượng nghiên cứu thành 3 nhóm theo nồng độ chì máu

Ngộ độc chì mức độ nặng : nồng độ chì máu > 70µg/dlNgộ độc chì mức độ trung bình : nồng độ chì máu từ 45-70µg/dlNgộ độc chì mức độ nhẹ : nồng độ chì máu < 45µg/dl+ Tính sự chênh lệch chì máu (nồng độ chì máu và tỉ lệ phần trăm) giữathời điểm T2, T7, T30 so với thời điểm T0 của 3 nhóm

- Hiệu quả của thuốc lên quá trình thải chì niệu

+ Chỉ số nghiên cứu là chì niệu (mg/l)

+ Thời điểm nghiên cứu là T0, T2, T7, T30.

+ So sánh nồng độ chì niệu trung bình của đối tượng nghiên cứu

- Hiệu quả về cải thiện các triệu chứng lâm sàng

+ Các chỉ số nghiên cứu: co giật, hôn mê, biếng ăn, nôn, táo bón, tiêu chảy+ Thời điểm nghiên cứu: tất cả các ngày nằm viện và sau 30 ngày điều trị+ Các chỉ số này được tổng hợp thành bảng để xem các triệu chứng lâm sàngnày giảm thế nào trong 1 đợt điều trị thuốc, tính tỉ lệ phần trăm

- Hiệu quả điều trị của thuốc lên một số xét nghiệm sinh hóa máu:

+ Các chỉ số nghiên cứu là AST, ALT của các bệnh nhi ngộ độc chì cótăng men gan

+ Thời điểm nghiên cứu:T0, T2, T7, T30 Từ đó, ta có thể đánh giá sau baonhiêu ngày thuốc D-penicillamin làm men gan của trẻ em ngộ độc chì trở vềbình thường, tính tỉ lệ phần trăm

- Hiệu quả của thuốc làm cải thiện tình trạng thiếu máu

+ Chỉ số nghiên cứu là Hb (hemoglobolin, g/l), da xanh

+ Thời điểm nghiên cứu:T0, T2, T7, T30

+ So sánh Hb trung bình tại 4 thời điểm

2.4.3 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn D-penicillamin trong điều trị ngộ độc chì ở trẻ em.

Định nghĩa: Tác dụng không mong muốn của một thuốc là các triệu

chứng lâm sàng và cận lâm sàng trước lúc điều trị thuốc không có, nó xuấthiện sau khi dùng thuốc Các triệu chứng này được loại trừ không phải là cácnguyên nhân khác ngoài thuốc đó gây ra

- Nhận xét tình trạng tăng ngược chì máu;

Định nghĩa: Hiện tượng tăng ngược chì máu là trong quá trình dùngthuốc gắp chì, chì máu ở thời điểm sau tăng lên so với thời điểm gắp chì trước

đó (đáng lẽ trong gắp chì, chì máu phải giảm)

+ Tính tỉ lệ bệnh nhi có nồng độ chì máu thời điểm T2, T7, T30 cao hơn T0.Nhận xét nồng độ chì máu và chì niệu thay đổi trong quá trình điều trị

+ Tính tỉ lệ bệnh nhi có nồng độ chì máu thời điểm T30 cao hơn T7 Nhận xétnồng độ chì máu và chì niệu thay đổi trong quá trình điều trị

- Lâm sàng

+ Chỉ số nghiên cứu: nôn, buồn nôn, đau bụng, dị ứng (nổi mẩn ngứa,phù Quincke…), tiêu chảy, sốc phản vệ, đại tiểu tiện không tự chủ, hen, sốt.+ Thời điểm theo dõi: tất cả các ngày trong đợt điều trị, bệnh nhi uốngthuốc ở nhà có các triệu chứng bất thường dừng thuốc và đến ngay cơ sở y tế(hỏi và ghi lại nếu điều trị tại nhà)

+ Tính tỉ lệ mà bệnh nhi gặp các triệu chứng trên

- Cận lâm sàng:

+ Chỉ số nghiên cứu: men gan AST, ALT, ure máu, creatinin máu,protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu, bạch cầu ưa acid, tiểu cầu, sắt huyếtthanh, canxi máu, canxi ion hóa máu

+ Thời điểm nghiên cứu:T0, T2, T7, T30

+ Ghi nhận đặc điểm từng trường hợp (theo lứa tuổi) gặp các triệu chứngtrên trong quá trình điều trị: Tính tỉ lệ phần trăm.

+ So sánh trung bình các chỉ số nghiên cứu trên tại các thời điểm nghiên cứu

2.5 Các tiêu chuẩn áp dụng

2.5.1 Xét nghiệm độc chất: Định lượng chì máu và chì niệu bằng máy quang

phổ hấp thụ nguyên tử (AAS 3300- Atomic absorption spectrometry)

- Nguyên lý dựa vào nguyên tử tự do hấp thụ ánh sáng ở bước sóng đặctrưng và lượng ánh sáng hấp thụ tương quan tuyến tính với nồng độ của chấtphân tích trong mẫu xét nghiệm

- Được thực hiện tại phòng xét nghiệm của Viện hóa học quốc gia

- Cách thức tiến hành: chì máu: sát trùng sạch tại vị trí lấy máu, lấy 3ml máutĩnh mạch vào ống sinh hóa (không dùng chất chống đông) Chì niệu: lấy 10 mlnước tiểu của nước tiểu 24 giờ hoặc nước tiểu ngẫu nhiên

- Đơn vị: chì máu tính theo μg/dl, chì niệu tính theo mg/l

- Giá trị của người bình thường

Chì máu < 5µg/dlChì niệu < 0,012mg/l (giá trị ở mẫu nước tiểu ngẫu nhiên)

2.5.2 Tổng phân tích tế bào máu:

- Thời điểm lấy máu: vào buổi sáng, trước ăn (bú)

- Số lượng: 3ml

- Tiêu chuẩn chẩn đoán giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt: số lượng bạch

cầu, bạch cầu hạt của bệnh nhi nhỏ hơn giới hạn dưới của chỉ số bình thường(bảng 2.2)

Bảng 2.2: Số lượng bạch cầu bình thường theo tuổi ở trẻ em

(Dallman 1977) [9]

Tuổi Bạch cầu

(G/L)

Bạch cầutrung tính(G/L)

Bạch cầulympho(G/L)

Bạch cầuđơn nhân(G/L)

Bạch cầu

ưa acid(G/L)

- Tiêu chuẩn chẩn đoán giảm tiểu cầu: [6]

Trẻ sơ sinh số lượng tiểu cầu < 100G/l

Ngoài tuổi sơ sinh số lượng tiểu cầu <150G/L

- Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu [8]

- Lâm sàng: Da xanh niêm mạc nhợt, móng tay khô có khía,tóc dễ rụng,trẻ mệt mỏi, ít hoạt động, chóng mặt, ù tai, nặng có thể khó thở khigắng sức

- Cận lâm sàng: theo quy định của Tổ chức Y tế thế giới WHO: thiếu máu khi lượng hemoglobin (Hb) dưới giới hạn sau: Trẻ sơ sinh : Hb dưới 140g/l

Trẻ 6 tháng – 6tuổi : Hb dưới 110g/l

Trẻ 6- 15 tuổi : Hb dưới 120g/l

Trẻ em 16 tuổi Nam : Hb dưới 130g/l

Nữ : Hb dưới 110g/l

2.5.3 Sinh hóa máu:

+ Các chỉ số ure, creatinin, ASAT (SGOT), ALAT (SGPT), điện giải đồ,canxi, phospho, sắt, ferritin, transferin được xét nghiệm trước điều trị, sau 2ngày, sau 7 ngày, sau 30 ngày điều trị

+ Lấy 3ml máu vào ống sinh hóa vào buổi sáng, trước ăn (bú)

+ Chẩn đoán tăng creatinin, ure máu:

Bảng 2.3 Chỉ số ure và creatinin máu bình thường ở trẻ em [13]

Tuổi Creatinin (µmol/l) Ure (mmol/l)

+ Chẩn đoán tăng men gan theo tuổi: Tăng men gan do hóa chất, nhiễm độc

tăng cả AST (SGOT) và ALT (SGPT), nhưng chủ yếu là tăng ALT, men gan

tăng khi nó cao hơn 2 lần giá trị bình thường [14]

Bảng2.4 Chỉ số AST và ALT bình thường và tăng(Theo Jacques Wallach

Bình thường (U/l, 37 0 c)

Tăng (U/l,

+ Chẩn đoán giảm sắt huyết thanh: [11]

Sắt huyết thanh < 9 µmol/lít

Feritin < 12ng/ml

Transferin tăng > 45,4 mmol/l

+ Chẩn đoán giảm canxi máu: [10]

- Lâm sàng có thể có hoặc không có triệu chứng, kích thích, tiêu chảy, kém ăn, co giật, mạn tính (còi xương)

- Xét nghiệm máu toàn phần

Trẻ sơ sinh: canxi máu < 1,88 mmol/ lTrẻ lớn : canxi máu < 2,00 mmol/l

2.6 Phương tiện nghiên cứu

- Đo lường: cân, thước dây dài 5m

- Khám lâm sàng: ống nghe, nhiệt kế, đè lưỡi, đèn soi đồng tử, búa gõphản xạ gân xương…

- Phỏng vấn trực tiếp người chăm sóc bệnh nhi theo mẫu bệnh ánnghiên cứu thiết kế sẵn

- Máy tổng phân tích tế bào máu bằng hệ thống đếm tự động (khoaHuyết Học Bệnh viện Bạch Mai)

- Máy xét nghiệm sinh hóa máu và nước tiểu (khoa Hóa Sinh Bệnh việnBạch Mai)

- Máy xét nghiệm độc chất chì quang phổ hấp phụ nguyên tử ASS 3300(Viện Hóa học quốc gia)

2.7 Xử lý số liệu

- Số liệu được thu thập theo mẫu bệnh án thiết kế có sẵn (phụ lục kèm theo)

- Các số liệu được thống kê và xử lý theo các phép toán thống kê Chọnmức ý nghĩa thống kê α = 0,05; β = 0,2; Power = 0,8 Các số liệu được kiểmđịnh tính chuẩn bằng SKtest Biểu diễn số liệu: Trung bình ((͞X) ± Độ lệchchuẩn (SD)

- So sánh trước và sau điều trị:

+ Nếu số liệu là biến chuẩn: pair-sample T-test

+ Nếu số liệu biến không chuẩn: Wilcoxon ghép cặp

- So sánh 2 trung bình 2 nhóm độc lập:

+ Nếu số liệu là biến chuẩn: T-test student

+ Nếu số liệu là biến không chuẩn: Mann-Whiney, Sign-test

- So sánh > 2 nhóm biến định lượng:

+ Nếu số liệu là biến chuẩn: ANOVA test

+ Nếu số liệu là biến không chuẩn: Kruskal Wallis test